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FARMACOLOGIA – 4 ° BIMESTRE

FARMACOS USADOS NAS DOENÇAS ÁCIDO-PÉPTICAS


Doenças ácido-pépticas:
• Refluxo gastroesofágico
• Ulcera péptica
o Gástrica
o Duodenal
• Gastrite
Também se pode incluir a dispepsia, o que essas doenças tem em comum é o excesso de secreção de ácido.
Noções básicas sobre a secreção gástrica
Secreções do TGI: no estomago dependendo da região há secreções. No fundo gástrico há muco, no corpo há
secreção de muco, pepsinogênio e HCL e no antro há muco, pepsinogênio e a gastrina.

Tipo de célula Substância secretada Estimulo para liberação

Célula mucosa do colo Muco/ bicarbonato Secreção tônica, irritação


da mucosa/ secretado
com o muco

Células parietais Ácido gástrico/ fator Acetilcolina, gastrina,


Mucosa gástrica intrínseco histamina
Células semelhantes a Histamina Acetilcolina/ gastrina
enterocromafins

Células principais Pepsina/ lipase gástrica Acetilcolina/ Ácido

Células D Somatostatina Ácido no estomago


Células G Gastrina Acetilcolina/ Peptídeos e
aminoácidos

Célula Parietal
Possui um formato de cálice, parece uma tulipa. Tem no seu interior invaginações ricas secretoras de ácido por meio
de canalículos. Quando ativas as bombas ATPase enviam o hidrogênio e cloro através dos canalículos até a luz
gástrica. Juntos formam HCL (ácido clorídrico) e é aqui que o fármaco tem que chegar para que possa inibir as bombas
e reduzir a acidez gástrica.

Secreção dos canalículos das células parietais: dentro da célula parietal há a enzima anidrase carbônica, que converte
água e gás carbônico em ácido carbônico. O ácido carbônico irá se dissociar em bicarbonato (HCO3-) e H+. O
bicarbonato sai por um canal e o Cl- entra por esse mesmo canal. O H+, por sua vez, precisa ser transportado até a luz
gástrica e para isso utiliza a bomba ATPase. A bomba troca H+ por K+ transportando o H+ contra o gradiente. Ao final,
o H+ se une com o Cl- formando o ácido clorídrico.

• Inibidores endógenos da secreção de HCL


o Somatostatina, prostaglandinas (além de protetoras da mucosa gástrica, as prostaglandinas inibem
também parte da secreção ácida), e fator de crescimento epitelial.

• Estimuladores endógenos da secreção de HCL


o Histamina, acetilcolina e gastrina.
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No estomago há receptores para histamina (H2). O receptor H1 neste caso não interfere em nada na secreção. Muito
próxima a célula parietal se encontra a ECL ou célula semelhante a entero-cromafin – ECL – que secreta histamina
estimulando a célula parietal. A gastrina é produzida pela célula G, desde aí é secretada a circulação sanguínea
atingindo as células ECL e parietal que possuem receptores para gastrina. A gastrina pode estimular diretamente a
célula parietal a secretar o ácido, mas pode também estimular a ECL e essa estimula a célula parietal. A ECL ao liberar
a histamina que age na célula parietal induz secreção de ácido clorídrico. Portanto, via ECL pode-se aumentar a
secreção de HLC, pois é outro fator atuando na estimulação, funcionando como um amplificador da secreção. Outro
fator além da gastrina é a ação efetuada via nervo vago por meio da acetilcolina que irá produzir uma reação similar
a gastrina. O receptor da acetilcolina em ambas as células é do tipo muscarínico. Resumindo, temos três tipos de
indutores da secreção, a acetilcolina, a gastrina e a histamina.

DOENÇAS ÁCIDO-PÉPTICAS
Fatores que agravam a Úlcera

Agressores: retiram parte dos fatores defensivos, são eles:


• Ácidos, pepsina, sais biliares, AINEs, bactéria H. pylori.
Defensivos:
• Muco, camada de bicarbonato, fluxo sanguíneo, renovação celular, PGE2 e PGI2.

Causas das ulceras pépticas


• AINEs
• Bactéria Helicobacter pylori

CLASSES DOS FARMACOS


1. Reduzem a acidez intragástrica
• Antiácidos
• Antagonistas H2
• Inibidores da bomba de prótons

2. Promovem a defesa da mucosa


• Sucralfato
• Análogos de prostaglandinas
• Compostos de bismuto

FARMACOS ANTIÁCIDOS

Antiácidos são agentes destinados a neutralizar e remover o excesso de acidez do conteúdo gástrico. Não se ligam a
nada, pois não precisam de uma estrutura sob a qual agir.

• Antiácidos sistêmicos: NaHCO3 (bicarbonato de sódio) possui uma ação antiácida no estomago, mas pode
exercer efeitos fora deste. O bicarbonato é um agente basificador, é alcalinizante, por ter efeito sistêmico
pode alcalinizar o sangue e a urina.
• Antiácidos não sistêmicos: CaCO3, Mg (OH)2 (hidróxido de magnésio), Al (OH)3 (hidróxido de alumínio).
Agem somente no estomago e no intestino sem alcalinizar o sangue ou urina. São mais seguros do que o
bicarbonato.
Podem estar associados a turma dos carbonatos, assim como a outras soluções de magnésio e alumínio que podem
estar associadas.

Mecanismo de ação
Bases fracas reagem com HCl: Reação→ HCl + NaHCO3 <-> H2CO3 + NaCl

A enzima anidrase carbônica forma H2CO3 e também podem formar CO2 e H2O. Formará gás carbônico sempre que
tiver carbonatos pela reação de neutralização da retirada do ácido carbônico, o excesso de gás carbônico leva ao
arroto. Tudo que for hidróxido não formará gás carbônico ao final.
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Bicarbonato de sódio
Promove neutralização imediata (efeito de ação de 2 horas) e logo é eliminado. Depois de algumas horas toda a
acidez estará de volta porque não modifica em nada a secreção do ácido. Pode causar:

• Distensão gástrica e eructações.


• Absorção sistêmica de álcali (que vai modificar o pH).
• Alcalose metabólica – a absorção de álcali pode ser tão elevada que modifica o pH sanguíneo.
o Altas doses – O indivíduo que toma bicarbonato tem a sensação de alivio imediato e quando o alivio
passa ele toma bicarbonato novamente. Isso significa que no final do dia estará com uma quantidade
de bicarbonato bastante elevada. O problema é convencer o paciente que não deve fazer isso, pois
os outros fármacos demoram mais para exercer efeito.
o Insuficiência renal – Pode provocar alcalose metabólica em pacientes com insuficiência renal.

Carbonato de cálcio (gostinho salgadinho)

Rápida ação produz uma sensação de alivio imediata. É útil quando quisermos mudar o pH, é um fármaco um pouco
menos problemático que o bicarbonato, pois ele não é absorvido na forma de álcali. Entretanto, podem encontrar-se
em formas associadas, carbonato e bicarbonato. Pode causar:

• Produz CO2 e CaCl2.


• Distensão gástrica e eructações.
• Tem uma reação mais lenta que a do bicarbonato. Para que a sensação de alivio seja mais rápida a indústria
coloca bicarbonato de sódio e carbonato de cálcio juntos. O bicarbonato tem rapidez de ação e carbonato
tem maior duração.

Hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio

• Reação mais lenta – o paciente tem a sensação de que não está funcionando.
• Não há produção de gás.
• Não são absorvidos.

São os melhores, muito mais seguros, porém são prescritos com base em critério de exclusão. Podem ser prescritos
para gestantes que tenham muita azia, pois são os únicos seguros na gravidez.

Apesar de não serem absorvidos podem exercer outros efeitos:


• Sais de magnésio – laxativos
• Sais de alumínio – constipação
• Uma associação entre os dois é melhor do que sua ação individual porque equilibra o efeito.

Farmacocinética dos Antiácidos

• Administração: via oral (comprimidos mastigáveis, dispersiveis, suspensões).


• Inicio do efeito: 5-15 min – 5 min (bicarbonato) e 15 min os hidróxidos.
• Duração: 2 h em média – bicarbonato um pouco menos e os hidróxidos cerca de 2 h.

Os dispersiveis: no caso dos efervescentes para que possam ser ingeridos deve-se esperar acabar a efervescência,
portanto, não ingerir durante a efervescência.

Usos clínicos
Exemplo: comeu pimenta além da conta ou comeu demais. Se for gastrite ou ulcera o uso de antiácidos não irá
resolver o problema. Durante a gestação a azia pode ser devido ao posicionamento do bebe, para alivio dos sintomas
podemos usar a associação de Hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio.

Usados em:
• Desconforto gástrico (dor, queimação)
• Esofagite de refluxo
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• Ulcera péptica – é exclusivamente adjuvante. A ulcera não irá cicatrizar se o tratamento por feito apenas com
antiácidos, são utilizados para melhorar os sintomas.

Interações medicamentosas

Podem reduzir a absorção de fármacos por:


• Ligação ao fármaco
• Aumento do pH intragástrico

Exemplos: tetraciclinas, fluroquinolonas (não são estáveis em ph alcalino e precipitam causando problemas de
absorção pois formam um complexo não passível de absorção, desse modo a bactéria continuará crescendo),
itraconazol, sais de ferro (não são absorvidos em ambientes alcalinos, podemos adicionar ácido ascórbico para
facilitar a absorção deles).

Apesar de serem muito utilizados, os antiácidos sujeitam o paciente a problemas com outros fármacos, já que a
absorção de fármacos tem interações com fatores do intestino e pH. O fármaco se liga ao antiácido, principalmente
ao cálcio e magnésio, que liberam cátions no intestino permitindo a ligação com outros fármacos e desse modo não
há absorção do fármaco.
Portanto, neutralizam o ácido, mas não alteram sua produção. O antiácido só diminui a acidez por induzir a reação
ácido-base, formando gás carbônico. Não podem ser usados em todas as circunstâncias, em caso de úlcera por
exemplo, pois só haverá curto alívio sintomático.

FARMACOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2


Fármacos:
→ Cimetidina
→ Ranitidina
→ Famotidina
→ Nizatidina

Cimetidina e ranitidina podem ser usadas em casos de choque. A histamina produz vasodilatação em H1 (via liberação
de NO, é uma vasodilatação rápida que desaparece rapidamente) e em H2 (depende de segundo mensageiro, causa
uma vasodilatação iniciada de modo lento, mas mais duradoura.) se é usado, assim, fármacos anti H2 para reverter a
vasodilatação.

Em geral atuam:
• Reduzem secreção basal.
• Inibem 60- 70% da secreção ácida que acontecerá dentro de 24 h.
• Inibição da secreção noturna de HCL.

Durante a noite temos um pico menor de secreção de HCl, quando o indivíduo está em jejum, devido aos ritmos
circadianos. Nesse contexto ao antagonistas H2 reduzem melhor a secreção do que os próprios inibidores de bomba.
Quando for necessário inibir a secreção noturna então são considerados uma boa opção (anti H2).

Efeitos colaterais
• Dor muscular
• Constipação
• SNC (raros)
o Confusão, alucinações, delírios e agitações.

1. Cimetidina: (é menos seletiva. Efeito hormonal bem proeminente)


• Inibe a ligação da testosterona aos receptores (age como se fosse um antagonista da testosterona, portanto
funciona como um antiandrogenico. Retira a função de testosterona, pode ser bem problemática nos
homens).
• Aumenta prolactina, efeito visto principalmente nas mulheres.
• Pode causar ginecomastia (aumento do tecido mamário) e impotência nos homens.
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• Galactorreia (mulheres). Secreção de leite em ausência de gravidez.

Graças a esses efeitos o uso da cimetidina é muito limitado. O efeito hormonal é de rápida instalação e homens,
principalmente, param de usar a cimetidina. Quando se percebeu que ela produzia tais sintomas a preocupação foi
modificar a molécula para evitar a associação entre o fármaco e os receptores hormonais, evitando tais efeitos.

Cimetidina inibe CYP450 (sistema enzimático relacionado por metabolização de substancias exógenas). Leva ao
acúmulo de fármacos por redução de metabolização.
• Warfarina: anticoagulante oral. Em concentrações elevadas pode causar sangramentos que levam a
morte. Em concentração muito baixa forma trombos, em alta concentração facilita o extravasamento de
sangue, manchas, hemorragia.
• Fenitoína: agente anticonvulsivante que possui uma das farmacocinéticas mais problemáticas. Deve
estar em concentrações estáveis para não ser tóxica. Em altas concentrações pode ser arritmogênica.
• Antidepressivos tricíclicos: índice de segurança restrito. Causa convulsões e arritmias quando sua
concentração plasmática está aumentada.
• Benzodiazepínicos: em altas concentrações carregam os efeitos adversos de dependência, sedação e
hipnose. Podem produzir um efeito sedativo residual durante um período do dia. Assim aumentando a
concentração plasmática prolonga-se a sedação diurna.
• Carbamazepina: anticonvulsivante, estabilizador do humor. Menos problemático que benzodiazepinicos.
O aumento de concentração plasmática pode causar falta de coordenação motora e sonolência.
• Teofilina: broncodilatador, usado para prevenção de asma. Margem de segurança baixa. Se aumentada
sua concentração podemos apresentar hipotensão e arritmia.

