• Tumores

• Causas dos tumores

• Características da imunidade tumoral
– Antígenos Exclusivos
– Antígenos Associados

• Mecanismos
– Imunológicos que atuam contra as células
Tumorais
– De escape das células tumorais

• Imunoterapia
Imunologia dos Tumores

O QUE É TUMOR

São células que quando

expostas a produtos
químicos, radiação, infecção
de certos vírus ou mutações
podem começar a se
proliferar de maneira
anormal (exagerada).
O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema causado por
uma inflamação (Câncer é o termo mais comum para todos os
tumores malignos)
A existência de uma resposta imune contra um tumor é baseada
em mudanças nos componentes de superfície da célula maligna.

Capacidade do SI de reconhecimento
do não próprio

Como se sabe, o câncer começa com uma série de mudanças

genéticas induzidas por vários fatores: vírus, drogas, radiações,
etc, que atacam um ou mais grupos de células, tornando-as com
excessiva capacidade de reprodução e, assim, invadem tecidos
vizinhos, onde tem início a malignidade.
 São constituídos por células bem
BENIGNOS semelhantes às que os originou, e
são bem delimitados .

São células tumorais que se

separam da massa neoplásica
MALIGNOS principal e são carreadas pelo
sangue ou pela linfa para locais
distantes, onde se alojam e
continuam a crescer.
A imunologia tumoral é o estudo das propriedades
antigênicas dessas células transformadas.
 MUTAÇÕES MUTAÇÕES
ESPONTÂNEAS INDUZIDAS

Mutações Por agentes

randômicas químicos

Rearranjos gênicos Por agentes físicos

Por agentes virais

Antígenos tumorais exclusivos: só estão presentes nas células
tumorais, mas não nas células normais do hospedeiro.

Antígenos associados a tumores: podem ocorrer em algumas

células normais, porém a expressão quantitativa ou associada a
outros marcadores serve para identificar as células tumorais.

• Existem 2 tipos de antígenos de transplante

associados a tumor (TATA) que são reconhecidos
pela imunidade mediada por células:
– 1. Antígenos T;
– 2. Antígenos específicos de tumor (TSTA);
– 3. Antígenos oncofetais;
MECANISMOS IMUNOLÓGICOS QUE ATUAM CONTRA
CÉLULAS TUMORAIS

Células T
Células B
ANTÍGENOS TUMORAIS
Os antígenos do câncer são mais difíceis para
serem identificados daqueles existentes em
patógenos (ex.: vírus, bactérias) pois as células
cancerosas são formas mutantes das próprias
células da pessoa afetada pelo câncer. Assim, o
sistema imune adaptativo nem sempre as vê
como células estranhas e o tumor pode enganar
o organismo, induzindo-o a desligar a resposta
imunológica
 ANTÍGENOS TUMORAIS

Exclusivos de células
cancerosas Outros não possuem
diferenças qualitativas
de células normais

Podem apresentar
estruturas comuns à célula
normal e malignas.
 ANTÍGENOS TUMORAIS
Antigénios tumorais induzidos por químicos ou danos físicos;
Antígenos específicos do tumor (TSTA; Metilcolantreno / UV)
Antigénios tumorais induzidos por vírus;
Ex: Linfoma de burkit (EBV); Carcinoma cervical (HPV)
Antigénios associados a tumores;
Antigénios oncofetais
Alfa-feto-proteína (AFP)
Antigénio carcinoembriónico (CEA)
 Categorias dos
Antígenos Tumorais
As categorias se diferem quanto aos
fatores que induzem a malignidade e as
propriedades imunoquímicas dos
antígenos tumorais.
 Produtos Gênicos de Células Normais
Alguns antígenos tumorais são derivados dos genes
normais que, sob circunstâncias normais, são
programados para serem expressos apenas na
embriogênese.

