Imunidade contra tumores

• Vigilância imunológica = Uma

função fisiológica do sistema imune é
reconhecer e destruir clones de
células transformadas (células que
estão adquirindo um perfil maligno)
antes que eles se transformem em
tumores e destruir tumores depois que
já estão formados
• Tumores expressam antígenos que
são reconhecidos como estranhos
pelo sistema imune do hospedeiro
portador do tumor.
• Tumores estimulam respostas imunes
adaptativas específicas que podem
prevenir ou limitar o crescimento e a
disseminação dos cânceres Primeiro camundongo – induz tumor nele
• As respostas imunes clinicamente com carcinógeno química (causa nele)
relevantes envolvem as células T, • Desenvolve neoplasia nele,
especialmente os linfócitos T ressecaram o tumor e peharam as
citotóxicos CD8 + (CTLs, do inglês, células tumorais e inocularam ao
cytotoxic T lymphocytes) mesmo camundongo, só que na
• As respostas imunes frequentemente região diferente e não teve
falham em prevenir o crescimento de crescimento turmoral. QUndo o câncer
tumores. teta voltar.o sistema imune elimina
• Os tumores estabelecidos podem inibir
as respostas imunes por vários Segundo camundongo:
mecanismos. Se colocar essa célula tumoral em um
• Em segundo lugar, as células tumorais camundongo que ainda não teve
perdem a expressão de antígenos que neoplasia, o sistems imune demora a
podem ser reconhecidos pelo sistema responder e crece turmor nele
imune do hospedeiro.
• o rápido crescimento e disseminação • Tiraram os linfócitos TCD8+ do
de um tumor pode sobrepujar a primeiro camundongo e incula essas
capacidade do sistema imune de células no camundongo que
controlar efetivamente o tumor, o que desenvolveu no outro e o tumor foi
requer que todas as células malignas eliminado, pois o sistema imune
sejam eliminadas. conseguiu combater
• As respostas imunes adaptativas
inefetivas aos cânceres podem ser
superadas por estratégias terapêuticas Antígenos tumorais
que estimulam respostas deste tipo,
de modo que as células T antitumorais • A maioria dos antígenos tumorais que
podem ser ativadas para matar elicitam respostas imunes protetoras
efetivamente as células tumorais são neoantígenos produzidos por
• O sistema imune pode ser ativado por genes mutantes em diferentes clones
estímulos externos para matar células de células tumorais
tumorais eficazmente e erradicar
tumores.
• Antígenos tumorais= São padrãos de expressam moléculas que estão
expressão expressados em células normalmente presentes nas células de
tumorais origem. Ex: CD10 e o CD20 Leucemia
• Produtos de Oncogenes e Genes Linfoblástica Aguda
Supressores de Tumor Mutados: -
Alguns antígenos tumorais são Respostas Imunes contra
produzidos por mutantes oncogênicos
de genes celulares normais. Tumores
• Produtos de Outros Genes Mutados: -
Antígenos tumorais podem ser
produzidos por genes mutados cujos
produtos não estão relacionados com
o fenótipo modificado e não possuem
função conhecida.
• Proteínas Celulares
Superexpressos e Anormalidades
Expressas: - Os antígenos tumorais
• O principal mecanismo de
podem ser proteínas celulares normais
imunoproteção contra tumores é o
que são expressas anormalmente,
killing de células tumorais por CTLs
como em excesso, em células
(linfócito T citotóxico)CD8 +
tumorais e que provocam respostas
imunes. • É importante ressaltar que a
incapacidade de detectar CTLs
• Antígenos Tumorais Codificados por
tumor-específicos funcionais em
Genomas de Vírus Oncogênicos: - Os
alguns pacientes pode ser devida
produtos de vírus oncogênicos
aos mecanismos reguladores
funcionam como antígenos tumorais e
empregados pelo tumor para
provocam respostas específicas de
suprimir as respostas de CTL,
células T que podem servir para
sendo que as novas terapias que
erradicar os tumores. (ex: EBV, HPV,
bloqueiam os mecanismos
HTLV-1)
reguladores empregados pelo
• Antígenos Oncofetais: - Antígenos
tumor para suprimir as respostas
oncofetais são proteínas expressas
de CTL, sendo que as novas
em altos níveis nas células
terapias que bloqueiam os
