Hipersensibilidade / Alergia

 O termo “alergia “ foi introduzido em 1906 por

von Pirquet para designar uma resposta
biológica “alterada” após o contato do
organismo com uma substância estranha.
 Essa resposta biológica poderia resultar em
uma resposta imunológica exagerada e
proteção contra o agente externo ou em uma
hiper-reatividade com conseqüências
prejudiciais para o hospedeiro.
Atopia

 Este termo é geralmente utilizado para

descrever as doenças mediadas por
anticorpos da classe IgE e foi criado por
Coca e Coke em 1923.
 Indivíduos atópicos:
– Predisposição genética
– Para produção de IgE

↓
contra alérgenos ambientais
↓
Rínite, sinusíte alérgica, asma, dermatite atópica
Hipersensibilidade

 É definida como “resposta imune

específica exacerbada e que é
responsável por lesões teciduais”.
 HIPERSENSIBILIDADE É UMA RESPOSTA
IMUNOLÓGICA EXAGERADA
A DETERMINADO ANTÍGENO.

O OBJETIVO IMUNOLÓGICO É DESTRUIR O

ANTÍGENO.

NO ENTANTO, A EXACERBAÇÃO DA RESPOSTA

PODE CAUSAR GRAVES DANOS
AO ORGANISMO, INCLUSIVE O ÓBITO.
 Do ponto de vista clínico, o
conhecimento dos mecanismos da
hipersensibilidade passa a ser
importante, pois estabelece medidas
terapêuticas adequadas, conforme se
identifiquem os mediadores
envolvidos.
EXISTEM QUATRO TIPOS DE HIPERSENSIBILIDADE

1–I ANAFILAXIA, SEM ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

2 – II CITOTÓXICA, Ag EM SUPERFÍCIE CELULAR, TRANSFUSÕES

COMPLEMENTO É ATIVADO

3 – III “REAÇÃO DE ARTHUS”, IMUNOCOMPLEXOS , COMPLEMENTO

ATIVADO. UVEÍTE, GLOMERULONEFRITE

4 – IV RETARDADA, O COMPLEMENTO NÃO É ATIVADO

 O termo “alérgeno” denomina o
antígeno inócuo, para o qual não seria
necessária resposta de defesa.
 Alérgenos são representados por
glicoproteínas, lipoproteínas ou proteínas
conjugadas a substâncias químicas ou
medicamentos capazes de desencadear a
produção de IgE específica quando
introduzidos em organismos
imunocompetentes e geneticamente
predispostos.
Alérgenos

 Polens
 Gramíneas
 Fungos
 Ácaros da poeira doméstica
 Pêlos
 Epitélios de animais / insetos / parasitos
 Venenos de insetos
 Proteínas alimentares
 O termo “alergia” só pode ser usado
se a hipersensibilidade é específica
para alérgeno, ou seja, além de
exacerbada e causadora de lesões
teciduais, a alergia é indesejável, já
que não há agente etiológico que
pretenda agredir o organismo.
Atopia

Indivíduos normais
↓
exposição alérgenos respiratórios
↓
ácaros da poeira, epitélio de animais
↓desencadeai
resposta imunológica ↓ intensidade
↓
produção IgG1 e IgG4, ↓ proliferação linfocitária,
liberação interferon gama
 As reações alérgicas atópicas resultam
da combinação entre características
genéticas e exposição ambiental que
possibilitam a produção exagerada de
anticorpos da classe IgE. Células T
desses pacientes respondem à
estimulação in vitro por alérgenos,
induzindo liberação de citocinas pelas
células Th2 (interleucinas IL-4, IL-5, Il-6 e
Il-13).
 O desenvolvimento da atopia é multifatorial.
Além dos fatores genéticos já descritos, a
combinação com fatores ambientais é
fundamental.
→ quantidade de antígeno a que o
indivíduo foi exposto
→ duração dessa exposição
→ ambiente inflamatório coexistente
durante exposição
 O aparecimento de doenças específicas
como rinite, asma e dermatite atópica pode
também estar ligado a alterações específicas
nos órgãos-alvo, como inflamação por
irritação química.
Tipos de hipersensibilidade

