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TOLERANCIA IMUNOLOGICA E AUTOIMUNIDADE

A Tolerância imunológica é o mecanismo pela qual o sistema imune não responde a


determinados Antígenos ao qual o organismo foi previamente exposto. É um estado
imunológico caracterizado por resposta efetora reduzida ou ausente após um contato prévio
com o antígeno. Este mecanismo é importante quando relacionado a células próprias do
hospedeiro (Autoantígenos), nisso a ausência de resposta imune contra as próprias células é
conhecida como Autotolerância. Quando há falhas neste mecanismo imune pode ocasionar
reações contra os próprios antígenos do hospedeiro, esta quebra de tolerância é chamada de
Autoimunidade e as doenças derivadas desta quebra são chamadas de Doenças Autoimunes
que pode acometer órgãos específicos ou de forma sistêmica.

Visão geral da Tolerância Imunológica


 Caracteriza-se pela não responsividade a determinados Antígenos ao qual o organismo
foi previamente exposto;
 Linfócitos que reconhecem Autoantígenos podem seguir por três vias:
(1) serem eliminados (Apoptose);
(2) serem inativados (Anergia);
(3) terem a especificidade alterada.

 Tentativa de Eliminar ou Inativar linfócitos com alta afinidade para Autoantígenos


 A tolerância é antígeno-específica, ou seja, trabalha no reconhecimento de linfócitos
específicos a Autoantígenos;
 O antígeno pode ser imunogênico ou tolerogenico;
 A tolerância imunológica pode ser induzida por linfócitos autorreativos imaturos
encontrados nos órgãos linfoides centrais / geradores (tolerância central) como
medula óssea (LB) e Timo (LT) , ou induzidas por linfócitos maturos encontrados em
órgãos periféricos (tolerância periférica);
 A tolerância central ocorre durante a fase de maturação dos linfócitos. Nessa fase, os
linfócitos podem:
1. Sofrer apoptose;
2. Modificar os seus receptores e sobreviver;
3. Desenvolver Linfócitos T reguladores, quando for no Timo.

 A tolerância periférica desencadeia-se quando linfócitos maduros reconhecem


Autoantígenos e podem:
1. Sofrer Deleção ou Apoptose;
2. Sofrer Anergia;
3. Sofrer Segregação por LTreg.

 Os linfócitos T reguladores (LTreg) são responsáveis por manter a tolerância


periférica também, reprimindo linfócitos autoantígenos-específicos;

Tolerância Central dos Linfócitos T


A tolerância central ocorre durante a fase de maturação dos linfócitos. O timo é o principal
órgão formador de células t, essas células são providas de receptores (TCRs) capazes de
reconhecer muitos antígenos, tanto estranhos como próprios. Diante disso, a maturação dos
Linfócitos T perante a presença de autoantígenos encontradas neste órgão pode derivar duas
vias:

 Desenvolver a maturação de LT formando células adquiridas de tolerância ou


desenvolver células LT reg., quando a seleção for positiva;
 Sofrer Apoptose, Quando a seleção for negativa. Isso ocorre se os LT imaturos no timo
reconhecem com alta afinidade os Autoantígenos presentes no timo. A seleção
negativa vai depender: Da concentração de auto-ag no timo; da afinidade dos TCRs e
da Expressão do gene AIRES. Casos haja falha nesse mecanismo e sejam liberados
para maturação células reativas a autoantígenos, pode causar problemas ao
organismo, se tornando perigoso.

A Proteína AIRES (proteína reguladora da autoimunidade) tem grande importância na seleção


de linfócitos no timo. É um fator de transcrição responsável pela expressão tímica de muitas
proteínas antigênicas próprias.

Tolerância Periférica dos Linfócitos T


A Tolerância periférica de LT é induzida quando células t maduras reconhecem antígenos
próprios nos tecidos e órgão periféricos, levando a execução de três possíveis mecanismos:

1. Deleção
Morte programada da Célula T, provocada por apoptose.

2. Anergia:
Estágio de inativação funcional do LT na qual as células autorreativas não morrem,
mas não respondem funcionalmente. Isso ocorre quando a célula tcd4 madura
reconhece o antígeno, mas não recebe um segundo sinal coestimulador, dada pela
interação do receptor CD28 no LT com a molécula B7 na APC ou antígeno.

- Mecanismos que podem atuar na manutenção da anergia:

o O Bloqueio da transdução de sinal induzida pelo TCRA em células anégica


devido a ativação de fosfatases;
o A Ativação de ubquitinas ligases celurares, onde o reconhecimento de
autoantígenos pode levar as ubiquitinas citosólicas, que ubiquitinam
proteínas associadas ao TCR e as direcionam para a degradação nos
proteossomos e lisossomos;
o A ativação de Receptores de Inibição, onde as células T que reconhecem
autoantígenos podem exibir em sua membrana receptores da família CD8
inibitórios (como ex. o CTLA-4).

Sobre o Receptor CTLA-4:

 Participa da família cd28;


 Receptor inibitório;
 Possui a capacidade de se ligar a B7 de forma mais sensível pois pussui alta
afinidade;
 também é expresso em células T regulatórias, agindo na inibição do
desenvolvimento de células T imaturas;
 Age de duas maneiras:
 Bloqueio da sinalização: ativa a fosfatases, que inibirão a via de
sinalização desencadeada por TCR e CD28 estimuladores.
 Reduz a disponibilidade de B7: liga-se as B7 presentes nas APCs,
bloqueando-os para uma ligação com CD28 estimulatória; e
capturam e endocitam receptores B7, diminuindo sua
disponibilidade.

Sobre o PD-1 (morte celular programada 1):

 Participante da família CD28


 Reconhece os ligantes PD-L1, expresso em APCs e células de outros tecidos, e
PD-L2, expresso principalmente em APCs.
 Receptor que estimula a inativação das células T, especialmente em células
TCD8
As principais funções de CTLA-4 e PD-1

 CTLA-4 – Ativação inicial de células TCD4 em órgão linfoides, além de ser


mediador da função supressiva das células T reguladoras.
 PD-21 – Importante no término de respostas imunes de células TCD8
efetoras, podendo não ser necessário para a função de células T
reguladoras.

3. Supressão:
Quando os linfócitos t maduros autorreativos são suprimidos pelas células T
reguladoras, que são um subconjunto de TCD4 cujo a principal função é suprimir as
respostas imunológicas e manter a autotolerancia. Esta célula, além de conter em sua
superfície também receptores CD28 que se liga ao B7, tem como principal receptor
CD25 que se liga a IL-2 uma citocina importante para a sobrevivência e competência
funcional.

Mecanismos de Ação das Células T reguladoras


 Consumo de IL-2
 Sequestro de B7
 Liberação das citocinas imunossupressoras TGF- β e IL-10

Tolerância Central das Células B

A tolerância central ocorre na medula óssea, órgão que produz células b. Durante o
desencadear do processo de maturação, as Células B que reconhecem autoantígenos com
alta avidez morrem por apoptose ou alteram a especificidade de seus receptores de
antígeno, processo conhecido como Edição de Receptor e que resulta no surgimento de uma
célula B que não é autorreativa. Entretanto quando as células B reconhecem antígenos com
baixa avidez essa célula torna-se Anérgica.
Tolerância Periférica das Células B