Usos clínicos
• Refluxo gastroesofágico
• Úlcera péptica
• Dispepsia
• Prevenção de sangramento de úlcera causada por estresse (em paciente internado, com excesso de
cortisol) (úlcera de desenvolvimento muito rápido, diferente da úlcera crônica).

Por isso, quando internamos um paciente a prescrição de ranitidina já é adicionada com intuito de prevenir a
formação desse tipo de úlcera causada por estresse.

FARMACOS INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS

São os fármacos mais usados, mas não tão seguros, pois por alterarem a secreção ácida também inibem a absorção
de substâncias necessárias ao nosso corpo.

Fármacos: o fármaco representante dessa classe é o omeprazol.


• Omeprazol
• Esomeprazol: isômeros S do Omeprazol
• Pantoprazol
• Lanzoprazol
• Rabeprazol
Todos eles possuem eficácia equivalente em doses comparadas. Possuem diferenças farmacocinéticas, mas os
efeitos adquiridos são muito similares.
São inibidores irreversíveis da bomba H-K-ATPase (bomba de prótons, presente na célula parietal), suprimem a
etapa final da secreção. Inibem o efetor da secreção, independente de quem estimulou a secreção, se foi gastrina,
histamina ou acetilcolina. Por isso a inibição realizada pelos inibidores de bomba é muito maior do que os anteriores
os antagonistas H2, pois tiramos a secreção independente do estimulador. Não chega a impedir 100% de secreção
porque numericamente sempre sobrará uma bomba secretando.
Características
• Efeito: o efeito máximo leva de 3-4 dias para aparecer, e nunca inibe 100% das bombas. Ao final de 3-4 dias
há uma grande porcentagem de bombas inibidas que permanecem inibidas por 24h mais ou menos.

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• Supressão prolongada da secreção ácida (24h): pelo caráter da inibição, inibição irreversível. As proteínas
inibidas não voltam a funcionar. É preciso que se forme uma nova proteína para que a bomba volte a funcionar,
o que leva em torno de 24h para acontecer. Quando se retira o fármaco os efeitos permanecem ativos por
alguns dias. ENTRETANTO, o tempo de meia vida é curto o que é prolongado é o efeito.
• Redução de secreção: 90-98%.
Farmacocinética
• Pró-fármacos inativos.
• Ácidos-lábeis: não gostam do ambiente ácido do estomago.
• Alimentos reduzem a absorção (50%).

São fármacos que atuam de forma sistêmica. São absorvidos no intestino e voltam via circulação para o estomago
passando a agir na célula parietal. Esses fármacos não podem ser absorvidos no estomago (luz do estomago), pois
em ambientes ácidos perdem função.

Nos canalículos das células parietais pela presença do pH ácido os fármacos são ativados (protonados), caso não
aconteça a protonação o fármaco continuará inativo. Administração entre 30-60 min antes das refeições. (Isso deve
ser respeitado ainda mais se o fármaco é usado continuamente, pois ele tem que aproveitar a estimulação de secreção
ácida quando nos alimentamos). Assim, ele deve ser administrado antes para ter a absorção e distribuição e chegar
até a bomba. Devem ser administrados no tempo ideal. **A exceção do Pantoprazol que pode ser administrado 15
minutos antes da refeição por ter um efeito mais rápido.

• Tempo de meia vida curta (30 min -2 h) X longa duração de ação (Longa duração por se unir irreversivelmente
com as proteínas). O que define a duração da ação é a ligação do fármaco ao alvo, como ele age. O tempo
não tem nada a ver com a ação em seu alvo.
• Rápida biotransformação hepática ficando inativo rapidamente.
Efeitos adversos
• Redução da absorção de vitamina B12 (não é um efeito suficientemente grave na maioria dos indivíduos para
gerar anemia), redução da absorção ferro (Ferroso -> heme 2+) porque o ferro precisa de pH ácido para ser
absorvido, cálcio e magnésio (pois também precisam de ambiente ácido para serem absorvidos). → A
alteração na absorção dessas substâncias está relacionada ao desenvolvimento de sintomas neurológicos,
podendo ser vinculada a doença Alzheimer.
• Infecções respiratórias (o mecanismo parece ser por modificação de pH) e intestinais (relacionadas ao
aumento do pH que leva a modificação da flora intestinal, podendo facilitar a proliferação de microrganismos
oportunistas.
• Aumento de gastrina (efeito rebote), acontece quando há interrupção de uso do fármaco, depois de alguns
dias da interrupção há elevação brusca de secreção ácida, pois a secreção de gastrina continuará alta e ao
contrário do que acontecia quando a bomba estava inibida e a gastrina não era capaz de atuar, com a retirada
do inibidor da bomba a secreção ácida induzida por gastrina aumenta muito.
• Aumento de gastrina foi relacionado ao desenvolvimento de pólipos benignos nas glândulas do fundo
gástrico podendo estar associado a incidência de carcinoma gástrico por aumento de gastrina e surgimento
de pólipos malignos.
• Demência com o uso de Omeprazol: uso crônico está relacionado ao desenvolvimento de demência,
principalmente no idoso que já usa cronicamente os inibidores de bomba.
Usos clínicos
• Úlcera péptica
o Erradicação da bactéria H. pylori (tempo de tratamento de no mínimo 14 dias, a bactéria se esconde
abaixo da camada de muco, e por estar abaixo dessa camada natural de proteção o tratamento tem
que ser prolongado. Se usa o combinado amoxicilina + claritromixina, a amoxicilina só funciona em
ambientes não tão ácidos e por isso utilizamos o inibidor de bomba).
• Refluxo gastroesofágico: precisa de um ciclo de tratamento de 7 a 14 dias.
• Prevenção de sangramento de úlceras pépticas.

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FÁRMACOS PROTETORES DA MUCOSA
Possuem a finalidade de proteger a mucosa, podem ser associados com os inibidores de secreção (potencializam a
ação).

1. Sucralfato
• Sal de sacarose complexado com hidróxido de alumínio sulfatado (reveste, como se fosse um gel, toda a
superfície da mucosa, formando uma camada protetora).
• Barreira física: produzem um gel que funciona como uma barreira física.
• Ação: 6 horas (muito maior que os antiácidos, são neutralizantes).
• Administração: pelo menos 1 h antes das refeições (se o paciente comer e ingerir o fármaco ao mesmo tempo
o gel não conseguirá alcançar a mucosa, pois se mistura ao alimento).
• Impede a absorção de outros fármacos uma vez que forma uma barreira física, então os fármacos que seriam
absorvidos pelo epitélio intestinal não serão absorvidos.

2. Misoprostol (Citotec- ABORTIVO)


• Análogo da PGE1 (age como a PGE2 que é produzida no organismo).
• Tempo de meia vida: 30 minutos (3-4 x/dia) (exige alta administração devido ao baixo tempo de meia vida).
• Estimula secreção de muco e bicarbonato.
• Reduz secreção ácido.
• Aumento fluxo sanguíneo da mucosa.

Muito usado principalmente em hospitais com a finalidade de reduzir o desenvolvimento de úlcera de estresse. Não
é utilizado livremente devido aos efeitos colaterais. Pode, por exemplo, agir como abortivo, pois a ação da PGE2
estimula contração uterina.

Usos
• Úlcera por estresse (principalmente em pacientes hospitalizados).
• Úlcera por AINEs (inibe Cox-1, que reduz formação da PGE2. Essa PGE2 é fornecida através da PGE1 desses
fármacos).
Efeitos Adversos
• Diarreia
• Dor abdominal
• Contrações uterinas (não utilizar durante a gravidez!!!) →Antes de utilizar o misoprostol é preciso descartar
a gravidez.

3. Compostos de bismuto

→Salicilato de bismuto
→Citrato de bismuto

• Absorção < 1%. O bismuto dentro do organismo é um composto indesejável em grandes quantidades e em
forma sistêmica, por isso uma absorção menor que 1% é considerada a forma segura.
• Recobre lesões, criando camada protetora.
• Estimula síntese de prostaglandinas, muco e bicarbonato.
Efeitos Adversos
• Enegrecimento das fezes (pode ser confundido com sangue derivado de sangramento de úlcera).
• Escurecimento da língua (gengiva também, devido ao depósito de bismuto nas mucosas).

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ANTIMICROBIANOS

Antibiótico - produzido por uma espécie de microrganismo capaz de atuar em outra espécie. Produzidos por fungos
que atuam em bactéria, por exemplo.

Termo ampliado - hoje inclui também substâncias sintéticas (sulfas e quinolonas).


CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS
Por microrganismos:
1. Antibacterianos
2. Antivirais
3. Antifúngicos – são os mais caros
4. Antiparasitários
5. Antiprotozoários

ANTIBACTERIANOS
Mecanismo de ação está relacionado com espectro de ação. Por exemplo, um fármaco para bactérias Gram positiva
pode não funcionar para Gram negativo dada a estrutura morfológica da bactéria.
• Bactérias G+: possui uma espessura maior da camada de peptideoglicano. Significa que se o fármaco precisar
passar por ele pode vir a ter dificuldades.
• Bactérias G-: tem uma camada lipídica em volta, restringindo a passagem de fármacos, o LPS que é capaz de
ativar diferentes vias que evadem a ação do fármaco.
Exemplos:
Gram positivos:
• Streptococcus pyogenes – muito sensível a penicilina G
• Streptococcus pneumoniae – bactéria complicada, se esconde em locais de difícil acesso, se encontra no
pulmão causando pneumonia ou no SNC atrás da barreira hematoencefálica causando meningite.
• Staphylococcus aureus*
• Enterococos sp*

Gram negativos:
• Enterobacteriaceae (E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella sp, Shigella sp)
• Neisseeia meningitidis
• Haemophilis influenzae
• Pseudomonas aeruginosa*
• Acinetobacter sp

Atípicos/intracelulares:
• Chlamydia sp
• Legionella pneumophila – para que possa tratar essa bactéria causadora de pneumonia o fármaco precisa ter
um grande volume de distribuição.
• Mycoplasma pneumoniae
• Mycobacterium sp

Microrganismos intracelulares: se o volume do fármaco não atingir o espaço intracelular ele não irá conseguir atingir
seu alvo e, portanto, não consegue exercer sua ação.

FÁRMACOS

Locais de ação
Parede celular – possuem um efeito bactericida:
• Beta lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemicos...)
• Glucopeptídeos (vancomicina)
Tem em comum mecanismos que levam a morte bacteriana (mecanismos bactericidas).

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Síntese proteica – possuem um efeito bacteriostático:
• Aminoglicosídeos (são os únicos que também são bactericidas, todos os outros são bacteriostáticos)
• Tetraciclinas
• Macrolideos
• Clindamicina
• Linezolida
Síntese de ácidos nucleicos:
• Quinolonas (bactericida)
• Sulfonamidas/trimetoprima (bacteriostático)

Escolha do ATB dependerá de:

1. Existe infecção?
Usar quando há claro indício de infecção bacteriana. (Ex. Não tratar faringite viral com atb, evitando a seleção
de bactérias resistentes e não prejudicando a microbiota normal).

2. Qual a sua localização?


Às vezes o atb não alcança o microrganismo via sistêmica, precisando, por exemplo, ser usado um atb por
via inalatória. Depende de onde está alojado o microrganismo e não só do espectro de ação do atb.

3. Quais os microrganismos envolvidos?


O microrganismo dirige a escolha do antimicrobiano. A clínica diz muito, a epidemiologia também, desse
modo dá pra iniciar muitas vezes o tratamento sem isolar o patógeno, isso dependerá:
a. Apresentação e características da doença.
b. Situação do paciente (idade/inumocompetencia/doenças/gestação).
c. Epidemiologia local.

4. Foi coletado material para culturas?


Primeiro se coleta o material para cultura e depois se administra a primeira dose de atb. Tratamento empírico:
instituído quando não tendo certeza de qual é a bactéria, é efeito pelo quadro geral, pela epidemiologia.

Exemplo: paciente chega com pneumonia adquirida na comunidade (PAC), devemos pensar em dois
microrganismos obrigatoriamente, Streptococcus pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae. Streptococcus é
um coco gram positivo e o Mycoplasma é atípico, sem parede celular. Nesse caso não é necessário fazer
coleta e antibiograma, pois sabemos que na maioria absoluta dos casos são esses dois microrganismos, assim
tratamos de forma que possa atingir os dois microrganismos ao mesmo tempo, como amoxicilina com
claritromicina ou azitromicina, cada composto toma conta de um agente. Assim como paciente com faringite
é quase certo que é causada por Streptococcus pyogenes, então direcionamos o tratamento. Quando a
infecção é hospitalar fazemos coleta.

5. Qual o fármaco de escolha?


A escolha do fármaco dependerá dos seguintes fatores:
• Toxicologia e reações adversas - quão tóxico o fármaco é e quais suas reações adversas.
• Custos – tudo que é novo é mais caro, então se há possibilidade de escolha podemos usar o custo como
um parâmetro.
• Conhecimento - principalmente o conhecimento clínico, muitos erros de prescrição são por falta de
conhecimento.
• Disponibilidade.
• Vias de administração - exemplo: paciente disponível só por via oral e o paciente está inconsciente ou só
pode via IV e o paciente não está internado.