 ´Fatores que determinam o tipo de

manisfestação clínica e patológica dessas
doenças são:
– Tipo de resposta imunológica
responsável pela lesão tecidual.
– Natureza e localização do antígeno
desencadeante dessa resposta.
Hipersensibilidade Tipo I – Imediata ou
Anafilática

 Resultam da síntese de IgE específica

contra alérgenos introduzidos no organismo.
 1º contato → processamento alérgeno →
(APC) → apresentação peptídeos →
linfócitos T CD4 → citocinas IL-4 e IL-13 →
linfócitos B → sintetizarem e secretarem →
IgE específicas contra alérgenos
desencadeante.
 IgE específica secretada → liga-se receptores Fce
(FceRI) membrana mastócitos → sensibilizando-os.
 Alta afinidade
 2º contato → interação alérgeno → c/ IgE ligada ao
mastócito / basófilo → via FceRi (receptor de alta
afinidade para IgE) → liberação de mediadores:
– Pré-formados: histamina
– Neoformados: prostaglandinas, leucotrienos
 Os mediadores neoformados são
consequência da lesão celular inicial e
irão ampliar o processo, bem como os
fatores quimiotáticos que acabam
atraindo leucócitos, dentre os quais os
eosinófilos, para o local.
 Na fase aguda (imediata) → mediadores
pré-formados → histamina / mastócitos →
papel fundamental na sintomatologia.
 Histamina
– Potente mediador farmacológico
– Ação vascular
– Músculo liso

Causando broncoconstrição / vasodilatação /

contração do músculo liso / edema
 A reação aguda ocorre imediatamente,
dentro de 20 a 30 minutos após o contato
com o alérgeno.
 Animal
Mucosas trato respiratório / gastrointestinal /
tecido cutâneo
↓povoados
Mastócitos
↓reação
Urticária / edema laríngeo / broncoespasmo /
hipotensão e colapso cardiovascular / choque
anafilático
 Hipersensibilidade do tipo I (Imediata)
 Anticorpos da classe IgE
 Mecanismo de lesão tecidual
– Mastócitos e seus mediadores (aminas
vasoativas, citocinas)
Dessensibilização

 Dessensibilização crônica envolve a

administração semanal, por longo prazo, do
antígeno ao qual o indivíduo é hipersensível.
Isso estimula a produção de anticorpos IgA e
IgG bloqueadores, os quais podem prevenir
que antígenos subsequentes linguem-se às
IgEs de mastócitos, impedindo, assim, a
reação.
 Tratamento
 Reações anafiláticas
– Aplicação de fármacos que combatam a ação de
mediadores
– Manutenção de uma via aérea
– Suporte as funções respiratórias e cardíacas
 Epinefrina
 Anti-histaminicos
 Corticosteroides
– Isolados ou em combinação dependendo da situação

– Prevenção depende da identificação do alergeno por um teste

cutâneo, evitando-se o alergeno.
Asma

 Broncodilatores β-adrenérgicos inalados

 Corticosteroides
 Aminofilina (não utilizada comumente)
Rinite alérgica
 Anti-histamínicos
 Descongestionantes nasais
Conjuntivite alérgica
 Colírios contendo anti-histamínicos
 MASTÓCITO – A CÉLULA DA ANAFILAXIA

CONTÉM GRÂNULOS QUE POSSUEM AMINAS VASOATIVAS

HISTAMINA E SEROTONINA SÃO OS PRINCIPAIS
O MASTÓCITO , CÉLULA PRODUZIDA
NA MEDULA ÓSSEA

BASÓFILO – NO SANGUE
MASTÓCITO - TECIDUAL
QUANDO O MASTÓCITO É ATIVADO OUTRAS SUBSTÂNCIAS PRÓ-
INFLAMATÓRIAS TAMBÉM SÃO SINTETIZADAS
OS EFEITOS DELETÉRIOS DA HIPERSENSIBILIDADE TIPO 1
 HIPERSENSIBILIDADE TIPO I

HOUVE UM PRIMEIRO CONTATO COM ANTÍGENO, QUE GERALMENTE

PASSA DESPERCEBIDO.

