Introdução à Imunologia Médica

Maria Clara Rossi - Turma LVIII - Medicina Unicamp

3º período - Profa. Marina Mayumi Vendrame Takao

Tolerância Imunológica e Autoimunidade

INTRODUÇÃO:
O QUE É TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA (TI)? É a ausência de resposta a um antígeno induzida pela exposição
prévia do mesmo ao sistema imunológico.
No sist. imuno inata há APCs que irão ativar céls. do apatativo, levando a uma memória imunológica.
Então, a tolerância é quando o corpo entra em contato com esse antígeno novamente (lá pela 3ª vez), não gerando
mais uma resposta inflamatória, ou seja, não gerando uma resposta imune.
EXPOSIÇÃO DE ANTÍGENO AO LINFÓCITO = RESPOSTA IMUNOGÊNICA X RESPOSTA TOLEROGÊNICA

O QUE É AUTOIMUNIDADE (AI)? É a perda da tolerância imunológica aos antígenos autólogos (autoantígenos),
gerando uma doença autoimune.

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA (TI):

MECANISMOS DE TI:
Ele visa eliminar os linfócitos auto-reativos, ou seja, são os linfócitos com grande afinidade à autoantígenos. Isso
ocorre durante o processo de produção de linfócitos no timo, medula ou órgãos específicos periféricos.
Ela é antígeno-específica, portanto, tem tolerância somente ao antígeno ligado ao linfócito.
A indução à TI tem sido uma estratégia de tratamento de doenças autoimunes, alergias (induzindo tolerância ao
alérgeno) e para o cenário de rejeição pós-transplante.
É possível dividir esses mecanismos em central e periférica.

TI CENTRAL:
→ ocorre nos órgãos linfóides centrais: timo (T) e medula (B). A maioria dos antígenos apresentados para esses
órgãos são autoantígenos, ao contrário do que ocorre nos periféricos.
precursor linfóide na medula → migração para o timo (T) ou permanência na medula (B) como linfócitos imaturos → a
eles serão apresentados autoantígenos → alguns linfócitos vão se tornar auto reativos, com capacidade de
reconhecer céls. do próprio corpo.
→ mecanismos dessa TI: impedimento de que esses linfócitos autorreativos completem sua maturação e saiam do
órgão central para a ação periférica. Os mecanismos podem ser:
● deleção por apoptose (T e B)
● edição de receptores (B) do BCR
● Treg (T): os linfócitos Tcd4 se diferenciam em uma população especial que são os Tregulatórios
Porém, mesmo assim alguns escapam. Uma vez que completa sua maturação, caem na corrente sanguínea e
migram para os tecidos periféricos. Evidencia-se, então, que eles já passaram pela primeira “peneira” que é a
tolerância central.

TI PERIFÉRICA:
→ Nos tecidos periféricos, esses linfócitos vão ser novamente expostos a antígenos (predominantemente antígenos
externos, mas também alguns autoantígenos ou autoantígenos expressos apenas na vida adulta).
→ mecanismos dessa TI: Os linfócitos que reconhecem autoantígenos e são identificados como linfócitos
autorreativos, apresentam outros mecanismos de TI:
● anergia: ausência de resposta funcional
● deleção por apoptose
● supressão por Treg: os Treg produzidos irão atuar nesse momento suprimindo linfócitos maduros
autorreativos
→ nessa tolerância não parte apenas pela regulação dos linfócitos, mas os autoantígenos também sofrem alterações
evitando ativar os linfócitos pelos quais eles são reconhecidos, identificando um mecanismo de ignorância.

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E LINFÓCITOS T (LT):

TI CENTRAL:
A TI dos linfócitos T ocorre no timo. Nele os
autoantígenos são apresentados aos linfócitos T
imaturos, sendo esses autoantígenos proteínas trazidas
pela corrente sanguínea ou proteínas produzidas e
expressas pelas céls. epiteliais medulares do timo
(MTEC).
As MTEC são controladas pelo gene AIRE (autoimmune
regulator). Portanto, uma mutação do gene AIRE pode
levar à poliendocrinopatia autoimune do tipo 1
(APEDEC).
Quando os T imaturos recebem os autoantígenos e,
caso expressem receptores de autoafinidade com os
autoantígenos, podem ter dois destinos diferentes:
● deleção ou seleção negativa: ocorre a
apoptose do T pois expressa MHC (CD4 -
MHCII - e CD8 - MHCI)
● diferenciação do Treg: saem do timo e passam a regular os linfócitos na TI periferia.
Mas ainda não se sabe o que determina o destino dos LT autorreativos: grau de afinidade no reconhecimento
antigênico? Tipos de APCs participantes? Presença de pool específico de citocinas local?

