Tolerância Imunológica

Sâmia Mascarenhas B Marques

 A tolerância imunológica é definida
como a falta de resposta a um antígeno
que deveria ser induzida por ter havido
exposição anterior ao mesmo.
 Quando linfócitos específicos encontram os
antígenos, 3 diferentes resultados podem ocorrer: os
linfócitos são ativados ou eliminados, induzindo
respostas imunes; os linfócitos são inativados ou
eliminados, induzindo tolerância; ou o antígeno é
ignorado.

 Os antígenos que induzem tolerância são chamados

tolerogênicos, para distinguí-los dos imunogênicos, que
geram imunidade.

 A tolerância aos antígenos próprios, autotolerância, é

uma propriedade fundamental do sistema imune normal.
 A tolerância imunológica é importante por várias razões:

- os indivíduos normais são tolerantes para seus próprios

antígenos;
- antígenos estranhos podem ser administrados de tal
modo que podem inibir preferencialmente as respostas
imunes induzindo tolerância nos linfócitos específicos;
- a indução da tolerância imunológica pode ser explorada
como uma abordagem terapêutica para a prevenção de
respostas imunes nocivas;
- alguns microorganismos podem evadir das respostas
imunes por produzirem formas tolerogênicas dos seus
antígenos.
Características Gerais e Mecanismos da Tolerância
Imunológica
 A tolerância é imunologicamente específica e resulta do
reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos
específicos.

 A autotolerância pode ser induzida nos órgãos linfóides

geradores como conseqüência dos linfócitos auto-
reativos reconhecerem os antígenos próprios, o que é
designado tolerância central, ou nos sítios periféricos
como conseqüência dos linfócitos auto-reativos maduros
encontrarem os antígenos próprios sob certas condições
particulares, fato designado tolerância periférica.
 Ocorre tolerância central porque todos os linfócitos,
durante sua maturação nos órgãos linfóides geradores,
passam através de um estágio no qual o encontro com o
antígeno(próprio) induz tolerância em vez de ativação.
 A tolerância periférica é induzida pelo reconhecimento
dos antígenos sem níveis suficientes de co-
estimuladores que são exigidos para a ativação
linfocítica ou por persistente ou repetida estimulação por
antígenos próprios nos tecidos periféricos.
 Os mecanismos principais da tolerância do linfócito
são: a morte celular apoptótica, chamada deleção clonal;
inativação funcional sem morte celular, chamada anergia
clonal; supressão da ativação e das funções efetoras dos
linfócitos, por linfócitos reguladores.
 A tolerância central é devida principalmente à deleção
clonal, enquanto que, para a tolerância periférica,
contribuem todos os 3 mecanismos.

 Alguns antígenos próprios são ignorados pelo sistema

imune, de modo que os linfócitos auto-reativos
permaneçam viáveis e funcionais, porém não reajam aos
antígenos próprios de modo detectável – ignorância
clonal.
Tolerância do Linfócito T
Tolerância central das células T
 As células imaturas que reconhecem os
antígenos(próprios) com alta afinidade, são deletadas
durante sua maturação no timo:

os 2 fatores principais que determinam se um antígeno

próprio em particular poderá induzir ou não seleção
negativa de timócitos auto-reativos são a concentração
daquele antígeno no timo(sinal prolongado para antígenos
estranhos, pq somente para antígenos próprios isso é
normal-leva a ANERGIA) e a afinidade dos TCRs dos
timócitos que reconhecem os antígenos.
Tolerância periférica das células T
 A tolerância periférica é o mecanismo de tolerância da
célula T aos antígenos específicos de tecidos que não
estão presentes no timo.

É devida à anergia, deleção ou supressão de células T.

1. Anergia induzida pelo reconhecimento do antígeno
sem co-estimulação adequada

Se as células T reconhecerem que os antígenos

peptídicos apresentados pelas APCs são deficientes
em co-estimuladores, as células T tornam-se
incapazes de responder ao antígeno, mesmo se mais
tarde eles forem apresentados por APCs
competentes.
 As APCs que são residentes nos tecidos linfóides
periféricos e nos não-linfóides estão normalmente em
estado de repouso e expressam pouca ou nenhuma co-
estimulação. Por este motivo, as células T que
reconhecem os antígenos apresentados por essas APCs
podem se tornar anérgicas.

As infecções locais e a inflamação podem ativar as

APCs residentes, induzindo o aumento da expressão
dos co-estimuladores, degradação da anergia e reações
auto-imunes contra antígenos teciduais.
2. Anergia induzida pelo reconhecimento dos antígenos
peptídicos mutados

Se os linfócitos TCD4+ específicos para um antígeno

encontram uma forma mutada na qual os resíduos de AA
que fazem contato com o TCR estão alterados, as células
podem se tornar anérgicas.
3. Deleção de células T pela morte celular induzida por
ativação

A estimulação repetida dos linfócitos T por antígenos

resulta na morte das células ativadas por um processo
de apoptose. Esta forma de morte celular regulada é
designada morte celular induzida por ativação.
4. Tolerância induzida por linfócitos T supressores

Algumas respostas imunes são inibidas por células

que produzem citocinas, capazes de bloquear a ativação
e a função dos linfócitos T efetores. Essas células
inibitórias são as células T supressoras ou reguladoras.
Diferentes citocinas são capazes de inibir a expansão
clonal e as funções efetoras dos linfócitos.
5. Ignorância clonal

Os linfócitos auto-reativos podem deixar de

reconhecer antígenos próprios na periferia, porém as
células não morrem nem ficam anérgicas.
Fatores que Determinam a Tolerogenicidade dos
Antígenos Próprios
Tolerância dos Linfócitos B
 A tolerância dos linfócitos B é necessária para manter
a irresponsividade aos antígenos próprios timo-
independentes, como os polissacarídeos e os lipídeos.
Tolerância Central nas Células B
 Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos
próprios com alta afinidade na Medual Ossea são
deletados ou mudam sua especificidade.

Tal como ocorre com as células T, os fatores que

determinam se as células B imaturas deverão ser
selecionadas negativamente ou não, são a natureza e a
concentração do antígeno próprio na MO e a afinidade
dos receptores da célula B para o antígeno.
Tolerância Periférica das Células B
 Os linfócitos B maduros, que reconhecem antígenos
próprios nos tecidos periféricos na ausência de células T
auxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente
irresponsivos ou excluídos dos tecidos linfóides.
Homeostase no Sistema Imune: Terminação das
Respostas Imunes Normais
 A morte e a inativação dos linfócitos são também
importantes para a manutenção de um número
regularmente constante dessas células por toda a vida,
apesar das enormes expansões que podem ocorrer
durante as respostas aos potentes antígenos
imunogênicos. Essa característica do sistema imune é
chamada homeostase.
 As respostas imunes a antígenos estranhos são
autolimitadas e desaparecem à medida que os antígenos
vão sendo eliminados e o sistema imune vai retornando
ao seu estado basal.
- Grande parte do declínio das respostas imunes
fisiológicas, ou homeostase, é em razão da morte
programada dos linfócitos resultante da perda dos
sinais de sobrevivência.
- Além deste declínio passivo das respostas imunes, os
linfócitos estimulados por antígenos desencadeiam
mecanismos reguladores ativos cuja função é terminar
as respostas imunes:
...CTLA-4
...Fas / FasL
- Feedback de anticorpos