Exemplos de antígenos tumorais de desenvolvimento

oncogênico:
• Família de Proteínas do Antígeno Associado ao
Melanoma (MAGE);
• Antígeno Carcinoembrionário (CEA);
• α-Fetoproteína (AFP);
Produtos Gênicos Celulares Mutantes
• O antígeno surge a partir de uma mutação
somática em todos os casos;
• Essas mutações ocorrem em genes que
codificam para partes funcionalmente
importantes da proteína expressa;
 Tem-se demonstrado que tanto anticorpos IgM e quanto IgG destroem as
células tumorais in vitro na presença do complemento.

 Vários estudos indicam que, na presença do complemento, os anticorpos

antitumorais são eficientes in vivo na destruição de algumas leucemias e
células de linfoma e na redução de metástases em vários outros sistemas
tumorais.

 Outros estudos, porém, mostram que os mesmos anticorpos, na presença

de complemento, são ineficientes na destruição das células do mesmo
tumor em uma forma sólida.
• A destruição das células
tumorais por células
fagocíticas foi demonstrada in
vitro, mas somente na
presença do soro imune
antitumoral e complemento.
A relevância deste mecanismo
in vivo é desconhecida.
• A atividade metastática de determinados tipos
de tumores requer a adesão das células
tumorais umas às outras e ao tecido
circundante. Os anticorpos direcionados
contra as superfícies das células tumorais
podem interferir com as propriedades
adesivas das células tumorais. A relevância
deste mecanismo in vivo é também
desconhecida.
Presley
• As células natural Killer (NK) são uma população
distinta de linfócitos que, sem a sensibilização prévia
e sem a restrição pelo MHC, pode eliminar
determinadas células tumorais.
• As células killer ativadas por linfocinas são células
killer tumores-específicos obtidas do paciente. As
células são crescidas in vitro e então, são transferidas
novamente ao mesmo paciente. Estas células estão
sendo testadas quanto à sua eficácia na
imunoterapia antitumores em seres humanos.
Limitações da Efetividade da Resposta Imune
contra Tumores

• Por que apesar da resposta imune, o tumor

continua a crescer no hospedeiro?
• Resposta: Fatores relacionados com os
eo podem influenciar a
fuga das células tumorais da destruição pelo
sistema imune.
 Fatores relacionados com os tumores
Relacionados
com os tumores

* Ausência de um epítopo antigênico.

*Ausência de sinal co-estimulador

* Produção de substancias inibidoras (ex. citocinas)

pelo tumor
 Apresentação deficiente dos
antígenos tumorais pelas
células apresentadoras de
Relacionados antígeno do hospedeiro
com o
hospedeiro.

Falha dos efetores do

hospedeiro para atingir o
tumor (ex. barreira do
estroma)
• A resposta imune e seus vários
componentes apresentam uma
capacidade limitada para a destruição
efetiva dos tumores.
Células NK
Macrófagos
IL-2, IFN-γ e TNF são as principais citocinas envolvidas.

As células transformadas
comumente apresentam uma
quantidade diminuída de MHC-I.
 MECANISMOS DE ESCAPE DAS CÉLULAS TUMORAIS

Mutações randômicas (ao acaso), devido a

Imunosseleção instabilidade genética;

As células tumorais secretam

Fatores solúveis substâncias que suprimem
diretamente a reatividade
imunológica;

Células T Supressoras;
 MECANISMOS DE ESCAPE DAS CÉLULAS TUMORAIS

Como as células tumorais, na maioria

das vezes, não são apresentadoras de
Tolerância
antígenos, elas não fornecem um sinal
co-estimulador para as células T;

Mais de 50% dos tumores podem

Perda de perder alelos tumorais de classe I do
antígenos do MHC MHC, o que leva a uma incapacidade
de apresentação de antígenos
peptídeos tumorais.
 Imunodiagnóstico
Objetivos:
• Detecção imunológica de antígenos específicos de
células tumorais;
• Avaliação da resposta imune ao tumor.