TI PERIFÉRICA:
Para os T que passaram pela tolerância central e estão alojados nos órgão periféricos, irão passar pela nova
peneira: anergia, supressão por Treg ou deleção por apoptose, sem saber como esses mecanismos interagem
entre si.

1) ANERGIA:
Ela ocorre quando a apresentação do autoantígeno para o T pelo receptor TCR, mas sem a presença de
coestimuladores (B7-1, B7-2 e CD28)
Assim, essa APC vai ficar gerando um sinal prolongado ao TCR, levando o T a se tornar não responsivo ao antígeno.
A anergia é induzida e mantida pelo bloqueio da sinalização via TCR, a degradação das proteínas associadas ao
TCR (ubiquitinação - proteólise) e ativação de receptores da família CD28 com função inibitória.
Os receptores da família CD28 que possuem função inibitória são CTLA-4 e PD-1.
O receptor CD28 estimula a ativação de céls. T, enquanto o receptor ICOS, também da família CD28, estimula a
produção de Treg.

→ CTLA-4:
● correceptor de membrana da cél. T e que se liga à molécula B7
da APC
● assim, exerce seu papel inibitório por diferentes mecanismo:
1. mecanismo intrínseco: o próprio T passa a expressar mais
CTLA-4, encerrando a tentativa de ativação
2. mecanismo extrínseco: T ligada à APC, aparece o Treg
também que estão apresentados alto nível de CTLA-4.
Assim, o Treg se liga à APC, fazendo com que ela pare de
tentar ativar o T.
3. competição com o CD28: ambos possuem o mesmo sítio
de ligação (B7). Porém, o CTLA-4 tem muito mais afinidade
pela B7, favorecendo-o na competição e o CTLA-4
bloqueia e remove a B7 da superfície celular da APC, como
se estivesse endocitando a B7, reduzindo os sítios de
ligação para o CD28
● quando o CTLA-4 está bloqueado, não funcionante, ocorre uma
ativação descontrolada de T, levando à linfoproliferação, autoimunidade e inflamação em múltiplos órgãos.
● medicamentos anti-CTLA-4 controladamente, levam a uma resposta imune efetiva contra tumores

→ PD-1:
● Inibe os sinais intracelulares disparados pela ativação de TCR, CD28 e outros co receptores, levando à
inativação o T.
● A medida que o estímulo antigênico torna-se crônico, o PD-1 aumenta sua expressão, controlando a resposta
de T a antígenos persistentes (autoantígenos, tumores, infecções crônicas)
● Apresenta ação complementar ao CTLA-4

2) SUPRESSÃO POR Treg:

Os Treg compõem uma superpopulação de TCD4 que expressam na sua superfície marcadores CD25 e Foxp3.
São responsáveis por suprimir respostas imunes e mantém autotolerância, sendo geradas por TI central no timo e TI
periférica nos órgãos linfóides periféricos.
Nos órgãos periféricos, a população de Treg locais são chamadas de pTreg (adaptativa/induzida), que é uma
população específica produzida pela resposta à apresentação de autoantígenos ou antígenos externos. Portanto, é
gerada no tecido periférico após a ativação de T sem coestimulação ou resposta inflamatória associada.
Os Treg são gerados após o estímulo da citocina TGF-beta, que estimula o FoxP3 e sua sobrevivência e função
ocorre pela presença de IL-2 produzidas por linfócitos T ativados. Ou seja, a própria produção de T ativa a
produção de Treg para regular sua própria produção.