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Seleção de Antibacterianos

-Qual será a finalidade do tratamento?


• Empírico: tratamento de amplo espectro.
Exemplo: indivíduo chega ao hospital com suspeita de sepse que por ser um quadro grave não dá tempo de
realizar uma cultura antes de medicar, então o tratamento é feito de forma empírica. Nesse caso supondo
que inicialmente era grave o suficiente para ser preciso utilizar fármaco de amplo espectro, mas depois de
realizar uma cultura descobrimos que a bactéria é sensível a um fármaco de espectro bem reduzido, faz-se a
troca mesmo que os espectros sejam muito diferentes. Sendo isso chamado de descalonar, ir de um
tratamento de amplo espectro para um reduzido. Quando preciso fazer tratamento profilático, o espectro
deve ser reduzido, pois quando queremos tratar algo em específico geralmente sabemos o que estamos
tratando, não sendo necessário jogar uma bomba de fármacos de espectro amplo. Em uma infecção de pele,
por exemplo, geralmente a forma predominante é gram positivo, sendo possível utilizar uma cefalosporina
de 1ª ou 2ª geração de espectro reduzido. Dentistas quando fazem profilaxia de tratamento dentário estão
tentando evitar endocardite bacteriana, pois o procedimento odontológico pode favorecer a movimentação
de bactérias gram positivas em direção as válvulas cardíacas, são microrganismos conhecidos, sendo
suficiente um espectro reduzido para prevenir os possíveis causadores.
• Descalonado: se leva o tratamento de um amplo espetro para um tratamento de espectro reduzido.
• Profilático: utilização de atb de espetro restrito para, por exemplo, em casos de cirurgia nos quais se toma o
profilático para evitar a contaminação pelas bactérias que estão na pele. A cirurgia abdominal é uma exceção,
pois há uma alta variedade de microrganismos no intestino. É dada uma alta dose do atb 1-2 horas antes da
cirurgia.
- Fatores farmacocinéticos:

• Local da infecção: dependendo do local temos certos fármacos de escolha como, por exemplo, no caso de
meningite não será qualquer fármaco que conseguirá atravessar a barreira hematoencefálica.
• Função renal e hepática do paciente: se forem reduzidas temos que tomar cuidado com alguns fármacos.
• Inibição tempo-dependente: fármacos que precisam ter
um maior tempo de contato da bactéria necessitarão
estar a maior parte do tempo com uma concentração
acima do MIC (concentração inibitória mínima no sangue
para que a infecção seja eliminada). Não pode haver
intervalos durante o dia caso contrário a bactéria volta a
crescer, assim esses fármacos devem ser administrados
de 6 em 6h seguindo o horário.
▪ Exemplo: betalactâmicos.
• Inibição concentração-dependente: necessita de uma
alta concentração apenas uma vez para que o
microrganismo seja eliminado. Mesmo quando o fármaco
já tiver sido eliminado seu efeito no microrganismo
persiste, pois, a bactéria é dependente de concentração e
não de tempo de contato.
▪ Exemplo: aminoglicosídeos e quinolonas.

→Efeito pós-antibiótico: supressão persistente do crescimento bacteriano depois da exposição limitada a um


agente antimicrobiano. Acontece quando se administra uma alta dose de ATB que produz efeito prolongado, mesmo
depois que o fármaco não está mais presente seu efeito permanece, ou seja, a bactéria continua inibida mesmo
quando o atb não está mais presente, isso se realiza por meio da inibição do crescimento bacteriano, sendo que, se
aumentarmos a dose aumentamos o tempo do efeito pós antibiótico. Isso é um efeito característico de
aminoglicosídeos. O fármaco se esconde no citoplasma da célula e altera a síntese proteica, cria proteínas aberrantes
ou pode também inibir a síntese proteica. Já que para que a bactéria volte a crescer ela precisa de síntese de novas
enzimas ela irá desse modo permanecer inibida. Efeito pós antibiótico é um efeito bacteriostático. Este efeito
depende também de um sistema imune competente.

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▪ Recuperação lenta: A bactéria recebe uma quantidade muito grande de antibiótico, tendo
recuperação lenta quando sob efeito dessa concentração.
▪ Persistência do antimicrobiano: o antimicrobiano se liga a bactéria de forma persistente, agindo até
que ela seja eliminada.
▪ Síntese de novas enzimas antes de retornar crescimento: essa síntese é necessária antes que a
bactéria volte a crescer.

- Fatores do hospedeiro:
• Sistema de defesa competente.
• Fatores locais: presença de pus, baixo pH, anaerobiose.
Exemplo: o pus torna o ambiente ácido gerado por manifestação de enzimas proteolíticas com redução de
pH. Esse ambiente ácido dificulta o efeito do atb. Penicilinas odeiam pH ácido. No caso de abcessos, por
exemplo, estes destroem a estrutura celular e assim não há ação do fármaco. No caso dos aminoglicosídeos,
eles dependem de um sistema que tenha oxigênio para entrar na célula, em anaerobiose tem redução de sua
eficácia, pois não conseguem entrar na célula.

Mecanismos gerais de resistência


1. Fármaco não atinge seu alvo (perda de canais “porinas”, bombas de efluxo).
2. Fármaco inativado (enzimas)
3. Alvo está alterado (modificação)

De forma geral isso pode acontecer:

→Via plasmídeo:
• Muda a proteína alvo onde o atb ia se ligar (modificação da transpeptidase).
• Resistência intrínseca (não passa pelo peptideoglicano - os Aminoglicosídeos não conseguem entrar em G+
por causa dos peptideoglicanos que lhe dão uma resistência intrínseca).
• Porinas modificadas (o atb não consegue mais passar por porinas, não atingindo o alvo).
• Inativar o fármaco (betalactamases, enzimas que clivam anel betalactâmico, essencial para a atividade do
atb. Podem atingir penicilinas, cefalosporinas e carbapenemicos).

ANTIBIÓTICOS BETA- LACTÂMICOS


• Penicilinas
• Cefalosporinas
• Carbapenêmicos
• Monobactâmicos
Todos possuem um anel beta lactâmico que é responsável
pela atividade dessas substâncias e ao lado do anel temos
grupamentos diferentes entre cada betalactâmico. Os
monobactâmicos têm somente o anel betalactâmico.

Mecanismo de ação

• Bactericidas
• Tempo-dependentes
• Bloqueiam proteínas: transpeptidase
• Estimulam ação de autolisinas -> Lise

Todos os quatro grupos são bactericidas tempo-dependente, precisam estar o tempo todo acima do MIC. A
quantidade de fármaco presente não importa, o que importa é o tempo de contato do fármaco. Precisam ser
administrados várias vezes ao dia mantendo-os sempre em contato com a bactéria. Podemos até adiantar a dose,
mas não a atrasar.

Atuam inibindo a transpeptidase e assim reduzem a formação de peptideoglicano. Isso impede a ligação dos
aminoácidos com as ligações cruzadas da cadeia peptídica tetralateral. As ligações cruzadas mantém a estrutura da
Laura Zabisky 11
parede. Quem realiza as ligações cruzadas é a transpeptidase. Se inibo e enzima, há má formação no peptideoglicano,
pois fica sem as ligações cruzadas.

** As betalactamases situam-se antes do alvo (antes da transpeptidase), degradando o fármaco antes que possa
atuar.

Ação da enzima B-lactamase (penicilinase)

Betalactamases tem como função degradar o anel beta lactâmico presente nas penicilinas. Ao final temos uma
penicilina com o anel quebrado ficando por esse motivo inativa. Caso fosse um enzima que age em cefalosporina seria
cefalosporinase, se fosse em carbapenemicos seria carbapnemases (de amplo espectro).

Inibidores de betalactamase

Inibe a betalactamase facilitando que o atb cumpra sua função, tendo então finalidade de ampliar o espectro de ação
da penicilina. Não são providos de função antibacteriana, sua função é somente inibidor de betalactamase. Não são
associados a cefalosporinas ou carbapenemicos, são apenas associados a penicilinas.
• Clavulanato (Ácido clavulânico): associado a amoxicilina, não prevê sinergismo, pois não são ambos
antibacterianos.
• Tazobactam
• Sulbactam

Resistência a betalactâmicos
• Por mudança do sítio de ligação, mutação da transpeptidase, proteína ligadora. Alteração da estrutura da
transpeptidase, altera seu sítio de ligação.
• Ou por betalactamases.
• Ou por impedir entrada de betalactâmicos por porinas modificadas.
• Ou por bombas de efluxo.

PENICILINAS

Derivadas da observação de que onde cresciam os fungos não havia crescimento bacteriano. Então conclui-se que
algo produzido pelos fungos impedia o crescimento das bactérias que estavam ali. Possuem um anel penicilamico e
o que diferencia as penicilina em grupos específicos é a natureza do radical (grupo R). (A natureza do grupo R
determina a estabilidade do fármaco, a hidrólise enzimática ácida e afeta o espectro antibacteriano).
• Tem boa eficácia antibacteriana e baixa toxicidade (a penicilina é um dos fármacos menos tóxicos).
o O álcool aumenta muito a excreção de penicilina, a fazendo perder a eficácia.
o Eliminação das penicilinas - por via renal de forma intacta (não é formado metabolito).

CLASSIFICAÇÃO DAS PENICILINAS


De acordo com a estrutura em 4 grandes grupos:

• Naturais
• Aminopenicilinas
• Resistentes a betalactamases
• Antipseudomonas

1. Penicilinas naturais

Espectro de ação: atuam em bactérias Gram +

→ Penicilina G: Benzilpenicilina

• Absorção oral: pH ácido destrói a molécula de penicilina. Por via oral temos 70% das moléculas destruídas no
estômago, permanecendo somente 30% para utilizar. Podemos usar por via oral já que 30% se mantém, mas
cabe a nós decidirmos se isso é viável ou não. A administração preferencial é parenteral (Intravenosa ou

Laura Zabisky 12
Intramuscular). Via intravenosa somente se ao lado dela vier benzilpenicilina cristalina, translúcida como a
água.
• Metabolização zero (pode ser encontrada íntegra na urina).
• Excreção: integra pelo rim (aproximadamente 95% da penicilina estará presente em apenas 1 hora após a
administração) (não usar com etanol ou com diuréticos). São extremamente hidrossolúveis.
• Meia vida: 30 minutos (independente do que aconteça com o fármaco).

A penicilina G é disponibilizada de três maneiras (formas de depósito possíveis se colocarmos algo junto com a
penicilina G):

• A. Benzilpenicilina: ou penicilina G cristalina é a natural. Tempo de meia vida de 30 minutos. Usada por via
intravenosa e intramuscular. Utilizada para tratar, por exemplo, meningite, pois apenas com o alto pico que
ela produz é capaz de passar barreira hematoencefálica em concentração suficiente para atingir a bactéria
presente no liquor. Usada várias vezes ao dia por infusão continua. (Neisseria gonorrhoeae)

• B. Benzilpenicilina procaína: é uma suspenção que forma depósito onde é injetada (via Intramuscular). Não
muda o tempo de meia vida que continua sendo de 30 minutos. A procaína é um anestésico local. A
administração conjunta é usada para formar depósito de longa liberação que colabora com a diminuição da
dor. Vem na forma de suspensão e é extremamente irritante para os tecidos, desse modo a procaína é usada
para diminuir um pouco a dor provocada pela irritação. Forma um depósito de 24 horas, podendo ser usada
somente uma vez ao dia. (Pico achatado que se mantém por 24h e um residual de alguns dias. Mas é dada a
cada 24h). (Usada para o tratamento de Faringite).

• C. Benzilpenicilina benzatina: forma de depósito, é administrada por via intramuscular. Benzetacil, forma
depósito de 7 - 30 dias variando de acordo com a bactéria que se visa. (Liberada em concentrações pequenas).
Faringite: estreptococus pyogenes é bem sensível a penicilina. Tem MIC pequeno que é mantido pela
benzatina. Em quadros de febre reumática se faz uso profilático da penicilina para preveni-la. Usada também
para o tratamento da sífilis.

→Penicilina V (Semissintética): Fenoximetilpenicilina


• Possui boa absorção oral (60% da dose). Um pouco mais resistente ao suco gástrico dada a uma modificação
na cadeia lateral.
• Perfil plasmático: administração de pico, não altera tempo de meia vida. Favorece a absorção, mas o tempo
de meia vida continua de 30 minutos.
• Administração por via oral pode sofre interferência negativa por presença de alimento.

Usada em casos de faringite não tão grave. Reservada para casos em que não temos gravidade, ou que a pessoa se
recusa a usar benzetacil. Possui um gosto ruim de fungo, de bolor de pão. Deixa resíduo amargo. A penicilina V é
restrita ao uso para faringites e amigdalites.

Usos das penicilinas:


• Faringites e amigdalites (V e G)
• Profilaxia de febre reumática (Streptococcus pyogenes) (G) (a de depósito é melhor - benzatina)
• Meningite: N. Meningitidis (sempre penicilina G associada a outro fármaco) (G) (escolher a que gera o pico -
cristalina)
• Gonorreia: N. Gonorrhoeae (G) (escolhe a que causa o pico - cristalina)
• Sífilis: T. pallidum (G) (escolher a de depósito - benzatina)

2. Aminopenicilinas
Espectro ampliado (gram positivo e gram negativo) incluindo algumas bactérias das infecções mais corriqueiras.

