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Intro - cap 11, Abbas

Os vírus não podem ser destruídos se as células infectadas não forem fagócitos
dotados de mecanismos microbicidas lisossomais intrínsecos. Mesmo nos fagócitos,
caso estejam no citosol, os vírus são inacessíveis a esses mecanismos de morte.

A única maneira de erradicar a infecção estabelecida é matar a célula infectada, fç

mediada pelos linfócitos T citotóxicos (CTLs), que são as células efetoras da
linhagem T CD8 +. Nas reações imunes inatas, a mesma função de killing de células
infectadas é mediada por células natural killer (NK).

Além do seu papel na defesa contra microrganismos, outra função importante dos
CTLs CD8 + é a erradicação de tumores.

Diferenciação das Células T CD8 + em Linfócitos T Citotóxicos

A célula infectada ou tumoral morta pelos CTLs é geralmente chamada célula-alvo.

As células CD8 + naive reconhecem antígenos, mas precisam proliferar e se

diferenciar para gerarem um conjunto suficientemente grande de CTLs para destruir
a fonte do antígeno.

● Dentro do citoplasma dos CTLs diferenciados, existem numerosos

lisossomos modificados (denominados grânulos) que contêm proteínas,
incluindo perforinas e granzimas, cuja função é matar as células-alvo.
● Além disso, CLTs diferenciados secretam citocinas, principalmente
interferon-γ (IFN-γ), que ativam os fagócitos.

Os eventos moleculares da diferenciação dos CTLs envolvem a transcrição de

genes que codificam essas moléculas efetoras.

Fatores:
● T-bet
● eomesodermina

A ativação de células T CD8 + naive requer o reconhecimento do antígeno e sinais

secundários.
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Características:
● dependente da via de apresentação cruzada da apresentação de antígenos
por uma subpopulação especializada de células dendríticas (DC’s)
● pode requerer ajuda das células T CD4 +
➔ As células T CD8 + reconhecem os antígenos apresentados por DCs nos
órgãos linfóides periféricos e são estimuladas a proliferar e se diferenciar em
células efetoras (linfócitos T citotóxicos, CTLs) e de memória. Os CTLs
migram para os sítios de infecção teciduais, de crescimento tumoral ou de
rejeição ao enxerto, onde reconhecem o antígeno e respondem realizando o
killing das células nas quais o antígeno é produzido.

Natureza dos Antígenos e das Células Apresentadoras de Antígeno

para Ativação dos Linfócitos T CD8 +

Tanto a ativação das células T CD8+ naive quanto a ativação das células T CD4 + é
melhor iniciada por antígenos apresentados por céls. dendríticas (DC’s).

A apresentação de antígenos para as células T CD8 + via moléculas de MHC de

classe I requer que os antígenos protéicos estejam presentes no citosol das células
contendo o antígeno, pq essas proteínas precisam ser degradadas em
proteassomos para dps entram no RE por meio do transportador TAP.

Quando há infecção das células de um tecido, os antígenos virais serão

apresentados por moléculas de MHC de classe I.

★ MAS isso funciona melhor quando é um DC’s apresentando, por meio da

apresentação cruzada.

➔ Nesse processo, as DCs especializadas ingerem as células infectadas,

células tumorais ou proteínas expressas por essas células, transferem os
antígenos protéicos para o citosol e processam os antígenos para a entrada
na via do MHC de classe I de apresentação antigênica para o
reconhecimento por células T CD8 +
➔ as APCs mais eficientes em realizar a apresentação cruzada são as DCs de
tecidos linfóides que expressam CD8 ou a subpopulação de tecido periférico
que expressa a integrina CD103
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Papel das Células T Auxiliares

Varia de acordo com o tipo de exposição antigênica. As células T CD4 + auxiliares

são necessárias para respostas de células T CD8 + contra infecções virais latentes,
transplantes de órgãos e tumores.
Mecanismos:
● As células T auxiliares podem secretar citocinas que estimulam a
diferenciação das células T CD8 +
● Licenciamento das APCs - ativando APCs para se tornarem mais eficientes
na estimulação da diferenciação das células T CD8 + , por exemplo,
aumentando a expressão de coestimuladores nas APCs.