Mecanismos de ação: atuam em diferentes etapas:

● produção de citocinas inibitórias IL-10 e TGF-beta (tendência à geração de novos Treg)
● inibição das APCs na apresentação de antígenos ao T
● consumo de IL-2: deprivação deste fator de crescimento para outros T ao concentrar receptores de IL-2
→ na ausência de IL-10, os linfócitos T tendem a não serem ativados

→ TGF-beta: exerce seu papel inibitório por diversos mecanismo também:

● inibe proliferação e função efetora de T, ativação de macrófagos, neutrófilos e céls. endoteliais
● regula a diferenciação de diferentes subpopulações de T, pois estimula Th17, inibe Th1 e Th2
● estimula produção de IgA (estímulo ao switch de classes de B): imunidade mucosa → portanto, TGF-beta tem
papel na manutenção da imunidade de mucosas
● promove reparação tecidual pós-inflamatória

→ IL-10: exerce seu papel inibitório por diversos mecanismo também:

● inibe macrófagos ativados e CDs por feedback negativo (ação em SI inato e adaptativo). Ou seja, os
macrófagos e DC produzem IL-10 e o aumento do nível desse IL-10 promove a inativação das céls.
● inibe produção de IL-12, que ativa IFN-gama (citocina que participa da resposta de ativação de Th1)
● inibe expressão de coestimuladores e MHC-II em DC e macrófagos, inibindo a ativação de T por esses
coestimuladores de MHC
● atuação especial em mucosas → deficiência de IL-10 leva a quadro grave de doença inflamatória intestinal de
início precoce.

3) DELEÇÃO POR APOPTOSE:

Os T que reconhecem autoantígenos por terem afinidade, sofrem apoptose. Ela pode ocorrer por duas vias:
mitocondrial e receptores de morte. A ativação dessas vias leva à produção de uma bolha da membrana da T,
promovendo a extrusão de corpos apoptóticos. Esse corpo é fagocitado sem que desencadeie-se uma resposta
inflamatória, sendo um processo silencioso para o sistema imune.

→ via mitocondrial (intrínseca):

Quando a cél. passa por processos de insulto, vai ser ativada a família de proteínas BH3-only (ou Bim no caso de
linfócitos). Isso leva à ativação de efetores da família Bcl-2 (Bax e Bak) na membrana da mitocôndria, levando ao
aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial. Assim, ocorre o extravasamento do conteúdo dessa
membrana para o citoplasma, gerando ativação das caspases (principalmente a 9), promovendo a fragmentação do
DNA. Após tudo isso, ocorre a formação dos corpos apoptóticos e fagocitose.

→ via de receptores de morte extrínseca

Nesta via, receptores de superfície Fas-FasL (receptores da família do TLF) são ativados e imediatamente ativam a
via das caspases (principalmente a 8), levando à fragmentação do DNA e formação de corpos apoptóticos.
Assim, é uma via mais rápida e simples, mas que complementa a via mitocondrial por elas apresentarem pontos em
comum.

Dependendo o antígeno que foi apresentado e de como ele foi apresentado, o destino do T é diferente:
→ os T que reconhecem antígenos por meio do TCR e co-estimulação adequada, ativam a via Bcl-2 e Bcl-XL que são
proteínas antiapoptóticas, sobrevivendo
→ os T que reconhecem autoantígenos sem co-estimulação ativam Bim, promovendo a ativação da via mitocondrial
→ os T submetidos a estímulos repetidos, expressam Fas-Fasl, promovendo a ativação da via dos receptores de
morte

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E LINFÓCITOS B (LB):

Para linfócitos B, além de autoantígenos proteicos, também são considerados autoantígenos de natureza
polissacarídica e lipídica que são apresentados independentemente aos linfócitos T. Já os antígenos proteicos são
apresentados aos linfócitos T, que ativam linfócitos B e que passam a produzir anticorpos.

TI CENTRAL:
Para linfócitos B ocorre na medula óssea, apresentando como mecanismos a edição do receptor, anergia e deleção
(com mecanismos indefinidos).