• Sensíveis às betalactamases.
• Utilizadas com inibidores de betalactamases: aumento do espectro.

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Penicilinas modificadas em laboratório com o objetivo de torná-las mais resistentes ao suco gástrico. Toleram melhor
o pH gástrico. A modificação realizada na amoxicilina e na ampicilina ampliou o espectro de ação.

Amoxicilina: absorção oral de 75-90%, não afetada por alimento.


Ampicilina: absorção oral de 35-50%, afetada por alimento (geralmente causa mais diarreia que a amoxicilina).

Ambas podem causar diarreias por atuarem em gram + e gram - quebrando com uma maior facilidade as barreiras
naturais.

Usos: sinusites, otites, bronquites, faringites e meningites (associados a outros).

Espectro:
• Estreptococus pyogenes continua sensível, assim como aos que já eram sensíveis.
• Meningococos
• Listeria monocytogenes
• H. Influenzae
• Streptococcus viridans
• Streptococcus pneumoniae

3. Penicilinas resistentes à Betalactamase (penicilinase, produzida por estafilococos)

É a que possui o espectro de ação mais reduzido, só sendo usada contra o estafilococos. O agente causador é
Staphylococcus aureus, e deve ser comprovadamente sensível a droga.

• Resistentes a penicilinase estafilococica


• Espectro estreito: estafilococos
• Oxacilina (usada no Brasil): se for sensível a meticilina com certeza será sensível a oxacilina também, pois
quando se torna resistente significa que o alvo da oxacilina foi alterado, e é comum que o alvo entre oxacilina
e meticilina seja igual.

→ORSA: S. Aureus resistente a oxacilina


→Meticilina (não tem no Brasil)
→MRSA: S. aureus resistente a meticilina (em presença de MRSA não usamos betalactâmicos, iremos usar
Vancomicina).

Só podem ser usadas por via parenteral, intravenosa ou intramuscular por alguns dias até erradicação da bactéria.
Não sofrem metabolismo, são eliminadas íntegras pelo rim. Tempo de meia vida ligeiramente superior, mas
continuam sendo administradas várias vezes ao dia.

4. Penicilinas Antipseudomonas

Alcançam gram negativos, incluindo a pseudômonas. Pseudomonas são bactérias de difícil alcance com alta taxa de
resistência. Seu uso, todavia, não é só para pseudômonas.

• Sensíveis a betalactamases (associadas a inibidores): NUNCA devem ser usadas sem a presença do inibidor
de betalactamase.
• Ticarcilina + Clavulanato
• Piperacilina + tazobactam: muito usado em ambiente hospitalar, principalmente UTI onde temos alta taxa de
resistência por gram negativos.

Usos: infecções graves causadas por bactérias Gram negativas (sepse, pneumonias, infecções em grandes
queimados).

Disponibilizadas apenas por via parenteral. Uso hospitalar exclusivo é disponibilizado mediante justificativa, liberado
pela CCIH. Só é usado em condições graves causadas por bactérias gram negativas que não são alcançadas por outro
agente, justificando seu uso.
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Espectro:
• P. aeruginosa
• Enterobacteriaceae
• Bacterioides sp

Acinetobacter: não faz parte do espectro dessas penicilinas. Não se pode usar uma penicilina anti pseudômonas.

Aspectos farmacocinéticos das penicilinas

• Absorção oral difere entre as penicilinas (naturais são bem pouco absorvidas, antipseudomonas não sofrem
absorção e amoxicilina quase noventa por cento absorvida).
• Boa distribuição em líquidos corporais e tecidos (moléculas polares - não gostam de tecido adiposo, não se
acumulam no organismo, não formam depósito (só podem formar depósito no músculo quando associado a
algo), sendo eliminadas rapidamente. Não atuam em microrganismo intracelular porque não entram na
célula).
• Excreção renal (a maioria, com duas exceções):
o Excreção: nafcilina (biliar), oxacilina (parte por via renal e parte por via biliar).
o Probenecida: inibidor do transportador que provoca excreção da penicilina, mantendo a penicilina
por mais tempo no corpo. Desse modo, associa-se com probenecida quando precisamos prolongar o
tempo da penicilina no corpo. Ocupa o transportador, inibe o transporte da penicilina por competir
com a ela.
Reações adversas

• Hipersensibilidade:
o Acomete até 10% dos pacientes.
o Rash cutâneo (mais comum - 10%), febre, broncoespasmo, vasculite, anafilaxia (menor que 1%).
• Colite (causada por superinfecção causada por destruição da flora normal que permite a proliferação de
bactérias resistentes ao atb administrado que passam a ter espaço para crescer) →Superinfecção.
• Convulsões: Relacionado a concentração plasmática – se a concentração aumentar muito podemos perder a
margem de segurança. Isso pode acontecer em pacientes que tem problema renal, tanto crônico quanto
agudo, pois foi “retirado” o método de eliminação das penicilinas que vão aumentar no plasma e ter um efeito
preocupante produzindo convulsões. Ajusta-se a dose de acordo com o clearence de creatinina, evitando
convulsões.

CEFALOSPORINAS

Classificação: Gerações (1ª-4ª)

• Ampliação do espectro Gram negativo conforme aumentam as gerações.


• Perda de eficácia contra Gram positivo conforme aumentam as gerações.
• Aumento de eficácia contra m.o. resistentes.
• Custo (já de partida são mais caras que as penicilinas): estrutura da cefalosporina é mais cara, exige técnica
de obtenção mais apurada.
Primeira geração: Espectro de ação Gram +

• Cefalotina - via de administração IV


• Cefazolina – vias de administração IV e IM
• Cefadroxila – via de administração oral (muito usada)
• Cefalexina - via de administração oral (muito usada)

Usos:
• Infecções de pele e tecidos moles.
• Profilaxia de cirurgias. (cefalosporinas são preferidas! Quando não dá para usar cefalosporinas, usar
Aminopenicilinas)

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Segunda Geração: Espectro de ação- mais ativas contra gram negativas que as anteriores.

• Cefaclor: usada por VO


• Cefoxitina: usada por IV, IM
• Cefprozila: usada por VO
• Cefuroxima: usada por VO, IV, IM (é a mais utilizada)

Usos:
• Trato respiratório superior - espectro semelhante ao das aminopenicilinas contra a infecções de trato
respiratório, mas é mais ampliado em número de espécies. (Não precisa estar associado ao inibidor de
betalactamases, pois já são resistentes a elas).
Terceira Geração: Altamente resistentes às betalactamases de Gram negativos.

São menos ativas contra cocos Gram positivos.

• Cefetamete pivoxila: usada por VO


• Cefixima: usada por VO
• Cefodizima: usada por IV, IM
• Cefoperazona: usada por IV, IM
• Cefotaxima: usada por IV, IM
• Cefpodoxima proxetil: usada por VO
• Ceftazidima: usada por IV, IM
• Ceftriaxona: usada por IV, IM (muito mais usada do que as outras)

Usos:
• Meningites, pneumonias e outras infecções graves (se contra a Streptococcus pneumoniae).
• Tratamento de Neisseria gonorrhoeae - gonorreia hoje é tratada com cefalosporina de terceira geração
porque a bactéria adquiriu resistência às gerações anteriores.

Quarta geração: Espectro de ação bem amplo, semelhante à terceira geração, mas são mais resistentes a beta
Lactamases. Convém deixar seu uso reservado, só são usadas se a CCIH liberar o uso para aquele paciente.

• Cefepima: usada por IV, IM


• Cefpiroma: usada por IV
Usos:
• Estrito a patógenos resistentes, em infecções hospitalares.

Quinta Geração: inclui espectro de quarta geração e mais um pouco.

• Ceftobiprole - Usadas para enterococos ssp.


• Ceftaroline

Aspectos Farmacocinéticos
• A absorção oral difere entre as cefalosporinas.
• Boa distribuição em líquidos corporais e tecidos, pois são moléculas polares. Conseguem agir no liquor, mas
não atuam dentro da célula. Microrganismos intracelulares não são alvos de cefalosporinas.
• Excreção renal
o Exceção: ceftriaxona (renal + biliar) - parte dela é excretada inalterada por via biliar sem ser
metabolizada pelo fígado. A ceftriaxona consegue compensar a excreção caso o indivíduo tenha
problema renal ou hepático. Esta é uma vantagem, pois não necessita de ajuste de dose quando tem
que se tratar um paciente com insuficiência renal por exemplo. Nas outras precisamos ajustar a dose.

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Reações adversas das cefalosporinas
• Hipersensibilidade (mais raro em cefalosporinas do que em penicilinas, são menos antigênicas)
o Pode haver reação cruzada com penicilina (anticorpo reconhece tanto o epítopo da penicilina quanto
o epítopo da cefalosporina), clinicamente a reação acontece em 1% dos casos - é muito rara. Ressalta-
se que pacientes alérgicos a penicilinas podem ser alérgicos também as cefalosporinas. Se for uma
alergia leve, cutânea, não envolvendo parte respiratória o paciente pode receber cefalosporina. Mas
se o indivíduo que teve anafilaxia a penicilina não podemos usar cefalosporina, é contraindicado
betalactâmicos. Se for uma reação crescente também é contraindicado cefalosporina pela chance de
desencadear anafilaxia.
• Reações hematológicas:
o Granulocitopenia (diminuição de granulócitos - N, B, E. O mais importante é o neutrófilo, que quando
reduzido predispõe o indivíduo ao desenvolvimento de infecção secundária, principalmente se o atb
matar as bactérias sensíveis e as resistentes persistirem) / trombocitopenia (diminuição de plaquetas
- predispõe ao sangramento por alterar a vitamina K).
• Diarreia: como tem espectro ampliado, as cefalosporinas destroem parte da flora intestinal normal e
permitem o desenvolvimento de microrganismos ali que não são sensíveis a elas. **O maior espectro de ação
é das cefalosporinas e não as penicilinas, portanto são elas quem causam mais diarreia.

CARBAPENÊMICOS
Fármacos
→Imipenem+cilastatina (6/6h IV)
• Imipenem, primeiro a ser lançado. Quando este fármaco passa pelo rim há uma enzima que o inativa,
portanto para que alcance o efeito desejado deve ser associado a cilastatina, que é uma adjuvante, que inibe
a nível renal a enzima que degrada o Imipenem. Ao inibir a enzima o Imipenem fica circulante por um tempo
maior. A cilastatina não possui atividade antibacteriana, apenas protege o Imipenem da degradação. O
Imipenem é administrado por via intravenosa e tem tempo de meia vida curta, de seis em seis horas.
• Pode acumular em pacientes com insuficiência renal ou com redução da função renal se tornando mais pro
convulsivante. São usados em UTIs.

→Meropenem (8/8 h IV): não possui o mesmo potencial convulsivante que o imipenem possui e não precisa estar
associado a cilastatina. Tem o maior espectro de ação de todos, mas seu uso é controlado. Usado em casos de sepse.

→Ertapenem (24 h IM): apesar de ter um tempo de meia vida longo e possibilidade de administração IM, possui
espectro de ação menor. Gera deposito no músculo.

Usos:

• Infecções graves por patógenos resistentes.


• São restritos a hospitais.

MONOBACTAM

Aztreonam: único monobactâmicos, só tem o núcleo beta lactâmico. É altamente resistente a beta Lactamases.

• Resistente a betalactamases
• Atividade somente contra Gram negativos
• Enterobactérias, P. aeruginosa, H. influenzae (todos alvos do aztreonam)
• Eliminação renal
• Pouca reatividade cruzada com outros betalactâmicos (epítopo antigênico bem diferente aos outros,
alérgicos as classes anteriores não são alérgicos ao aztreonam) o que torna o fármaco um pouco mais seguro.
Só vai existir o alérgico que seja especificamente alérgico ao aztreonam, o que é muito raro.

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GLICOPEPTÍDEOS – ATUAM NA PAREDE CELULAR

Em comum com betalactâmicos tem apenas a ação sobre a parede celular. Espectro estrito, agem somente em Gram
positivos. Vancomicina e teicoplanina são moléculas grandes e desse modo não passam facilmente barreiras. Não
são bem absorvidas por via oral, pois não há disponibilidade de transportadores para esses fármacos e por serem
moléculas muito grandes não conseguem se difundir.

Mecanismo de ação: Inibem a transglicosilase impedindo o alongamento do peptideoglicano e formação de ligações


cruzadas. Se liga a cadeia de aminoácidos lateral e fica ali mecanicamente impedimento da ação da enzima, assim a
enzima não consegue fazer a ligação entre as cadeias peptídicas.

**Resistência: Vancomicina pode não chegar ao local, não passar por porinas, ou o alvo dela pode ser modificado.
VARSA – bactérias que possuem o penta peptídeo alterado originando resistência à vancomicina que não consegue
mais se ligar ao alvo.