ESSE ANTÍGENO ESTIMULA A PRODUÇÃO DE IgEs, QUE IRÃO SE LIGAR

AOS MASTÓCITOS

NUM NOVO CONTATO O ANTÍGENO HAVERÁ A LIGAÇÃO DO MESMO

COM IgEs NA MEMBRANA DO MASTÓCITO, ATIVANDO-O
 HIPERSENSIBILIDADE TIPO 1

INCHAÇO = EDEMA - OCORRE DEVIDO AO AUMENTO DA

PERMEABILIDADE VASCULAR, CAUSADO PELOS MEDIADORES
QUÍMICOS LIBERADOS DOS GRÂNULOS DOS MASTÓCITOS
Hipersensibilidade Tipo II - Citotoxidade
Mediada por Anticorpos

Ocorre quando anticorpos direcionados contra antígenos

da membrana celular ativam o complemento. Isso gera
um complexo de ataque à membrana, que danifica a
membrana celular. O anticorpo (IgG ou IgM) liga-se ao
antígeno por meio de sua região Fab e atua como uma
ponte para o complemento por meio de sua região Fc.
Como resultado, ocorre lise mediada pelo complemento,
como nas anemias hemolíticas, reações transfusionais.
Além de causar lise, a ativação do complemento atrai
fagócitos para o sítio, com cosenquente liberação de
enzimas que danificam a membrana da célula.
 Ex1: Penicilinas
– Podem ligar-se a proteínas de superfície de
hemácias e iniciarem a formação de anticorpos.
Tais anticorpos autoimunes (IgG) então
interagem com a superfície das hemácias,
resultando em hemólise.
– Ex2: Certas infecções
Hipersensibilidade Tipo II - Citotoxidade
Mediada por Anticorpos

 Anticorpos da classe IgG ou IgM ligam-se a

antígenos presentes na membrana celular
ou nos tecidos.
 Auto-anticorpos
 Excepcionalmente podem ser produzidos
contra um antígenos estranho e reagir de
forma cruzada com componentes
teciduais.
 Três mecanismos principais de
produção de doenças

► Ac opsonizar céls. → ativar sistema

complemento → fagocitose → destruição
das céls. (fagócitos) → q/ possuem
receptores → porção Fc da IgG e IgM.
As céls. alvo podem estar opsonizadas por
C3b do sistema complemento ativado por
IgG ou IgM e os fagócitos tb possuem
receptores para este fragmento.
 Também pode ocorrer o mecanismo
citotóxico mediado pelo complexo de ataque
à membrana da ativação completa do
sistema complemento.

Este é o principal mecanismo de destruição

celular na anemia hemolítica auto-imune e
na púrpura trobocitopênica auto-imune
►Ac complexados a antígenos →
depositam-se → tecidos → ativam →
sistema complemento → e os fragmentos
gerados → recrutam → neutrófilos /
macrófagos → lesão tecidual.
Esse é o mecanismo de lesão na
glomérulonefrite mediada por anticorpos.
 Hipersensibilidade Tipo II (Mediada por
Ac)
 Ac IgG e IgM dirigidos contra superfície
celular ou antígenos matriz extracelular.
 Opsonização e fagocitose celular
 Recrutamento e ativação leucocitária
mediada por complemento e receptores Fc
Hipersensibilidade Tipo III – Citotoxidade
Mediada por Imunocomplexo