1) EDIÇÃO DO RECEPTOR:
Na medula, quando os linfócitos B imaturos reconhecem autoantígenos que estão em alta concentração no local,
gera a ativação das proteínas RAG 1 e RAG 2, que induzem uma nova recombinação nos locus VJ do BCR,
reformulando esse BCR.
Caso o processo ainda seja inefetivo, novas recombinações são feitas em outros locus até que esses linfócitos
sejam incapazes de reconhecer esses autoantígenos.
Isso é tão presente que estima-se que 25-50% dos linfócitos B na periferia passaram pelo processo de
recombinação.

2) ANERGIA:
O reconhecimento de autoantígenos com baixa afinidade ou solúveis por esses linfócitos B imaturos, leva à uma
downregulation da expressão de BCR e bloqueio da sinalização do BCR, promovendo a anergia.
Ou seja, leva o linfócito B a ser incapaz de ser ativado reconhecendo esse autoantígeno.

TI PERIFÉRICA:
Ocorre com os B que reconhecem autoantígenos nos tecidos periféricos na ausência de T específicos e sem
estímulo via complemento e SI inato.
Os três mecanismos pelo qual essa TI ocorre são:
● anergia: os B autorreativos que “escaparam” da TI central e que são repetidamente estimulados tornam-se
anérgicos. Além disso, esses B têm uma vida curta pois requerem um fator de crescimento chamado BAFF,
que é muito limitado. Portanto, além de não responderem, eles vivem menos.
● deleção: os linfócitos B ligados a autoantígenos, com alta afinidade, sofrerão apoptose
● sinalização por receptores inibitórios: aumentam o limiar para a ativação de B ao autoantígeno, mas sem
prejudicar a resposta de B aos antígenos externos.
TOLEROGÊNICO X IMUNOGÊNICO:
O que define se o antígeno leva a uma resposta tolerogênica ou imunogênica é um conjunto de fatores e o modo
como o antígeno externo é apresentado ao sistema imunológico faz muita diferença quando queremos promover
uma tolerância.
TABELA: alguns fatores que costumam gerar uma reação imunogênica, mas que se apresentam de uma maneira
diferente, podem gerar tolerância.

Quando os antígenos são apresentados e rapidamente sofrem o clearance, geralmente significa que foram
eliminados pela resposta imunológica. Porém, antígenos externos persistentes tendem a levar uma resposta de
tolerância.
Com relação à porta de entrada do antígeno ao sist. imune, às portas intravenosa e mucosa, leva à uma tolerância
maior. Um exemplo é a tolerância oral de crianças com relação à intolerância alimentar.
Propriedades das APCs, com baixo nível de coestimuladores, também leva a uma tolerância.

TOLERÂNCIA AO MICROBIOMA:
Esse microbioma que é composto por bactérias, fungos… Mas, mesmo sendo antígenos externos, levam a uma
tolerância imunológica. Como isso acontece? Por uma união de fatores:
→ Muitos microrganismos comensais não conseguem atravessar a barreira epitelial, não entrando em contato com o
sistema imunológico.
→ O estímulo gerado por esses comensais ao SI inato é fraco para induzir um SI adaptativo.
→ Os comensais podem ativar Tregs.

AUTOIMUNIDADE (AI):
Mesmo com tantos mecanismos de TI, como a autotolerância falha e
gera autoimunidade? Geralmente é a combinação de suscetibilidade
genética + fatores ambientais.
→ suscetibilidade genética: múltiplas heranças genéticas que favorecem
a ruptura da autotolerância
→ fatores ambientais (gatilhos/cofatores): geram uma quebra da TI, a
exemplo de infecção, injúria tecidual, alteração do microbioma,
alterações epigenéticas de linfócitos.
Uma vez que houve a quebra da autotolerância e geração de
autoimunidade, há como fruto as doenças autoimunes.

DOENÇAS AUTOIMUNES (DAIs):

Podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, dependendo da distribuição
dos autoantígenos.
Um exemplo sistêmico é o lúpus, enquanto um exemplo órgão-específica é a DM1, com acometimento exclusivo do
pâncreas.
Nessas doenças, os mecanismos efetores podem ou não serem simultâneos, englobando ativação imunológica por
imunocomplexos, autoanticorpos, linfócitos T autorreativos, determinando as características clínicas.
● imunocomplexos tendem a gerar muito mais doenças autoimunes sistêmicas do que localizadas
Essas doenças tendem a serem crônicas, progressivas e se atuoperpetuarem pois os autoantígenos são
persistentes e porque toda vez que o tecido é lesionado, a injúria tecidual vai liberar outros autoantígenos que
também podem provocar uma resposta imunológica, amplificando a resposta inflamatória. Esse fenômeno
denomina-se EPITOPE SPREADING.