cancerosas e em fetos em
mecanismos reguladores levam ao
desenvolvimento normal, mas não em
desenvolvimento de fortes
tecidos de adultos. Ex: Antígenos
respostas de CTL contra o tumor
Carcinoembrionário (CEA) e Alfa-
• As respostas de células T CD8 +
fetoproteína (AFP)
específicas para antígenos
• Antígenos Glicolipídicos e
tumorais podem requerer
Glicoprotéicos Alterados: - A maioria
apresentação cruzada dos
dos tumores em humanos e
antígenos tumorais pelas células
experimentais expressa níveis mais
dendríticas.
altos do que o normal ou formas
• Uma provável explicação de como
anormais de glicoproteínas e
as respostas de células T a
glicolipídios de superfície, que podem
tumores são iniciadas é que as
ser marcadores de diagnósticos e
células tumorais ou seus antígenos
alvos para terapia. Ex: Gangliosídios
são ingeridos pelas APCs do
GM2 , GD2 e GD3 (Melanoma), CA-
hospedeiro, particularmente as
125, CA-19-9 (ovário), MUC-1 (mama)
células dendríticas, e os antígenos
• Antígenos de Diferenciação
tumorais são processados dentro
Específicos de Tecidos: - Os tumores
 das APCs. Os peptídeos derivados
desses antígenos são então
exibidos ligados a moléculas do
MHC de classe I para o
reconhecimento por células T CD8
+
Hospedeiros portadores de tumor muitas
• O processo de apresentação
vezes produzem anticorpos contra vários
cruzada, ou crosspriming, foi
tipos de antígenos tumorais, podem matar
descrito nos capítulos anteriores
células tumorais ao ativarem o complemento
(Fig. 6.17). As APCs transportam
os antígenos tumorais para os
linfonodos e se colocalizam com as
células T naive (Capítulo 6). Em
adição, as APCs expressam
coestimuladores e tanto as APCs
como as células T auxiliares
ativadas ao mesmo tempo
fornecem os sinais necessários à
diferenciação das células T CD8 +
naive em CTLs tumorespecíficos.
Uma vez gerados, os CTLs
efetores são capazes de
reconhecer e matar as células
tumorais em qualquer tecido, sem
nenhum requerimento de
coestimulação.
• As APCs transportam os antígenos
tumorais para os linfonodos e se
colocalizam com as células T naive
• Em adição, as APCs expressam
coestimuladores e tanto as APCs
como as células T auxiliares
ativadas ao mesmo tempo
fornecem os sinais necessários à
diferenciação das células T CD8 +
naive em CTLs tumorespecíficos.
Uma vez gerados, os CTLs
efetores são capazes de
reconhecer e matar as células
tumorais em qualquer tecido, sem
nenhum requerimento de
coestimulação.
• Os efeitos antitumorais das células
Th1, da diferenciação do linfócito
TCD4+,podem refletir seu papel
comprovado na intensificação das
respostas da célula T CD8 + e na
ativação de macrófagos, via
secreção de fator de necrose
tumoral (TNF, do inglês, tumor
necrosis factor) e interferon-γ
(IFNγ). O IFN-γ pode aumentar a
expressão do MHC de classe I na
célula tumoral, bem como a
sensibilidade à lise pelos CTLs.
• Anticorpos
• Células NK
- As células NK destroem muitos tipos de células
tumorais, especialmente aquelas que têm
expressão de moléculas do MHC da classe I
reduzida e que conseguem evadir a destruição por
CTLs.
Alguns tumores perdem a expressão de moléculas
de MHC de classe I como resultado da seleção
contra células que expressam MHC de classe I, as
quais são prontamente destruídas pelos CTLs. Essa
perda de moléculas de MHC de classe I transforma
os tumores em alvos particularmente bons para as
células NK.
As células NK também podem ser ativadas para
matar células tumorais cobertas com anticorpos
antitumorais, por citotoxicidade celular
dependente de anticorpo.
• Macrófagos
Possui citocinas para ativar célula NK e o
linfócito T citotóxico CD8+, pode fagocitar
restos.
Evasão das Respostas Imunes pelos
Tumores
• A expressão do MHC da classe I pode
ser sub-regulada nas células tumorais,
de modo que não possa ser
reconhecida pelos CTLs.
• Tumores perdem a expressão de
antígenos que provocam respostas
imunes
• Tumores podem não induzir os CTLs
porque a maioria das células tumorais
não expressas co-estimuladores ou
moléculas do MHC da classe II.