É basedo na reação imunológica cruzada;

Os métodos imunológicos podem ser utilizados para
detectar Antígenos tumorais e outros “marcadores”
nos casos em que os antígenos tumorais exibem
similaridades de indivíduo para indivíduo.
Detecção de Proteínas de Mieloma Produzidas
por Plasmócitos Tumorais
• A concentração anormalmente elevada de
imunoglobulinas monoclonais de um certo
isótipo no soro, ou a presença de cadeias leves
destas imunoglobulinas na urina, é indicador
de plasmócitos tumorais. A concentração
dessas proteínas de mieloma no sangue ou na
urina é um reflexo da massa tumoral.
 Detecção de α-Fetoproteína
• A α-Fetoproteína (AFP) é a principal proteína no soro
fetal. Após o nascimento, o nível de AFP reduz para
aproximadamente 20 ng/ml. Os níveis de AFP são
elevados em pacientes com câncer de fígado, mas
também são elevados em alterações hepáticas não-
cancerosas.
• Concentrações de AFP de 500-1000 ng/ml geralmente
são indicadoras da presença de um tumor que está
produzindo AFP.
• O monitoramento dos níveis de AFP é indicador da
regressão ou progressão do tumor.
 Antígeno Carcinoembrionário (CEA)
• Glicoproteína produzida
normalmente por células do trato
gastrintestinal, particularmente do
cólon.
• Concentrações de CEA no sangue
que excedam 2,5 ng/ml são
normalmente indicadoras de
malignidade, e o monitoramento
dos níveis de CEA é útil no
monitoramento do crescimento ou
regressão do tumor.
 Detecção do Antígeno Específico da
Próstata (PSA)
• Usado atualmente para a triagem e detecção precoce do
câncer da próstata. Níveis acima de 8-10 ng/ml no
sangue são sugestivos de câncer da próstata.
• Os testes confirmatórios são necessários
• O teste é especialmente útil para o aumento ou do
decréscimo significativos dos níveis sanguíneos de PSA
que está correlacionado com o aumento ou decréscimo
do tamanho do tumor.
 Imunoprofilaxia do Tumor
• A imunização contra um vírus oncogênico
deveria representar uma profilaxia contra o
vírus e, portanto, contra a indução subsequente
do tumor pelo vírus.
Efetiva imunização contra tumores
transplantados de animais.
• Imunógenos:
– Doses subletais de células tumorais vivas;
– Células tumorais nas quais a replicação fora
bloqueada;
– Células tumorais com a superfície de membrana
modificada química ou enzimaticamente;
– Extratos de antígenos da superfície de células
tumorais, não modificados ou quimicamente
modificados.
• A eficácia da imunoprofilaxia para a proteção
de humanos e animais contra tumores
espontâneos não tem sido avaliada
suficientemente. Esta ausência de um estudo
completo está ligada à necessidade de
imunógenos apropriados e ao perigo da
indução de elementos imunológicos que
podem, de fato, elevar a metástase, e desta
forma ser prejudicial ao hospedeiro.
 Imunoterapia
• Inúmeras tentativas têm sido realizadas para o
tratamento do câncer em animais e humanos por vias
imunológicas. Embora as evidências de sucesso em
imunoterapias para câncer humano estejam aumentando
na literatura, até hoje não se provou ser a imunoterapia
um tratamento efetivo do câncer, quando utilizada
sozinha ou como auxiliar para outras formas de terapia
como quimioterapia, radioterapia ou cirurgia.
 IMUNOTERAPIA

Imunização com células tumorais ou antígenos purificados: um destes métodos

consiste na injeção de DNA que codifica antígenos MHC estranhos no tumor para
que esses aloantígenos induzam uma resposta imunológica.

Imunoterapia adotiva: consiste na transferência de células T (Th ou Tc)

singênicas tumor específicas. Esse tratamento exige tempo para que as
células sejam erradicadas e as células T transferidas devem ser capazes de
resistir ao sistema imune hospedeiro.

Administração de anticorpos monoclonais; a ADCC (citotoxidade celular

dependente de anticorpo) é o principal mecanismo efetor após a infusão
de anticorpos;