• Bactericidas
• Espectro de ação: Gram positivos
o Incluindo MRSA (Staphylococcus aureus meticilina resistente - o alvo dos beta lactâmicos é a mesma
proteína o que difere é a afinidade, a forma com que ela chega. Se a proteína foi modificada outro
beta lactâmico não vai atuar, pois mudou o alvo. Então não adianta dar cefalosporina ou
carbapenemicos, se o alvo foi modificado se usa a vancomicina) e Enterococcus sp, apesar de já
termos o VRSA é o VRE (Por espessura de parede, pode ter resistência aumentada).
o Via oral: Clostridium sp (é um bacilo Gram positivo anaeróbio, alvo da vancomicina e teicoplanina.
Colstridium é extremamente chato para ser eliminado e pode dar origem a um estado de Colite
pseudomembranosa. Então quando há clostridium no intestino, e apenas nesse caso, a vancomicina
será de administração via oral. Não pode ser utilizada de forma sistêmica nesse caso porque atuaria
pouco no intestino.
o Gram negativos: resistentes à vancomicina e teicoplanina.

• Sem absorção oral (para toda a finalidade que não for TGI deve ser dada por outra via, pois atuando pelo TGI
não vai ser absorvida), não produz efeitos adversos por via oral. Sua excreção é pelas fezes.

Fármacos: Espectro de ação das duas é igual, o que varia e o tempo de meia vida, administração e efeito adverso.

→Vancomicina:
• Tempo de meia vida de 4-11 horas.
• Administração: IV (6/6h) (saída pelo rim).
• É mais toxica do que a teicoplanina, porém é a mais utilizada.

→Teicoplanina:
• Tempo de meia vida de 30-160 horas
• Administração IM e IV (uma vez ao dia)
• Tem vantagens, mas a vancomicina é mais usada pois é mais barata.

Usos: (para as duas)


• Endocardite: provocada por microrganismos Gram positivos, na maioria dos casos por Enterococcus ou
Streptococcus.
• Meningite: pneumococo resistente a penicilinas. As utilizamos quando há resistência a penicilina, usando
então à vancomicina. Quando o paciente apresenta melhora clinica não se reduz a dose de jeito nenhum e
não se encurta tempo de tratamento, pois para ter certeza que o liquor está estéril se mantém a dose alta de
vancomicina até o final do tratamento, caso contrário dificultaria ainda mais a chegada da vancomicina e a
eliminação das bactérias. Quando usamos corticoesteroide, estes fármacos reduzem a inflamação facilitando
que a barreira hematoencefálica se feche mais do previsto impedindo o acesso da vancomicina que precisa
da barreira aberta para chegar em grandes quantidades. Desse modo, devemos evitar ao máximo os
corticoesteroides nesse caso.

Laura Zabisky 18
• Colite associada ao uso de antibacterianos: quando se causa a colite pseudomembranosa por Clostridium,
tratamento usando a vancomicina oral.

Sinergismo: com aminoglicosídeos (no caso de Enterococcus sp) - sinergismo entre antibacterianos, um ajuda o outro
(ex. Banco e Gentamicina, por exemplo).

Efeitos adversos:
• Rash cutâneo.
• Flebite: vancomicina é bastante irritante para os tecidos, não podemos usa-la por IM porque causa reação no
tecido podendo chegar a provocar necrose local. Então somente administraremos por IV. A teicoplanina não
é irritante para os tecidos e permite ser usada pela via intramuscular.
• Síndrome do homem vermelho: vancomicina por via IV rápida (injeção em bolos) faz com que a pele fique
toda vermelha, isso acontece sempre que vancomicina for administrada de forma rápida, a teicoplanina não
causa isso. A infusão deve ser de 2-6 horas. Esse efeito está relacionado a administração de grande
quantidade rapidamente, a entrada aos poucos não vai provocar a liberação de histamina. Então, na síndrome
a coloração avermelhada é causada pela liberação da histamina na presença de vancomicina. Este fármaco
tem o potencial de causar a liberação de histamina independente de IgE. Não é uma reação de alergia,
qualquer um pode ter essa reação. O que vale é a velocidade com que a vancomicina é administrada que
liberará maciçamente a histamina.
• Ototoxicidade: tóxica para o ouvido, pode causar perda auditiva.
• Nefrotoxicidade (vancomicina) - mais comumente a nefrotoxicidade → principalmente se o paciente já tiver
função renal reduzida ou uso de outro fármaco concomitante que cause nefrotoxicidade. Você pode prever
outras condições, evitar o uso de fármacos que piorem esse quadro.

INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA

AMINOGLICOSIDEOS
Também são antibióticos, são produzidos por fungos e são muito hidrossolúveis.
Fármacos:
• Gentamicina
• Tobramicina
• Canamicina
• Amicacina (maior espectro)
• Estreptomicina (usada como adjuvante)
• Netilmicina
• Neomicina: mais tóxico dentre todos eles → seu uso se restringe ao tópico. Neomicina sistêmica, ao atuar
em outros órgãos possui extrema toxicidade, então não é usada de forma sistêmica.
• Espectinomicina (aminociclitol)

Bacitracina - não é aminoglicosídeo. Ela é associada a neomicina, mas não faz parte do grupo.

Espectro de ação: considerado restrito.

• Gram negativos aeróbios: precisam entrar na célula, para que isso aconteça passam por um transportador
dependente de oxigênio. Atuam só em bactérias que sobrevivem em presença de O2, sua ação é
potencializada na presença de um fármaco que atue na parede celular a deixando mais permeável, assim usar
de forma sinérgica a beta lactâmicos ou vancomicina permite que adentrem a célula.
• Bactericidas: efetivamente levam a morte da bactéria.
• Atividade concentração - dependente: é adm uma grande dose uma vez ao dia suficiente para impedir o
crescimento na sequência.

Além da concentração dependência tem forte efeito pós antibiótico que junto com a concentração dependência faz
com que possamos usá-los uma vez ao dia em alta dose.

Laura Zabisky 19
Características gerais: Efeito pós antibiótico - uma vez ao dia. Esse efeito é equivalente a dose, quanto maior a dose,
maior o efeito.

Características gerais dos aminoglicosídeos

Atividade reduzida:
• Condições anaeróbias: não conseguem entrar em bactérias em condições de anaerobiose. O problema dele
é passar pela membrana da célula da bactéria, como são polares não se difundem em lipídeos. Precisam de
um transportador que os jogue no citoplasma. Esse transportador funciona na medida que tem oxigênio
disponível. Portanto se a bactéria é anaeróbia o fármaco não pode contar com esse transportador.
• Baixo pH: esse mesmo transportador para de trabalhar se houver uma concentração muito alta de hidrogênio
nas redondezas, então em presença de pH baixo há dois problemas: desestabilizados (a molécula) e o
transportador não funciona. Então abscessos purulentos - aminoglicosídeos não funcionam devido ao
excesso de hidrogênio.
• Hiperosmolaridade: aminoglicosídeo também não funciona em ambientes hiperosmolares, pois provoca
uma instabilidade em sua molécula.

→Abcessos, urina ácida: cistite - urina com bactérias, pH fica mais ácido, reduzindo efetividade do aminoglicosídeo,
pode ser usado, mas isso torna ele menos efetivo do que o esperado.

Como alcançam o local de ação?

Há algo inerente à bactéria que a torna resistente ao aminoglicosídeo, isso é a grande camada de peptideoglicano.
Aminoglicosídeos não atuam em Gram positivos por limitação de acesso ao local de ação devido à camada de
peptideoglicano; a não ser que se engane a bactéria usando algo que desfaça a camada de peptideoglicano o
aminoglicosídeo não consegue atuar, deve-se então em casos de Gram positivo associar aminoglicosídeos a um
fármaco que atue na parede de peptideoglicano .

**Algumas bactérias também possuem bomba de e-fluxo como um mecanismo de resistência intrínseco,
dificultando a ação desse fármaco.

Mecanismo de ação

Quando temos fármacos que inibem a síntese proteica relacionamos isso ao efeito bactericida (por produzir proteínas
aberrantes e consequente modificação na célula). Aminoglicosídeo produz uma leitura errada dos aminoácidos ao
inserir aminoácidos diferentes e isso faz com que as proteínas não tenham o funcionamento esperado. O fármaco se
liga a porção 30S do ribossomo e confunde a leitura:

• Bloqueia a iniciação da síntese de proteínas.


• Bloqueia posterior tradução e estimula terminação prematura.
• Incorporação de aminoácidos incorretos.

Ao final temos produção de proteínas aberrantes. Todo esse somatório fica incompatível com a funcionalidade.

Farmacocinética

- Absorção:

• Fármacos polares: aminoglicosídeos são polares, são açúcares carregados de hidroxila. Fármaco polar é
hidrossolúvel, portanto, ficam em locais que tenham água. Por isso tem toxicidade bem pontual, exatamente
em locais onde temos ambiente muito aquoso.
• Pouca absorção TGI (<1% dose chega à circulação, então uso é sempre IV ou IM. Não se usa via oral).
• Absorvidos rapidamente via IM.

- Distribuição:

• Não penetram no SNC (mesmo em meningite): só a via intratecal que é possível para administração
aminoglicosídeos em caso de meningite.
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• Baixas concentrações em secreções e tecidos.
• Ultrapassam barreira placentária e conseguem se acumular no feto em formação gerando perda auditiva.
**A única circunstancia que se usa aminoglicosídeo para gestantes é quando irá salvar a vida dela.
• Altas concentrações no córtex renal e ouvido: TOXICIDADE (ototoxicidade e nefrotoxicidade).

Efeitos adversos
• Ototoxicidade: dano celular irreversível.
o Vestíbulo: disfunção labirinto – labirintite crônica.
o Cóclea: perda auditiva.
• Nefrotoxicidade (reversível assim que retirar o fármaco):
o Redução na filtração glomerular.
o Aumento nas concentrações plasmáticas.
o Ototoxicidade relacionada a nefrotoxicidade- sempre que se aumenta a concentração do
aminoglicosídeo consequentemente aumenta-se a nefrotoxicidade, ao reduzir a filtração glomerular
menos fármaco é eliminado predispondo a ototoxicidade.

→ Dando uma vez ao dia sua concentração no plasma estará alta e acaba formando depósito, mas quando a
concentração sanguínea cai o aminoglicosídeo sai do deposito dada diferença de concentração. Caso o fármaco fosse
dado várias vezes por dia ele não sairia do depósito. Isso significa que a atividade dele é concentração dependente, mas
a toxicidade é tempo dependente. Por isso é bom administrar uma vez ao dia. Na concentração dependente, ele possui
um efeito pós antibiótico, mantendo atividade mesmo quando já saiu da circulação. → Há uma única circunstância onde
você não pode dar dose única → Endocardite - nesta condição o fármaco não pode ser usado uma única vez ao dia. Na
endocardite são usados com outros fármacos, sinergismo, que são tempo dependente, por isso são administrados três
vezes ao dia, mesmo com o risco do efeito tóxico.

• Bloqueio neuromuscular
o Reduzem liberação de acetilcolina: tem um efeito de relaxante muscular.
o Reduzem ação pós-sináptica: músculo entra em estado de paralisia ou fraqueza muscular acentuada.
Interações

São importantes porque são frequentemente usados.

• Não devem ser misturados na mesma solução com penicilinas, pois estas inativam os aminoglicosídeos.
• Bloqueadores neuromusculares: aminoglicosídeo atua como relaxante muscular, se colocado frente a
bloqueadores, interagem e podem prolongar o tempo de ventilação mecânica.
• Vancomicina: o problema é que ela é nefrotóxica por natureza. Então ao associar se potencializa a chance de
nefrotoxicidade e consequentemente de ototoxicidade.
• Furosemida: diurético de alça também é nefrotóxica - então também aumenta a ototoxicidade.
• Anfotericina B: tratamento de Leishmania é feito também com antifúngico que é uma classe de fármacos
ligados à nefrotoxicidade. Pode ser nefrotóxica em 40% das pessoas que usam. Junto a aminoglicosídeo,
aumenta muito o poder nefrotóxico dos dois, aumenta consequentemente a ototoxicidade.

MACROLÍDEOS

São moléculas grandes menos polares que os aminoglicosídeos, tem uma distribuição maior e conseguem chegar
mais facilmente a diferentes locais do que os aminoglicosídeos.
Fármacos inibidores de síntese proteica:
• Azitromicina
• Claritromicina
• Eritromicina
• Roxitromicina
Espectro de ação
• Gram + aeróbios
• Gram –

Laura Zabisky 21
• Atípicos (Mycobacterium sp; Mycoplasma pneumoniae; Chlamydia sp)
• Helicobacter pylori (sensíveis a claritromicina)

São bacteriostáticos – a eritromicina em algumas espécies pode aturar de forma bactericida.


Mecanismo de ação:
• Local de ligação é na subunidade 50s.
• Inibem alongamento da cadeia peptídica (transpeptidação) - Não cria proteínas aberrantes, simplesmente
interrompe sua formação.
Farmacocinética

→Eritromicina
Pode ser encontrada de 3 formas:
• Base (vem escrito somente eritromicina): destruída pelo suco gástrico, e sofre grande interferência com
alimentos. Uso tópico. Soluções para pele, pomadas.
• Estearato e éster: resistência ao ácido (suco gástrico), sofre interferência de alimentos. (Administração em
jejum).
• Estolato: bem absorvida, sem interferência de alimentos. (Pode ser administração junto a comida).