• Produtos de células tumorais podem
suprirmir respostas imunes
antitumorais (TGF-β).
Um exemplo de produto tumoral
imunossupressor é o TGF-β,
• Antígenos tumorais podem induzir
tolerância imunológica específica.
Imunoterapia dos Tumores
Estimulação das Respostas Imunes
Ativas do Hospedeiro aos Tumores
A imunoterapia tem o potencial de ser o
tratamento mais tumor-específico que é
possível idealizar
• Imunização com Células Tumorais e
Antígenos Tumorais
A imunização de indivíduos portadores de
tumor com células tumorais mortas ou
antígenos tumorais pode resultar em
respostas imunes aumentadas contra o
tumor.
• Aumento da Imunidade do
Hospedeiro contra os Tumores
pelas Citocinas e Co-estimuladores
A imunidade contra tumores mediada por
células pode ser aumentada pela
expressão de citocinas(Alfa TNF) e co-
estimuladores em células tumorais e pelo
tratamento de indivíduos portadores de
tumor com citocinas que estimulam a
proliferação e diferenciação de linfócitos T
e células NK
 Terapia Celular Adotiva

A imunoterapia celular adotiva é a transferência de

células imunes mantidas em cultura com reatividade
antitumoral para um hospedeiro portador de tumor.
As células imunes derivam do sangue de um paciente
com câncer ou de um tumor sólido, e são então
tratadas de várias formas, in vitro, para serem
numericamente expandidas e assim intensificar sua
atividade antitumoral, antes da reinfusão de volta no
paciente

Terapia celular adotiva é a transferência de células

imunes cultivadas que tenham reatividade
antitumoral em um paciente portador de tumor