Papel das Citocinas

Contribuem para a diferenciação das células T CD8 + e para a manutenção de

células efetoras e de memória dessa linhagem.

A IL-2 promove a proliferação das células T CD8 + e sua diferenciação em CTLs e

células de memória.

➔ Tanto a IL-12 quanto IFNs do tipo I são capazes de estimular a diferenciação

de células T CD8 + naives em CTLs efetores.

A IL-15 ajuda a preservar as células de memória. A IL-21 participa da indução de

células T CD8 + efetoras e de memória.

Inibição das Respostas de Células T CD8 + : Exaustão das Células

T

O termo exaustão tem sido utilizado para indicar que a resposta efetora se inicia,
mas é finalizada.

A exaustão de células T se desenvolve como resultado da exposição persistente ao

antígeno.
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A exaustão pode ser causada por sinais de inibição através de PD-1 e, talvez,
outros receptores inibidores.

Funções Efetoras dos Linfócitos T CD8 + Citotóxicos

Além da morte celular direta, as células T CD8 + secretam IFN-γ e, em alguns

casos, IL-17, e assim contribuem para a ativação clássica dos macrófagos e
inflamação na defesa do hospedeiro.

Mecanismos de Citotoxicidade Mediada por CTLs

O killing mediado por CTLs envolve o reconhecimento específico de células-alvo e a

liberação de proteínas que induzem a morte celular.

Como funciona?
Os CTLs destroem os alvos que expressam o mesmo antígeno associado ao MHC
de classe I que desencadeou a proliferação e diferenciação das células T CD8 +
naive das quais derivam.
● é altamente antígeno-específico

Por que ocorre tanta especificidade?

ocorre porque uma região de contato próximo, conhecida como sinapse
imunológica, é formada entre o CTL e a célula-alvo que expressa o antígeno, de
modo que as moléculas que realmente executam o killing são secretadas na
sinapse e não se difundem para as outras células vizinhas.

Etapas:
1. reconhecimento do antígeno e formação da sinapse imunológica

2. exocitose dos grânulos

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3. desacoplamento do CTL
4. morte da célula-alvo

Reconhecimento de Antígenos e Ativação de CTLs

As células-alvo, para serem reconhecidas pelos CLTs, devem apresentar o MHC de
classe I exibindo um peptídeo.

A adesão dos CTLs aos alvos e a formação da sinapse imunológica são

estabilizadas por um anel de integrinas formado especialmente por LFA-1,
presentes nos CTLs e seu ligante ICAM 1 (da célula-alvo).

Morte das Células-alvo por CTLs

O principal mecanismo de killing da célula-alvo mediada por CTLs é a liberação de

proteínas citotóxicas armazenadas dentro de grânulos citoplasmáticos (também
chamados lisossomos secretores) sobre a célula alvo, desencadeando a apoptose
da mesma.

➔ As principais proteínas citotóxicas dos grânulos dos CTLs (e das células NK)
são granzimas e perforina.
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◆ A principal função da perforina é facilitar a entrega das granzimas para

dentro do citosol da célula-alvo.

Os CTLs também usam um mecanismo de morte independente de grânulos,

mediado por interações entre as moléculas da membrana dos CTLs e das
células-alvo. Mecanismo Fas/FasL.

Produção de Citocinas pelas Células T CD8 + Efetoras

As células T CD8 + produzem IFN-γ, uma citocina ativadora de macrófagos.

● A secreção de IFN-γ avalia a frequência de células T CD8+
antígeno-específicas em uma população de linfócitos.
○ tanto células Th1 CD4 + quanto T CD8 + contribuam para a depuração
fagocítica de microrganismos ingeridos induzida por IFN-γ.