→Azitromicina
• Extensa distribuição tecidual (é a que possui a melhor distribuição entre os macrolídeos).
• Concentrações elevadas no interior das células.
• T1/2 vida longo (aproximadamente 48 horas).
• Ampla distribuição associada ao longo período de meia vida torna seu uso mais frequente principalmente
para o tratamento de faringites.

Interações medicamentos dos macrolideos

São inibidores do citocromo P-450 (3 A 4) → responsável por 50% das eliminações do fármaco via citocromo. Ao
inibir o citocromo o macrolídeo terá aumento de sua concentração plasmática, mas também irá aumentar a
concentração plasmática de outros fármacos podendo causar toxicidade.
• Carbamazepina: anticonvulsivante. Pode se tornar toxica, possui um índice terapêutico menor.
• Ciclosporina: fármaco imunossupressor usado após transplantes, é ainda mais nefrotóxico se aumentar sua
concentração.
• Digoxina: usada em Insuficiência cardíaca, possui um índice terapêutico muito próximo da dose tóxica, ao
aumentar a concentração plasmática leva a um quadro de arritmia.
• Estatinas: seu mecanismo de ação tem potencialidade de causar miopatias relacionado a altas concentrações
plasmáticas.
• Teofilina: broncodilatador usado no tratamento da asma, em altas concentrações causa arritmias e
hipotensão.
• Valproato: anticonvulsivante com um enorme potencial hepatotoxico.
• Warfarina: anticoagulante que tem que ser mantido em níveis plasmáticos exatos para não provocar
hemorragias.
CLINDAMICINA

• Atua na síntese proteica, mas NÃO é macrolídeo.


• Combate microrganismos anaeróbios.
• Boa distribuição tecidual → Consegue atuar em Abcessos. Não penetra no SNC.
Espectro:
• Estafilococos resistentes a penicilinas
• Estreptococos, pneumococos
• Anaeróbios

Risco: Paciente pode adquirir colite pseudomembranosa causada por C. Difficile devido ao fato de que a clindamicina
não consegue agir sobre esta bactéria.
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• O C. Difficile é resistente a clindamicina.
• Quando ocorre Colite pseudomembranosa, deve ser usado VANCOMICINA.

TETRACICLINAS

Fármacos: bacteriostáticos
• Tetraciclina
• Oxitetraciclina
• Doxiciclina
• Minociclina
Mecanismo de ação
• Inibem a síntese proteica: bloqueiam ligação do aminoácido – RNAt. Elas se ligam aonde se ligaria o RNAt,
este não consegue se encaixar e a produção de proteína é paralisada.
• Bacteriostáticas: paralisa o crescimento bacteriano, mas não causa morte.
Espectro de ação
Espectro amplo, muitos microrganismos eram sensíveis, mas como foram muito usadas hoje se tem algumas
restrições.
• Gram +
• Gram -
• Anaeróbios
• Espiroquetas
• Riquétsias, clamídias e micoplasmas.
Usos
• Rickettsia, Chlamydia, brucelose, doença de Lyme (Borrelia burgdorfer) - todos eles são sensíveis somente a
tetraciclinas e cloranfenicol.
• Infecções mistas de trato respiratório - pneumonias, principalmente adquirida na comunidade. Usada para
PAC no lugar da azitromicina. Não é a primeira escolha, mas é uma opção viável pois a gravidade justifica.
Efeitos adversos
• Irritação gástrica e diarreia.
• Candidíase vagina ou oral: muito comum com uso das tetraciclinas pois os lactobacilos são eliminados.
Diminui também a microbiota vaginal e oral. Inclusive anaeróbios são sensíveis a elas.
• ***Depósitos em ossos e dentes em crescimento:
- Contraindicada desde a gestação até 8 anos de idade
- Manchas: não são reversíveis
- Hipoplasia dentaria
- Deformidades ósseas

Cuidado!
• Quelantes de íons metálicos (cálcio, magnésio, ferro e alumínio) se ligam e se complexam.
• Não administrar com leite, antiácidos e ferro pois nenhum deles será absorvido.

TIGECICLINA

Análogo das tetraciclinas, seria uma tetraciclina bastante modificada. Pelo fato de ser mais nova tem um maior
espectro contra bactérias.

• Análogo das tetraciclinas – não ocorre resistência cruzada (uma vez resistente às tetraciclinas, não quer dizer
em absoluto que haja resistência a tigeciclina).
• Boa distribuição tecidual.
• Baixa penetração pulmonar.
• Não é útil em infecções TGU pois chega muito pouco ao TGU.

Laura Zabisky 23
Espectro de ação

• Muito amplo
• Gram positivo: MRSA; VRSA; VRE
• Gram negativo: enterobactérias, acinetobacter multirresistentes
→Pseudomonas aeruginosa e Proteus sp (resistentes!)
• Anaeróbios
• Atípicos
OXAZOLIDINONAS (LINEZOLIDA)

Mecanismo de ação
• Impede a formação de complexo ribossomal.
• Bacteriostático.
Espectro de ação: Restrito a Gram +. É a alternativa a vancomicina.

• Enterococcus faecium, E. faecalis (resistentes à vancomicina – VRE)


• S. aureus (MRSA, VRSA)
• M. tuberculosis
• L. monocytogenes
Para VRE a única alternativa era a Linezolida, hoje pode ser tratada com Tigeciclina.
Efeitos adversos
• Trombocitopenia (3%), anemia e neutropenia.
• Síndrome serotonérgica (+ ISRS inibidores seletivos na recaptação de serotonina):
- Hipertensão
- Hiper-reflexiva → Fluoxetina
- Tremores → Sertralina
- Hipertermia → Citalopram
- Diarreia → Escitalopram
- Midríase → Fluvoxamina
- Coma

A serotonina deve ser mantida em níveis adequados, caso contrárioParoxetina


pode causar vários problemas. O excesso de
serotonina pode causar problemas por isso qualquer composição farmacológica que tenha serotonina não deve ser
adm ao mesmo tempo que a Linezolida, já que este fármaco inibeFluvoxamina
a recaptação de serotonina aumentando sua
disponibilidade. Esses fármacos que causam elevação de serotonina são de uso controlado, são usados como
ansiolíticos.

CLORANFENICOL: Bacteriostáticos/ bactericida

É o mais lipossolúvel de todos os antibióticos é uma molécula muito pequena e bem permeável. Chega em qualquer
local, até SNC.

• Inibe síntese proteica por inibição da formação da ligação peptidica.


• Bacteriostático: Gram +, Gram - e Riquétsias
• Bactericida: H influenzae e N meningitidis
• Amplamente distribuído (LCR → liquido cefalorraquidiano)
Atua como adjuvante no tratamento da meningite. Há um alto índice de resistência a ele, e seu uso foi restrito dada
a toxicidade.

Usos do cloranfenicol
• Infecções graves: Riquetsias (Tifo e febre maculosa)
• Conjuntivite (tópico) - tópico não causa alterações importantes. Para gotas de ouvido também pode ter
cloranfenicol.
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• Meningites - vem acompanhado de outro fármaco.

Nunca deve ser usado para o tratamento de infecções leves.

Efeitos adversos

• Supressão reversível da produção de eritrócitos: doses altas.


• Anemia aplásica: PANCITOPENIA – diminuição de todas as células originadas na medula, predispõe o
desenvolvimento de outras infecções e redução do número de plaquetas (predispõe a sangramento).
- Rara (1:24.000 a 40.000 tratados)
- Sem relação com dose, esta relacionada ao tempo de tratamento.
- Uso prolongado
- Supressão irreversível

Substitui a medula vermelha por tecido cinzento que caracteriza a aplasia medular. A medula inicialmente deixa de
formar células sanguíneas e passa dar origem a tecido gorduroso (amarelo) e depois cinza, sem possibilidade de
reversão. → Ninguém tem carteirinha dizendo que é sensível, é imprevisível. A única forma de reverter é transplante
de medula óssea.

• Síndrome do bebe cinzento: Recém-nascidos


→Mortalidade alta (40%)
- Vômitos
- Conjugação com ácido glicurônico ineficiente
- Diarreia
- Hipotermia
- Flacidez

NITROIMIDAZÓIS: METRONIDAZOL ( ESTÁ ISOLADO NO GRUPO)

Fármaco com espectro de ação que inclui:


• Protozoários
• Bactérias anaeróbias e microaerófilas (precisa do ambiente de baixa concentração de oxigênio para ser ativo.
Inativo em altas concentrações de oxigênio).
Mecanismo de ação
Em uma bactéria anaeróbia: Metronidazol entra na célula bacteriana ou do protozoário e recebe um elétron e se
transforma em ânion que é uma espécie reativa que fragmenta o DNA da bactéria ou do protozoário. A enzima que
realiza essa transformação funciona em presença de lactato, em ambiente de anaerobiose. Todavia, na presença de
uma enzima similar, mas que funcione na presença de oxigênio ela vai preferir a que funciona com oxigênio, porém
quando não há oxigênio a enzima usa metronidazol como substrato, o transformando em aníon com carga negativa,
altamente reativo, que será ligado ao DNA e o fragmenta.

Farmacocinética
• Bem absorvidos.
• Administração oral, tópica (vaginal) ou intravenosa.
• Amplamente distribuídos:
o SNC
o Articulações
o Ossos

Interações
• Álcool + metronidazol gera efeito dissulfiram →dissulfiram é um medicamento que se usa para o tratamento
do etilismo crônico, após ingerir o fármaco caso o paciente tome álcool ele terá imediatamente uma sensação
ruim formando uma associação entre o álcool e o mal-estar.
o O metronidazol ao ser associado ao álcool apresenta um efeito similar ao do dissulfiram, por esse
motivo leva o nome de efeito dissulfiram.
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• Efeito dissulfiram:
o Desconforto abdominal
o Vômitos
o Rubor
o Cefaleia
• Desse modo é uma contraindicação absoluta o uso de álcool associado a metronidazol.

INIBIDORES DA SINTESE DE DNA

Fármacos
Sulfonamidas: Pirimidinas:
- Sulfadiazina - Trimetoprima
- Sulfametoxazol - Pirimetamina
- Sulfassalazina
- Sulfacetamida

PABA ---------------→Folato -----------------→Tetraidrofolato ----------------→Síntese de purinas -----------→ Ac. Nucleicos


Sulfonamida → Trimetoprima →

Diidropteroato Diidrofolato

Sintetase Redutase

SULFONAMIDAS

Mecanismo de ação
• Antagonistas do PABA (PABA, substrato percursor na síntese de folato).
• Inibem síntese de Folato (usado na síntese de ácido nucleico).

Cuidado: Sulfas!!!!!

• Alergenicidade cruzada
o Sulfonamidas: antibacterianos, diuréticos tiazídicos, diazóxido e sulfoniluréias.
• Anemia hemolítica ou aplásica, granulocitopnia, trombocitopenia ou reação leucemóides.
• Reações hemolíticas em pacientes com deficiência de glicose-6-p-deseidrigenase.
• Riquetsias: crescimento estimulado com sulfonamidas (no caso da riquetsia, que produz o tifo, a enzima da
riquetsia não é passível de inibição por sulfa e sim a usa como substrato. Desse modo, em infecções por
riquetsia não se usa sulfa de jeito nenhum). Pode ainda causar manchas na pele.
• Fotossensibilidade (todo fármaco com estrutura de sulfa é relacionada a fotossensibilidade. O paciente usa
sulfa via oral, sai no sol e fica todo manchado. O paciente tem que invariavelmente passar protetor em grande
quantidade em todas as áreas que estiverem expostas ao sol).

PIRIMIDINAS
Mecanismo de ação
• Inibidores da di-hidrofolato redutase.
Trimetoprima
• Formulação: 1 trimetoprima para: 5 Sulfometoxazol (S400:T80 ou S800:T160). A proporção deve ser de 1:5,
porque a trimetoprima tem uma maior biodisponibilidade e é melhor absorvida, e como devemos ter uma
concentração proporcional das duas para a inibição da via de 1:1 na bactéria é preciso uma proporção que
venha ser equivalente. O sulfametoxazol se “perde” pelo caminho, é menos absorvido e liberado mais
rapidamente do organismo.
• Mais lipossolúvel que sulfa o que lhe dá um caráter de maior biodisponibilidade.
• Acumula-se no líquido prostático e vaginal (trimetoprima muito mais que a sulfa. Então pode ser usada de
forma isolada se visamos prostatite e vaginite).
• Pode ser administrada isoladamente.
Laura Zabisky 26
Cuidados!!! anemia megaloblástica, leucopenia e trombocitopenia. A sulfa não afeta a síntese de ácidos nucleicos,
mas o folato que adquirimos da dieta pode ser prejudicado pela trimetoprima. Ficamos com bloqueio no uso do folato,
assim as células na medula se formam de forma diferente dando origem a células características da anemia
megaloblástica porque as hemácias se dividem menos dada redução do folato, ficando grandes. A divisão da hemácia
depende do folato, porque depende do ácido nucleico que vem do folato. Pode diminuir também a formação de
leucócitos e megacariócitos. Todavia, para que isso aconteça o uso da trimetoprima deve ser prolongado, por meses!
Usos
• Infecções trato gênito-urinário (trimetoprima e sulfa combinadas).
• Trato respiratório (trimetoprima e sulfa combinadas).
o Pneumocystis jiroveci: fungo oportunista, costuma atingir pacientes com imunossupressão, tendo
pneumocistose. Paciente que recebeu transplante ou pacientes com HIV. Usar sulfametoxazol
associado com trimetoprima.
• Infecções do trato gastrointestinal (trimetoprima e sulfa combinadas).
• Toxoplasmose – uso somente da trimetoprima ou pirimetamina usados isoladamente no tratamento da
toxoplasmose.

