INFLAMAÇÃO

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

ENDOTÉLIO
O epitélio que reveste internamente os vasos sanguíneos, os vasos linfáticos e o coração é denominado
ENDOTÉLIO. É uma camada fina de células escamosas simples, ou de camada única. As células endoteliais
em contato direto com o sangue são chamadas células endoteliais vasculares, enquanto as que estão em contato
direto com a linfa são conhecidas como células endoteliais linfáticas.
A células endoteliais nos vasos sanguíneos apresentam diversas funções metabólicas, de forma que são
consideradas uma interface entre o sistema circulatório e os vários sistemas do organismo.
As funções do endotélio estão relacionadas a produção de determinadas substâncias pelas células endoteliais,
sob o estímulo da pressão sanguínea nos vasos.
A principal delas é o óxido nítrico (NO). Mas, elas produzem outras substâncias com função vasodilatadoras,
tais como prostaciclinas, cininas e fator de hiperpolarização derivado do endotélio e outras com função
vasoconstritoras, como a endotelina e a angiotensina II. Além disso, são produzidas
moléculas antioxidantes como a enzima superóxido dismutase e antinflamatórias, como prostaciclinas,
heparanas e peptídeos natriuréticos.

1. MEDIADORES QUÍMICOS
Os mediadores químicos são substâncias que se encontram distribuídas por todo o organismo, com a
capacidade de desencadear respostas a nível local ou sistêmico. Podem ser originados a nível celular e nervoso.
Apresentam uma enorme variedade de compostos, de acordo com as diversas funções que são capazes de
executar.
Os mediadores químicos da inflamação derivados de células podem estar pré-formados em grânulos no
interior das células, ou então, podem ser sintetizados localmente no sítio da inflamação quando há um
estímulo.
Dentre as células capazes de produzir e liberar diferentes mediadores químicos no local da inflamação estão
os macrófagos teciduais, os mastócitos, as células endoteliais, os leucócitos recrutados da corrente sanguínea
em direção ao sítio da inflamação.
Este grupo de mediadores químicos influi as AMINAS VASOATIVAS (histamina e serotonina) os
METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO (prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas), as
CITOCINAS (Fator de Necrose Tumoral, interleucina-1 e quimiocinas), AS ESPÉCIES REATIVAS DO
OXIGÊNIO (ERO), o ÓXIDO NÍTRICO (NO), as ENZIMAS LISOSSÔMICAS DOS LEUCÓCITOS e os
NEUROPEPTÍDEOS (SUBSTÂNCIA P).

Classificação
Esses compostos podem ser classificados de acordo com algumas características, como a sua composição,
velocidade de ação, órgão alvo ou local de ação, além do tipo de ação. A relação entre si ocorre devido às
semelhanças que compartilham em suas estruturas químicas.
Regulação
O sistema nervoso central, mais precisamente o eixo hipotálamo-hipófise é responsável pela regulação da
produção e distribuição dos mediadores químicos.

Origem
Têm origem a nível celular ou nervoso.
Os mediadores de origem celular são provenientes da degranulação dos granulócitos, como dos neutrófilos,
mastócitos, basófilos e eosinófilos. Também, o mediador químico pode ser derivado dos fosfolipídios de
membrana dessas células, ou de outras, como das células endoteliais e plaquetas.
Já os mediadores de origem nervosa são denominados neuromediadores, tendo origem no sistema límbico,
nas áreas correspondentes ao bulbo olfatório, amígdala, hipocampo e diencéfalo. Os neuromediadores podem
ser encontrados tanto nas terminações do sistema nervoso, como no sistema nervoso central (SNC), tendo a
função de regular a neurotransmissão, ou seja, a transmissão dos impulsos nervosos. Há muito tempo são
conhecidos muitos desses mediadores, como a adrenalina, noradrenalina e a acetilcolina. Mais recentemente,
foram descobertos outros, tais como a serotonina, tiramina, dopamina e ácido gama-aminobutírico. Desta
forma, os neuromediadores podem atuar de forma a produzir a despolarização, excitando a fibra nervosa, ou
a hiperpolarização, inibindo o neurônio pós-sináptico. Através do estudo da ação desses mediadores, fármacos
foram criados, com a função de ativar, intensificar ou inibir as suas atividades.
Por apresentar um baixo peso molecular, além de sua capacidade de interagir com diferentes receptores, o
mediador permite a comunicação entre neurônios, mesmo que estes venham a apresentar estrutura morfológica
ou função distinta. Esta característica proporciona aos neuromediadores as mais diversas funções.

Comunicação
A capacidade de permitir a interação entre diferentes componentes se deve, principalmente, a processos
conhecidos como conversão celular e neuronal.
A conversão celular corresponde à comunicação executada entre diferentes tipos de células, que participam
dos processos de inflamação, alergia e regulação da hemostasia do organismo. No processo inflamatório, se
observa a ação de muitos mediadores químicos da inflamação. A maioria atua através da ligação com
receptores específicos, mas há outros que têm ação enzimática direta ou que causam danos por liberação
de radicais livres. Apresentam tempo de meia-vida curta, sendo inativados por enzimas ou tendo a ação inibida
por inibidores. Dentre esses mediadores, se destacam as aminas vasoativas, proteínas plasmáticas, metabólitos
do ácido araquidônico e o fator ativador de plaquetas.

Aminas vasoativas 1.1

Fazem parte desta classe a histamina e a serotonina. São armazenadas pré-formadas no interior das células,
sendo assim, um dos primeiros mediadores liberados no processo inflamatório, ocasionando a vasodilatação
e aumento da permeabilidade vascular. Encontradas nos basófilos, mastócitos e plaquetas.