Células CD8+ desempenham papel em algumas reações inflamatórias induzidas por

citocinas (ex: reações cutâneas), nas quais as células T CD8+ produtoras de IFN-γ
chegam antes e em maior quantidade do que as células T CD4+ .

As células T CD8 + produtoras de IL-17 são abundantes em algumas doenças

inflamatórias cutâneas, como a psoríase (doença de pele que causa lesões
avermelhadas e descamativas).

Funções dos CTLs CD8 + na Defesa do Hospedeiro

Em infecções causadas por microrganismos intracelulares, a atividade de killing dos

CTLs é importante para a erradicação do reservatório de infecção.

Importância:
● A maioria dos vírus vive e se replica em células que não têm a maquinaria
fagossomo/lisossomo para destruição de microrganismos (tais como os
vírus da hepatite em hepatócitos).
● Mesmo nos fagócitos, alguns microrganismos escapam das vesículas e
vivem no citosol, onde os mecanismos microbicidas são ineficazes, uma vez
que são em grande parte restritos a vesículas.

As caspases ativadas nas células-alvo por granzimas e FasL clivam vários

substratos e ativam enzimas que degradam o DNA, mas não distinguem entre as
moléculas do hospedeiro e as microbianas.
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Então, por meio da ativação de nucleases nas células-alvo, os CTLs podem iniciar a
destruição do DNA microbiano, bem como do genoma da célula-alvo, eliminando,
desse modo, o DNA potencialmente infeccioso.

Defeitos no desenvolvimento e na atividade dos CTLs resultam em aumento da

suscetibilidade a infecções virais e algumas infecções bacterianas.

➔ A destruição de células infectadas por CTLs é uma causa de lesão tecidual

em algumas doenças infecciosas.
➔ Os CTLs podem contribuir para a imunopatologia associada a muitas outras
infecções virais comuns, como a gripe.
➔ Os CTLs são importantes mediadores da imunidade contra tumores.
➔ Os CTLs CD8 + contribuem para a destruição tecidual em algumas doenças
autoimunes e para a rejeição de enxertos teciduais.

As mutações hereditárias que interferem com a função de CTL, como mutações na

perforina, estão associadas à forma familiar de uma doença rara chamada
linfo-histiocitose hemofagocítica.
➔ os CTL ativados pelo antígeno viral secretam IFN-γ, mas não matam as
células infectadas pelo vírus porque não conseguem executar o “golpe letal”.

Resumo

✹As células T da subpopulação CD8 + proliferam e se diferenciam em linfócitos T

citotóxicos (CTLs), que expressam grânulos citotóxicos e podem matar células
infectadas.
✹ A diferenciação das células T CD8 + em CTLs funcionais e células de memória
requer o reconhecimento do antígeno apresentado pelas DCs, sinais das células T
CD4 + auxiliares em algumas situações, coestimulação e citocinas. A diferenciação
em CTLs envolve a aquisição da maquinaria necessária para matar as células-alvo e
é dirigida por vários fatores de transcrição.
✹ Em algumas situações de exposição antigênica crônica (como tumores e
infecções virais crônicas), as células T CD8 + iniciam uma resposta, mas em
seguida expressam receptores de inibição que suprimem a resposta, um processo
chamado exaustão.
✹ Os CTLs CD8 + matam as células que expressam peptídeos derivados de
antígenos citosólicos (p. ex.: antígenos virais) que são apresentados em associação
às moléculas do MHC de classe I. O killing mediado por CTLs ocorre principalmente
pela exocitose de grânulos, que liberam granzimas e perforina. A perforina facilita a
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entrada de granzimas no citoplasma das células-alvo, e as granzimas iniciam o

processo de apoptose.
✹ As células T CD8 + também secretam IFN-γ e, portanto, podem participar na
defesa contra microrganismos fagocitados e em reações de hipersensibilidade do
tipo retardada (DTH, do inglês, delayed-type hypersensitivity).