QUINOLONAS

1. Quinolonas
• Espectro estreito (trato urinário) - só para gram negativos e para trato urinário.
• Ácido nalidíxico
• Ácido pipemídico
• Rosoxacina (o)

2. Fluoroquinolonas
• Amplo espectro - atípicos, Gram negativos, Gram positivos, dependendo de qual é o fármaco.
o Ciprofloxacino
o Gatifloxacino
o Gemifloxacino
o Levofloxacino
o Lomefloxacino
o Moxifloxacino
o Norfloxacino - o de espectro menor. Somente Gram negativo e hoje tem indicação restrita para
trato Gênito urinário. Os outros tem indicação mais ampla, de cistite a pneumonia.
o Ofloxacino
Mecanismo de ação
• Inibem as enzimas topoisomerase II (DNA girase) e topoisomerase IV. Devido ao duplo mecanismo,
imaginou-se que era livre de resistência, mas já foi percebido que há bactérias resistentes. A DNA girase abre
as fitas de DNA para ocorrer replicação e depois fecha, a topoisomerase IV separa a cromatide filha da
cromatide mãe. Sem a separação não há a divisão celular, por isso o fármaco atua em duas etapas. Então o
fármaco é bactericida, pois a bactéria não se divide e entra em processo de morte celular. → Inibição da
replicação do DNA bacteriano.
• Bactericidas.

Espectro de ação das quinolonas: bem amplo


• Enterobacterias
• Pseudomonas aeruginosa
• Staphylococcus sp (exceto MRSA)
• Streptococcus pneumoniae **
• Intracelulares (Mycobacterium, Chlamydia) **
• Anaerobios (novos agentes)

→ Norfloxacino
• Atividade mínima contra gram negativos e positivos.
• Usado somente para infecção urinária, em bactérias sensíveis a ele.
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→ Ciprofloxacimo, lomefloxacino, levofloxacino, ofloxacino e pefloxacino
• Excelente atividade Gram negativo. Melhor: ciprofloxacino
• Moderada atividade Gram positivo. Melhor: levofloxacino
• Atípicos. Melhor: levofloxacino

Levofloxacino: tratamento empírico de pneumonia adquirida na comunidade, dando conta do Streptococcus


pneumoniae, do mycoplasma pneumoniae, podendo agir também em Gram negativo.

→ Gatifloxacino, gemifloxacimo, moxifloxacino (uso somente hospitalar, de forma sistêmica. Mas existe um colírio
que pode ser usado de forma ambulatorial)
• Excelente atividade Gram positivo
• Anaeróbios (moxifloxacino)
• Atípicos
Farmacocinética
• Boa absorção oral desde que respeitadas as condições que a classe toda impõe.
• São bem distribuídas:
o Altas concentrações em urina, pulmão, tecido prostático, fezes, bile, macrófagos, neutrófilos
(conseguem entrar bem nas células, por isso pega microrganismos atípicos). Tendão é um local de
grande acúmulo de quinolonas gerando efeito adverso.
▪ Norfloxacino: muito mais concentrado na urina do que no plasma.
• Excreção renal.
Usos terapêuticos: são amplamente utilizadas.
• Infecções urinárias e prostatite: tratamento padrão para infecção urinaria com norfloxacino e ciprofloxacimo.
Em geral é difícil chegar no líquido prostático, mas as quinolonas chegam.
• DST (N. gonorrhoeae, C. trachomatis e H. ducreyi).
• Infecções gastrointestinais.
• Ossos, articulações, pele, tecido subcutâneo.
• Tuberculose atípica (aquela causada por Mycobacterium aviu, ou seja, que não seja o Mycobacterium
tuberculosis).
• Profilaxia em neutropênicos (pessoas que possuem baixa imunidade em particular baixa quantidade de
neutrófilos). Exemplo: o paciente faz transplantes, você usa imunossupressor e um dos efeitos é reduzir a
formação de neutrófilos, e assim não tem uma resposta inflamatória adequada. Então paciente fica sujeito a
infecções secundárias. Nesse caso se usa quinolonas para prevenir infecções secundárias como pneumonia
atípica.
• Infecções Intra-abdominais (agem sobre microrganismos anaeróbios).

QUINOLONAS RESPIRATÓRIAS
Subgrupo que possui esse nome por ter dentro do seu espectro patógenos relacionados ao trato respiratório. São
elas:
• Levofloxacino (usado na PAC de modo ambulatorial)
• Gatifloxacino
• Gemifloxacino (pneumonias hospitalares)
• Moxifloxacino (pneumonias hospitalares, restrito para o hospital. Disponibilizado somente de forma tópica,
em colírios, para conjuntivites)

São usados em casos de:


• Gram positivos - Dentro do espectro delas está incluído gram positivos como Streptococcus pyogenes
(faringite) e streptococcus pneumoniae.
• Atípicos (Clamidia, M. pneumoniae, Legionella sp).

Normalmente se usa quinolonas quando o paciente é alérgico ao esquema de beta lactâmicos ou macrolideos.
Efeitos adversos
• Geralmente bem toleradas. O que não quer dizer que não causem problemas.
• 3-17% dos pacientes: náusea, vômito, desconforto abdominal (determinante para abandono do tratamento).

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• Menos de 11% apresentam cefaleia (bem do tipo tensional, dor na nuca, como se estivesse puxando a cabeça
do paciente para trás) e tonturas.
• Intervalo QT aumentado (conhecido como taquicardia polimórfica ventricular) e hipoglicemia em diabetes
(relacionado com gatifloxacino).
• Comprometimento de cartilagem em crescimento (podendo ter ruptura ou crescimento aquém do normal).
• Artropatia (em articulação móvel, exemplo: joelhos).
• Tendinite (enrijecimento dos tendões). O uso da quinolonas pode causar rompimento de tendões, em
particular do tendão do calcâneo.
o Idosos, insuficiência renal e esteroides. Principalmente em idoso por conta do estado das articulações,
piora suas condições. Em insuficiência renal gera problemas pois normalmente são excretadas pelo
rim, assim acabam acumulando ainda mais nos tendões. Corticoesteroides mexem com produção de
colágeno, associando a quinolonas propicia em muito a tendinite e a ruptura de tendões.
Interações Medicamentosas

• Alcalinizantes urinários (bicarbonato, citratos) diminuem solubilidade na urina promovendo cristalúria e


nefrotoxicidade.
• Cátions (AL 3+, Ca 2+ e Mg 2+) - antiácidos, Sucralfato, sulfato ferroso: diminuem absorção das quinolonas.
Neste caso, caso haja a interação o efeito das quinolonas será igual a zero.

ANTIRETROVIRAIS - HIV
HIV - Vírus da imunodeficiência humana. ANTIRETROVIRAIS são usados especificamente nos retrovírus, são
diferentes de antivirais.

Todo antiviral:
• Só atuam enquanto o vírus estiver em replicação, diferente da bactéria onde funciona quando ela está estável.
• Antivirais - vírus são intracelulares, então atuam dentro da célula humana. Acabam interferindo nas células
humanas muito mais que antibacterianos. Então esperamos deles uma toxicidade maior.

HIV
• Promove infecção persistente, crônica. Não há cura, somente controle, com antirretrovirais.
• Duas famílias: HIV-1 (distribuição mundial ampla) e HIV-2 (mais restrito, principalmente na África). Tem
indivíduos que por azar pode ter os dois.
• São Retrovírus típicos (possui o Rna como material genético, mas não se duplica com ele, precisa para se
replicar passar seu material genético para DNA. Para isso precisa de DNA polimerase dependente de Rna
transcriptase reversa. Portanto, essa enzima é uma DNA polimerase, capaz de ler RNA. O vírus então a
incorpora ao DNA das células humanas e produz seu RNA e proteínas.
• Alvos: células CD4+ (linfócitos T helper) (para entrar na célula reconhecem a célula que possui o cd4, entram
e usam a maquinaria celular para produção de novos vírus). Isso acontece ao longo de vários anos com
destruição progressiva dos linfócitos T Helper caso não seja controlado.
• < 200 células por milímetro cúbico (linfócitos T helper): doenças oportunistas.

Etapas da replicação dos vírus


• Fusão do vírus com a célula cd4 que carrega este marcador. Ela se liga a uma proteína que tem no vírus, a
GP120, que reconhece o cd4 das nossas células. Entretanto, o vírus ainda fica distante das células, ligado, mas
distante. Há um co-receptor, que pode ser do tipo CCR5 ou CXCR4. Esses co-receptores aproximam o vírus
da membrana celular. Com a ação deles se aproxima o vírus da membrana e agora ele passa a poder entrar.
Então o co-receptor é muito importante para que ocorra a fusão firme e a entrada do vírus. (A GP120
reconhece o linfócito e o marcador CD4 ancora o vírus).
• Então há desnudamento do capsídeo, exposição do material genético. O vírus traz consigo a transcriptase
reversa porque nós não a temos. Ela é colocada com o material genético dentro das nossas células. Então
transpõe Rna para DNA pela transcriptase reversa. O DNA solto não serve pra nada, ele precisa ser colocado
no DNA das células hospedeiras por meio de uma etapa de integração, DNA do vírus incorporado ao nosso
DNA presente no linfócito T. A integração acontece por meio da enzima integrasse. Logo o vírus passa a fazer
síntese proteica, pois agora pode usar nossa maquinaria para sintetizar suas proteínas.

Laura Zabisky 29
• Parte de seu RNA fica para ser duplicado também na forma de RNA.
• Duplicação de RNA viral, proteínas virais e formação de capsídeo formam novos vírus que vão sair da célula.
• O HIV sai da célula, por brotamento, ainda em uma forma imatura não sendo capaz de infectar novas células,
pois não tem expresso ainda o GP 120. Vírus imaturo - sem capacidade de achar outra célula para replicar.
Quem vai maturar (maduro=capacidade de infectar) o vírus é uma protease existente nele chamada de
Aspartil protease (enzima viral). Ela quebra proteínas, uma delas é a inibidora da GP120, que então migra
para a membrana e teremos expressão fora do vírus que ficará pronto para infectar uma nova célula.

- Poderíamos agir na fusão, impedindo a ligação do GP120 ao CD4, impedindo a ação da molécula acessória, CCR5.
- Na transcriptase reversa - principal linha para impedir a replicação do vírus.
- Na integrase - inibidores impedem que integre o DNA viral ao DNA da célula.
- Na aspartil - inibidor de protease, o vírus fica imaturo, não infecta nova célula e é destruído na sequência.

Classes de inibidores:
• Inibidores de fusão
• Inibidores de transcriptase reversa
• Inibidores de integrase
• Inibidores de protease

Preditores de progressão
• Aumento da carga viral (cópias do RNA, carga viral, aparecem como preditor de progressão).
• Redução da contagem de CD4.

Aumento da carga viral associada a redução da contagem de CD4. O fármaco reduz a carga viral e passa a aumentar
CD4. Quando o individuo adquire o vírus pela primeira vez ele desenvolverá uma infecção viral aguda, primo-infecção,
que tem sinais e sintomas semelhantes a um quadro viral, com linfonodos bem edemaciados, linfadenopatia.
Dificilmente nesse ponto o vírus será detectado, o paciente nesse momento achar que é quadro viral, por não iniciar
de imediato o tratamento já aumento da carga viral e o número de CD4 reduz.

Haverá o desenvolvimento de uma infecção com sintomas entre 3-4 semanas após o contagio. A infecção muitas
vezes é controlada, mas o vírus fica alojado em precursores de linfócitos, nos linfonodos. Durante esse período, que
pode chegar até 12 anos, temos vírus se replicando, mas em quantidades pequenas. Este período é chamado de
latência clínica, não tem nada clinicamente, mas o vírus continua se replicando em intensidade baixa (não é latência
viral). O paciente terá estável o número CD4 estável ou um pouco diminuída. Depois o vírus passa a se replicar em
intensidade maior, passando a aumentar muito e o número de CD4 reduz.

Nesse instante, o vírus passa a replicar-se maciçamente, pois com a diminuição de CD4 estás células não conseguem
“segurar” o vírus. A partir de agora o paciente adquire infecções frequentes e diferentes. Até mesmo os nossos
patógenos normais podem se tornar oportunistas.

Evolução do quadro

CD4 > 350 mm3


• bacterianas (por exemplo: faringites)
• Respiratórias
• Tuberculose pulmonar cavitária

CD4 200-300/mm3
• Febre baixa
• Perda ponderal
• Diarreia crônica
• Infecções bacterianas
• Pneumonia
• Sinusite

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• Leucoplasia pilosa oral (na língua - branca e pode se tornar acinzentada, enegrecida) (sinal de que está
entrando em imunodeficiência grave, marca a evolução para a síndrome da imunodeficiência adquirido)

Cd4< 200/mm3
• Candidíase oral
• Pneumocistose (P. jirovecii)
• Neurotoxoplasmose
• Tuberculose pulmonar atípica
• Meningite criptococica
• Citomegalovirus
• Neoplasias

Ao diagnosticar logo no início, ao usar antirretroviral, mantem-se o paciente estável.