ANORMALIDADES DAS DAIs:

Nessas doenças, são diversos os pontos que podem apresentar anormalidade imunológica.

1) DEFEITO DA AUTOTOLERÂNCIA:
→ defeitos na seleção negativa de LT e LB
→ defeitos na edição de receptor B
defeito de nº ou função de Treg
→ defeito na apoptose de linfócitos autorreativos
→ função inadequada de receptores inibitórios

2) APRESENTAÇÃO DE AUTOANTÍGENOS DISFUNCIONAL:

→ expressão aumentada ou prolongada de autoantígenos
→ mudanças estruturais, gerando “neoantígenos”, que também serão reconhecidos pelo SI e gerarão ativação
imunológica

3) INFLAMAÇÃO/ATIVAÇÃO DO SI INATO: ativação excessiva de LTs

AS BASES GENÉTICAS DAS DAIs:

→ DM1: 50% de concordância em gêmeos monozigóticos x 6% em dizigóticos
→ Portanto, sabe-se que nas DAIs, afetam-se genes que influenciam no desenvolvimento e regulação da respsota
imune. Por isso há um cenário tão grande de desregulação.
→ Normalmente é uma herança poligênica/polimorfismos, associada a fatores ambientais. Porém, essa interação
ainda é pouco esclarecida. Porém, ao mesmo tempo que existem fatores ambientais que aumentam o risco de DAIs,
existem fatores que reduzem o risco delas.
→ Existem DAIs com heranças monogênicas, mas sendo mais raros.
Os genes mais envolvidos são: MHC (HLA),

MHC (HLA)::
Existe uma lista de alelos de HLA que relaciona-se com diversas DAIs de natureza diversas. Ex. DM1, artrite
reumatóide, esclerose múltipla.
Nesse grupo de genes ocorre o desequilíbrio de linkage, ou seja, a associação não aleatória de alelos. Assim, caso
eu apresente uma alelo, apresenta-se maior chance de ter um outro alelo combinado a ele. E essa associação, e
conjunto, aumenta as chances de desenvolvimento de uma D
Ter uma HLA positiva não é sinônimo de doença!!!!!
OUTROS GENES:

OS FATORES AMBIENTAIS:
INFECÇÕES: virais e bacterianas podem desencadear/ desregular a ativação imunológica, levando à
autoimunidade. Porém, também compreende-se que infecções podem ter efeito protetor, regulando de alguma
maneira o SI.
Os mecanismos de desregulação imunológica pela infecção: bystander activation, mimetismo molecular, epitope
spreading, antígenos crípticos.
→ mimetismo molecular: epítopos do patógeno que são muito parecidos com epítopos do tecido próprio. Isso leva
à produção de anticorpos ao epítopo patogênico que pode confundir o sistema imune, fazendo com que ele se
ligue aos epítopos autólogos do autoantígeno, gerando a resposta autoimune.
→ epitope spreading: durante a infecção, o patógeno e a própria inflamação podem levar à injúria tecidual, levando
a liberação de autoantígenos que estimulam a produção de anticorpos contra eles.
→ bystander activation: ativação do observador, no qual ocorre a troca de info imunológica entre uma APC e um T.
Porém, outras céls. imuno no local também passam a ser influenciadas por esse ambiente cheio de citocinas, de
patógenos. Assim, essas céls. de defesa acabam se ativando e levando a uma resposta imuno por elas.
→ antígenos crípticos: antígenos dos nossos tecidos mas que normalmente não estão expostos ao SI ou não geram
uma resposta imunológica. Porém, na presença do patógeno, essas céls. podem aparecer e geram uma resposta
imuno, gerando um DAI.

DAIs ainda não são totalmente compreendidas.

AI pode estar presente em uma doença isolada ou ser parte de um contexto de erro de imunidade
DAIs são vistas, de alguma maneira, em todas as especialidades médicas