• Estimulação Inespecífica do
Sistema Imune
Respostas imunes a tumores podem ser
estimuladas pela administração local de Imunoterapia Passiva de Tumores com
substâncias antiinflamatórias ou por Células T e Anticorpos
tratamento sistêmico com agentes que Terapia com Anticorpos Antitumorais
funcionam como ativadores policlonais de Anticorpos monoclonais específicos para
linfócitos. Ex: Vacina BCG tumor podem ser úteis na imunoterapia
As micobactérias BCG ativam macrófagos e, específica contra tumores.
assim, promovem o killing das células Efeito Enxerto-Versus-Leucemia
tumorais pelos macrófagos.
Leucemia é um tumor celular, com
Imunoterapia Passiva de Tumores com
Células T e Anticorpos
tratamento que pode ser radioterapia e
quimioterapia
Em pacientes com leucemia, a administração
de células T e de células NK juntas com
células-tronco hematopoiéticas oriundas de
um doador alogênico pode contribuir para a
erradicação do tumor.
O efeito de enxerto versus leucemia mediado
pela célula T é dirigido para as moléculas
presentes nas células hematopoiéticas do
receptor, incluindo as células leucêmicas, as
quais são reconhecidas como estranhas
pelas células T administradas. As células NK
do doador respondem às células tumorais
porque os tumores podem expressar níveis
baixos de moléculas do MHC de classe I ou
expressam alelos do MHC de classe I que
não são reconhecidos pelas células NK do
doador
Imunoterapia
A maioria dos métodos atuais destrói células
em divisão, sendo elas normais ou tumorais.
E a imunoterapia pode ser específico para
antígeno tumoral, sem lesar células normais
Objetivo: aumentar imunidade(imunidade
ativa) ou administrar qnticorpos específicos
contra tumores
Vacinação com Antígenos Tumorais
A vacinação de indivíduos portadores de
tumores com antígenos tumorais pode
resultar em respostas imunes intensificadas
contra o tumor
A imunidade antitumoral foram baseadas na
imunoestimulação inespecífica. Mais
recentemente, vacinas compostas por células
tumorais mortas, antígenos tumorais
recombinantes ou células dendríticas
incubadas com antígenos tumorais foram
testadas em modelos experimentais com
animais e em estudos clínicos com pacientes
de câncer.
Agir contra inibidores da célula T
Como bloquear vias
Imunodeficiências
• Defeitos em um ou mais componentes
do sistema imune podem causar
distúrbios graves e muitas vezes
fatais, que são coletivamente
chamados doenças por
imunodeficiências
• As imunodeficiências primárias ou
congênitas são defeitos genéticos que
resultam no aumento da
susceptibilidade à infecção, que
frequentemente se manifestam na
fase de lactação e início da infância,
mas que às vezes são clinicamente
detectadas mais tarde na vida.
• As imunodeficiências secundárias ou
adquiridas não são doenças
hereditárias, mas se desenvolvem
como uma consequência de
desnutrição, câncer disseminado,
tratamento com fármacos
imunossupressores ou infecção de
células do sistema imune,
especialmente pelo vírus da
imunodeficiência humana (HIV do
inglês, human immunodeficiency
virus), o agente etiológico da síndrome
da imunodeficiência adquirida (AIDS
HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana)
• Após a transmissão do vírus, a
infecção primária ocorre nos
tecidos de mucosa, nos quais o
vírus infecta células T CD4+ para
se replicarem, o que causa uma
morte intensa dessas células
• A infecção aguda prossegue com
células dendríticas transportando
os vírus para os linfonodos e
disseminando a infecção pelo
corpo; dessa forma, os níveis de
carga viral aumentam de forma
intensa
• O organismo, então, desencadeia
uma resposta imune mediante
atuação de células NK, linfócitos T
CD8+ e anticorpos específicos
anti-HIV, o que promove um
controle parcial da replicação viral
 • Esse controle é capaz de diminuir a
carga viral e aumentar um pouco a
quantidade de células T CD4+ até
que se atinja a latência clínica
• Na latência clínica, a infecção se
cronifica com os vírus
concentrados nos tecidos linfóides
em baixo nível de replicação viral
• Com o passar do tempo, se não
houver um controle, haverá um
aumento da replicação viral
novamente, destruindo mais
células T CD4+ progressivamente
até chegar ao quadro de AIDS
• A AIDS é a fase crônica, onde
surgem doenças oportunistas,
doenças autoimunes e cânceres
relacionados à depleção do
sistema imune
Imunodeficiências Primárias (Congênitas)
Em diferentes imunodeficiências primárias, a
etiologia da anormalidade pode estar em
componentes do sistema imune inato, ou em
distintos estágios de desenvolvimento dos
linfócitos, ou nas respostas dos linfócitos
maduros aos estímulos antigênicos
• identificadas em função de um
• histórico clínico de infecções de
repetição
Alguns diagnósticos são relativamente fáceis
• determinação dos níveis séricos de
imunoglobulinas (Ig), da citometria de
fluxo de células imunes ou da
avaliação da função dos neutrófilos in
vitro.
• As imunodeficiências primárias de
células T são diagnosticadas por meio
da redução do número de células T no
sangue periférico, baixa resposta
proliferativa de linfócitos sanguíneos a
ativadores policlonais de células T
• 4 ou mais dores de ouvido
• 2 ou mais antibióticos sem resposta
• Dois importantes componentes da
imunidade inata são os fagócitos e o
complemento, os quais também
participam das fases efetoras da
imunidade adaptativa. Portanto,
distúrbios congênitos dos fagócitos e
do sistema complemento resultam em
infecções recorrentes
Imunodeficiências Secundárias
(Adquiridas)
• A imunossupressão pode ocorrer
como uma complicação biológica
de outro processo patológico.
Segundo, as chamadas
imunodeficiências iatrogênicas
podem se desenvolver como
complicações da terapia de outras
doenças. Terceiro, a
imunodeficiência pode resultar de
uma infecção que tem como alvo
as células do sistema imune. A
mais importante destas é a
infecção pelo HIV
• Desnutrição inibe a maturação e a
função dos linfócitos
• Alguns vírus, além do HIV, são
conhecidos por prejudicar as
respostas imunes; exemplos deles
incluem o vírus do sarampo e o
vírus linfotrópico de células T
humanas tipo 1
Tuberculose
• Bactéria Bacilo de Koch
• Atinge pulmões
• Atinge linfonodo, rins, serebro
• Curável, lugares pobres
• Sintomas: tosse persistente, perda de
apetite, anorexia
• Transmissão: AR
• Envolve imunidade humoral, células
TCD4+ e 8(destrói as bactérias)

Tolerância imunológica