TERAPIA ANTIRETROVIRAL

Uso associado de no mínimo 3 fármacos (Coquetel anti-HIV). Coquetel: TARV (terapia antirretroviral - associação de
fármacos, que damos popularmente o nome de coquetel).

Fármacos:
• Previnem infecção de células suscetíveis
• Inibidores de entrada (fusão)
• Inibidores de transcriptase reversa
• Inibidores da integrase
• Inibidores de protease.

Não é possível inibir a síntese proteica viral, pois quem faz essa síntese são as nossas células.

1. INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA

• Nucleosídeos/Nucleotídeos (ITRN)
• Não nucleosídeos/não nucleotídeos (ITRNN)

Possuem estrutura diferente e ação diferente.

Mecanismo de ação
Usamos esses fármacos para impedir a transcrição do DNA a partir do RNA, e ao permanecer na forma de RNA o vírus
não consegue se replicar. Também impedem a incorporação do vírus ao cromossomo do hospedeiro. São fármacos
utilizados como primeira estratégia de tratamento.

ITRs
Thymidine - timidina é um nucleosídeo é composto de base nitrogenada ligada a açúcar. Este nucleosídeo é então
fosforilado para que possa ser incorporado ao DNA.
• Zidovudina (nucleosídeo (famoso AZT): age como um inibidor ao se ligar ao sítio ativo da enzima.
• Efavirenzo: fármaco não nucleotídeo - se liga ao sítio alostérico (modulador), não se liga ao sítio ativo porque
não se parece em nada com o substrato.

→Nucleosídeos/nucleotídeos (ITRN)
São Análogos de bases nitrogenadas, se parecem muito com a timidina.
• Nucleosídeos: a enzima DNA polimerase usa o nucleosídeo como substrato. Antes de se tornarem ativos
precisam adquirir 3 fosfatos se transformando em nucleotídeos que são substrato para a transcriptase reversa
(falsos substratos pois inibem). Entram na célula como nucleosídeos, são fosforilados e viram nucleotídeos.
Por isso requerem fosforilação intracelular. Quem adiciona os 3 fosfatos é uma enzima própria da célula, ao
ser fosforilado ele passa da ter carga negativa e não consegue sair da célula com facilidade se acumulando.
Nesse sentido, o tempo de meia vida plasmático que importa é o tempo de meia vida intracelular, pois o

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fármaco está junto com o alvo dele, dentro do linfócito. O que é levado em consideração para calcular a
posologia, é o tempo de meia vida dentro da célula e não fora.

• Ligam-se ao sítio ativo da enzima


• Requerem fosforilação intracelular
• T1/2 diferente da plasmática

Fármacos
1. Tenofovir: Único que não precisa de fosforilação, já está pronto.
2. Zidovudina + Lamevudina
3. Lamevudina: Atua combatendo o HIV ao se ligar a transcriptase reversa, podendo também inibir a DNA
polimerase do vírus da hepatite B.

Efeitos adversos
• Inibem DNA polimerase mitocondrial: gera problemas de divisão celular, e quando atinge as células que
constantemente se dividem, como medula óssea, pode causar:
o Anemia
o Granulocitopenia
• Miopatia
• Hiperlactemia e acidose lática

Estes fármacos atuam dentro da célula humana. Não se ligam a DNA polimerase humana, mas se ligam a DNA
polimerase mitocondrial. Modificam o metabolismo energético.

Usos
• Adultos e crianças podem usar essa classe de fármacos.
• Profilaxia para profissionais da saúde (Zidovudina) - acidente perfuro cortante. Única diferença ao
tratamento padrão é que não se usa 3 fármacos, se usa apenas 2. Quanto mais rápido iniciar o uso, melhor.
• Gestação (Zidovudina + Lamivudina) - no parto, quanto menor a carga viral da mãe, menor o risco de
transmissão.

→Não-nucleotídeos (ITRNN)
Não se ligam ao sítio ativo da enzima, se ligam a sítio alostérico, que modula a enzima.

• Não requerem fosforilação ao entrar na célula, não tem sua estrutura química modificada, entram e saem da
célula de forma livre, não sofrem acúmulo.
• Ativos somente contra HIV-1 porque o sítio alostérico do HIV-2 é diferente.
• Sem atividade em DNA polimerase humana ou na enzima mitocondrial.

São mais suscetíveis a resistência que os outros agentes!!! O sítio ativo é mais estável do que o alostérico. Se mutar o
sítio alostérico a enzima não perde atividade. Agora, caso aconteça uma mutação do sítio alostérico o fármaco não
se liga mais.

Fármacos: são altamente suscetíveis a resistência, sendo os primeiros a serem trocados por outros.
• Nevirapina: tempo de meia vida 25-30 horas.
• Efavirenzo: tempo de meia vida 40-55 horas, temos esquema próprio para ele, depende dos outros dois
fármacos no coquetel.
• Delavirdina: meia vida intracelular de 16-19 horas.
Não se acumulam na célula. Medimos pelo tempo de meia vida plasmática. Não há toxicidade.

Efeitos adversos
• Nevirapina: associada a hepatite medicamentosa (causa dano hepático que pode ou não ser de rápida
instalação. Exige acompanhamento frequente das enzimas hepáticas), grave, rash.

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• Efavirenzo: rash, SNC (tontura, insônia, disforia, psicose); teratogenese (efavirenzo - sempre é a primeira
escolha porque não causa hepatite medicamentosas, mas pode causar problemas centrais). **Gestante não
pode usar porque é comprovadamente teratogênico, neste caso a gestante deve usar nevirapina.
• Delavirdina: rash cutâneo (pouco uso).

Usos
• Nevirapina: adultos, crianças, gestantes, profilaxia infecção neonatologia.
• Efavirenzo: adultos e crianças > 3 anos (em crianças há manifestações de efeitos centrais de forma pior que
em adultos). Não administrar a gestantes!

Lembrar que tem alto grau de resistência.

2. INIBIDORES DA PROTEASE
São substitutos sempre que tiver resistência ao grupo anterior.

• Tem alta eficácia contra o vírus e são ativos para HIV1 e HIV2.
• Tem resistência intermediária entre ITRN e ITRNN
• São inibidores competitivos da aspartil-protease viral, então o efeito deles é tornar o vírus imaturo. Usados
isoladamente, tornam o vírus não infectante.

Fármacos
• Amprenavir
• Fosamprenavir (pró- fármaco do amprenavir)
• Atazanavir
• Indinavir
• Lopinavir/ritonavir
• Nelfinavir
• Ritonavir
• Saquinavir

Como um grupo geral tem uma parcialidade farmacocinética. São inibidores do citocromo P450. São ao mesmo
tempo substrato e inibidores. Substrato do citocromo - vão ser metabolizados pelo citocromo. Usam o citocromo
para metabolização. Mas também são capazes de inibir esse mesmo citocromo. São substratos e inibidores do 3A4,
mas muito mais rapidamente substrato que inibidores. Para que se tornem inibidores precisam de um tempinho. Adm
via oral passa pelo sistema porta hepático, chega no fígado, citocromo, ocorre metabolização de primeira passagem.
Parte da dose adm reduz. Então o efeito de primeira passagem gera a redução da biodisponibilidade. Então depois
volta para ser metabolizado pelo citocromo. Se for rapidamente metabolizado, provoca redução do tempo de meia
vida (fármacos rapidamente metabolizados tem tempo de meia vida curto). (Metabolismo que acontece depois da
distribuição - verificamos tempo de meia vida). Nesse caso gera tempo de meia vida curto. São de baixa
disponibilidade pelo efeito de primeira passagem e tem tempo de meia vida baixo que é abreviado pelo metabolismo.

• São substrato para CYP3A4 - são também inibidores logo do uso depois de alguns dias:
o Reduzida biodisponibilidade oral
o Curto tempo de meia -vida
• Ritonavir (1/6 dose).
• Aumenta a biodisponibilidade oral e meia vida dose outros inibidores de protease.

O ritonavir vem para evitar a redução de biodisponibilidade. Se adm juntamente a outro da classe retira-se o efeito
de primeira passagem e evitando redução do tempo de meia vida. Ele é muito mais inibidor do que substrato, ao
impedir o efeito de primeira passagem aumenta a biodisponibilidade e impede o metabolismo, aumentando o tempo
de meia vida.

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Efeitos adversos
Principal problema é metabolismo. Aumentam muito o LDL, diminuem muito o HDL e aumentam muito os TG geram
uma dislipidemia. Essas alterações aumentam o risco cardiovascular e promover redistribuição gordura. Essa gordura
é acumulada na região abdominal, e pode alterar os níveis de secreção de insulina gerando um quadro de diabetes.
• Náuseas, vômitos
• Diarreia
• Exantema
• Hiperglicemia**: bem típico do uso dos inibidores de protease, pois reduzem a liberação de insulina e
atrapalham o uso de insulina pelas células periféricas. Pode ser relacionado ao desenvolvimento de diabetes
farmacogênico também.
• Elevação de enzimas hepáticas (relacionados a um grau considerável de hepatotoxicidade precisa de
monitorização dessas enzimas hepáticas).
• Alteração de distribuição de lipídeos - semelhante aos corticoesteroides (redistribuição de lipídeos)

Usos
• Parte do esquema, quando ITRNN é contraindicado (problemas com o fármaco, ou de resistência) ou sofre
tolerância.
• Gestação: o único usado é nelfinavir (usado em substituição a nevirapina).

3. INIBIDORES DA FUSÃO

• Enfuvirtida
o Alvo da efuvertina é uma glicoproteína chamada de gp41.
o Inibe entrada do vírus.

A gp41 é uma proteína móvel que entra em contato com o receptor e funciona como uma alavanca que faz a
aproximação dobrando-se e aproximando o vírus da célula CD4. A enfuvirtida se liga à gp41 impedindo que exerça
sua função (se dobrar para aproximar o vírus da célula) e assim afasta os vírus dos CD4 e eles não consegue entrar.

• Enfuvirtida (peptídeo) – Não se adm por via oral, pois sofre digestão. O peptídeo pode ser imunogênico. Pode
haver desenvolvimento de anticorpos contra enfuvirtida que causam lesão renal, e consequentemente
glomerulonefrite, e também deposição de imunocomplexos na bainha de mielina causando a síndrome de
Guillain-Barré por destruição periférica de mielina. Não é um fármaco que passa barreira hematoencefálica
então não há destruição da mielina central
• Via subcutânea (2x/dia - tem tempo de meia vida curto) - baixa adesão do paciente. Só será usada para adm
se as outras estratégias falharem. É um fármaco interessante, mas por problemas associados ao uso com
possibilidade de abandono ao tratamento é usado em esquemas finais e não iniciais.
• Reações imunes: glomerulonefrite; Guillain-Barré
• Desconforto respiratório (por deposição de imunocomplexos no pulmão)

ANTAGONISTA CCR5:

Maraviroque: antagonista do receptor CCR5 (somente ele). O fármaco fica sobre o receptor impedindo que o vírus
se aproxime da célula.

• Inibe fusão e entrada do vírus.

Maraviroque
• Disponibilizado por via oral.
• Dose variável de acordo com esquema utilizado.
• Relacionado a Hepatotoxicidade, que também é fator limitante.

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4. INIBIDOR DE INTEGRASE

Raltegravir
• Inibe inserção do DNA viral no genoma do hospedeiro.
• Via oral, 2x/dia
• Relacionado a lipodistrofia
• Hepatotoxicidade

Síndrome Lipodistrófica do HIV


• 30-5-% dos pacientes
• Resistência à insulina → leva a um quadro de diabetes
• Redistribuição de gordura corporal
• Hiperlipidemia

A lipodistrofia promove um aumento de:


• Glicose e insulina
• Triglicerídeos
• LDL (Redução do HDL)

Síndrome da reconstituição imune


• Especialmente quando CD4 <100 (permite o desenvolvimento de doenças oportunistas e também indica um
quadro de imunossupressão)
• Resposta inflamatória sistêmica
• Piora do quadro da infecção oportunista
• 4-8 semanas após início, reintrodução ou modificação de esquema terapêutico.

A inibição da enzima integrase vai inibir a incorporação do material genético do vírus ao DNA do hospedeiro. Isso
impede que o vírus use nossa maquinaria para produzir coisas necessárias a ele. Assim, o DNA viral fica fora do
genoma, não tendo utilização.

Esquema recomendado para terapia inicial

2 ITRN/ITRNt + ITRNN (preferencial) ou IP/r (alternativo). Está mudando, em alguns países o alternativo já é o
preferencial.

No Brasil se usa dois fármacos com mecanismo de ação igual, pois estamos frente ao um organismo que pode adquirir
resistência. Os nucleosídeos são os menos prováveis a causar resistência. Então se administram dois fármacos do
mesmo grupo para garantir que façam efeito.

ADM: dois nucleosídeos + não nucleosídeos ou inibidor de protease

Terceira linha (somente se falhar os esquemas anteriores): falha virologica/resistência


• Outros inibidores de protease
• Outros ITRN
• Raltegravir
• Enfuvirtida
• Maroviroque

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