 Hipersensibilidade por complexo imune ocorre

quando complexos antígeno-anticorpo induzem uma
resposta inflamatória nos tecidos. Normalmente, os
complexos imunes são prontamente removidos pelo
sistema reticulo endotelial, porém ocasionalmente,
persistem e são depositados nos tecidos,
resultando em vários distúrbios.
Hipersensibilidade Tipo III – Citotoxidade
Mediada por Imunocomplexo

 Os complexos imunes podem ser

formados por antígenos próprios ou
estranhos ligados a anticorpos durante
uma resposta imune normal.
 Esses imunocomplexos podem causar
doença somente quando produzidos em
quantidades excessivas, não sendo
eficientemente depurados no sistema
reticuloendotelial.
 Permanecem circulantes até se depositarem
nos tecidos, principalmente membrana basal
de glomérulos e endotélio vascular.
 Características doenças mediadas por
imunocomplexos X local de deposição
desses complexos
 Tendência a serem sistêmicas
 Complexos imunes pequenos não são
fagocitados e tendem a se depositar mais
do que grandes complexos.

 Os vasos mais comumente afetados são

os capilares do glomérulos renais e a
sinóvia.
 Deposição de imunocomplexos
↓
Parede vascular
↓
Ativação do sistema complemento
↓
Migração de céls. Inflamatórias
↓
Lesão vascular e dos tecidos adjacentes
 Um exemplo de doença mediada por
complexos imunes é a Glomerulonefrite
como complicação do Lúpus eritematoso
sistêmico (glomerulonefrite / artrite).
 HIPERSENSIBILIDADE TIPO III

Pode ocorrer em qualquer doença que leve à formação de imunocomplexos.

No entanto, é mais observada (clinicamente) na leptospirose, erliquiose,
leishmaniose visceral e hepatite infecciosa canina

Na figura observa-se uveíte, “olho azul”, inflamação da úvea devido à

Inflamação decorrente do depósito de imunocomplexos e eventos subsequentes
1 - OS IMUNOCOMPLEXOS IRÃO
SE DEPOSITAR NO ENDOTÉLIO
VASCULAR

2 – CÉLULAS INFLAMATÓRIAS
SÃO ATRAÍDAS AO LOCAL

3 – O COMPLEMENTO ATIVADO
AGRAVA A DESTRUIÇÃO
TECIDUAL
 A úvea é um dos órgãos em que a HS III
pode ser detectada

Úvea: composta por íris, corpo ciliar e coróide

AS ALTERAÇÕES DA HS III CAUSARÃO GLOMERULONEFRITE, QUE
É A INFLAMAÇÃO DO GLOMÉRULO

A PRINCIPAL ALTERAÇÃO OBSERVADA EM EXAMES É A PROTEINÚRIA

ACENTUADA, VISTO QUE AS PROTEÍNAS ACABAM PASSANDO ATRAVÉS
DO NÉFRON, FENÔMENO PATOLÓGICO

A PROTEINÚRIA PODE LEVAR A HIPOPROTEINEMIA E EDEMAS

PODE EVOLUIR PARA INSUFICIÊNCIA RENAL

Glomérulo normal
Glomerulonefrite
 Hipersensibilidade Tipo IV – Tardia,
Celular ou Mediada por Linfócitos T

 Desencadeadas por células T CD4 do tipo

Th1
 Secretam citocinas ativadoras de
macrófagos (IFN-γ e TNF-α) → inflamação.
 As células CD8 ativadas iniciam processo
citotoxidade
 Lesão tecidual → resulta → produtos dos
macrófagos ativados (enzimas hidrolíticas)

 Como a migração celular é processo que

requer quimiotaxia / diapedese e ativação a
resposta ocorre em alguma horas (6 – 8 h)
depois do contato com o antígeno.
 Se o antígeno é persistente, as respostas
T CD4e T CD8 são crônicas ou de longa
duração, como lesões extensas, tendendo
a formar granulomas que podem afetar a
função tecidual ou do órgão.