Fator Ativador de Plaquetas (PAF)

Liberados por mastócitos e leucócitos, promovem a agregação plaquetária, broncoconstrição, vasodilatação,
aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e ativação de leucócitos.
Citocinas
Proteínas que medeiam a comunicação química intercelular. Produzidas principalmente
pelos macrófagos e linfócitos ativados.
As principais são: Interleucinas (IL-1, IL-4, IL.-5, IL-10), Quimiocinas, Interferons (α, β e γ), Fatores
estimuladores de colônia (GM-CSF), Fatores de crescimento (TGF-β) e Fator de necrose tumoral (TNF-α).
O TNF-α e a IL1 estão mais presentes na resposta inflamatória, atuando no aumento da adesão de leucócitos
às células endoteliais, bem como na liberação de outras interleucinas pró-inflamatórias.

Óxido Nítrico (NO)

Atuam regulando a pressão sanguínea, ao promover a vasodilatação. Mantém a integridade do endotélio
vascular, além de inibir a agregação plaquetária e a interação entre leucócito e endotélio. No SNC, atua como
neurotransmissor. Capazes de destruir células tumorais, pela liberação de radicais livres.
O NO consiste em um gás radical livre, solúvel, de curta duração, sintetizado por diferentes tipos de células.
Os macrófagos usam o NO como um metabólito citotóxico, visando destruir microrganismos e células
neoplásicas. Quando sintetizados pelas células endoteliais, levam ao relaxamento do músculo liso dos vasos
e consequente vasodilatação.
Dentre suas funções na inflamação estão:
• Relaxamento do músculo liso vascular;
• Antagonismo a todos os estágios da ativação plaquetária,
• Diminuição do recrutamento de leucócitos para os sítios inflamatórios;
• Agente microbicida em macrófagos ativados.

Espécies Reativas do Oxigênio (ERO)

São enzimas sintetizadas através da via NADPH-oxidase, sendo liberadas dos macrófagos ativados e
neutrófilos na presença de estímulos como bactérias, imunocomplexos, citocinas e diversos estímulos
inflamatórios.
Quando produzidos no interior dos lisossomos dos neutrófilos e macrófagos, atuam destruindo
microrganismos fagocitados e células necróticas. Quando liberados das células em baixos níveis podem
aumentar a expressão das moléculas de adesão e citocinas, amplificando, deste modo, a cascata de mediadores
químicos. Quando em concentrações maiores, esses mediadores podem levar à lesão endotelial e de outros
tipos de células.

Enzimas Lisossômicas dos Leucócitos

Os neutrófilos e os monócitos possuem grânulos nos quais estão contidas muitas moléculas que participam do
processo inflamatório agudo. Costumam ser liberados após a morte dessas células, bem como por
extravasamento durante a formação do fagossomo, ou durante as tentativas frustradas de fagocitar superfícies
grandes.
As enzimas lisossômicas mais importantes são:
 • Proteases ácidas: possuem pH ótimo e normalmente são ativas somente no interior dos
fagolisossomos.
• Proteases neutras: costumam ser ativas na matriz extracelular e levam à lesão destrutiva e deformante
por degradarem elastina, colágeno e membrana basal.

Neuropeptídeos
Consistem em diminutas proteínas, capazes de iniciar as respostas inflamatórias. Um exemplo é a substância
P, responsável por transmitir os sinais dolorosos, regular o tônus do vaso sanguíneo e modular a
permeabilidade vascular. As fibras nervosas que liberam neuropeptídeos são abundantes no pulmão e trato
gastrointestinal.

1.1. AMINAS
São duas as aminas vasoativas: histamina e serotonina. Ambas encontram-se pré-formadas em grânulos
citoplasmáticos de células. A histamina é sintetizada por diferentes tipos celulares, especialmente pelos
mastócitos adjacentes aos vasos, pelos basófilos e plaquetas circulantes. Esse mediador é liberado das células
em resposta a um estímulo, como lesão física, reações imunes e na presença de outros mediadores químicos,
como citocinas, anafilatoxinas e neuropeptídeos. Esta molécula leva à dilatação arteriolar, aumentando a
permeabilidade do vaso e, consequentemente, facilitando a saída de leucócitos para o sítio inflamatório.
A serotonina, também chamada de 5-hidroxitriptamina, apresenta efeitos similares aos da histamina. É
encontrado primariamente em grânulos plaquetários e liberada durante a agregação das plaquetas.

1.2. CITOCINAS
Consistem em polipeptídeos sintetizados por diferentes tipos celulares, que estão envolvidas na resposta
inflamatória imune inata a estímulos nocivos e nas respostas imunes adaptativas aos microrganismos.

As principais citocinas envolvidas na resposta inflamatória aguda são:

• Fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1): sintetizados por macrófagos ativados,
mastócitos, células endoteliais, dentre outras células. Necessitam de um estímulo para serem
liberadas, como endotoxinas bacterianas, imunocomplexos e produtos dos linfóticos T gerados
durante as respostas imunes. O principal papel destes mediadores químicos é a ativação endotelial.
• Quimiocinas: atuam primariamente como quimioatraentes para diversos leucócitos para o local da
inflamação. Esta citocina ativa os leucócitos, aumentando a afinidade das integrinas presentes na
superfície dessas células e das células endoteliais.
Se forem sintetizadas por fagócitos mononucleares, são denominadas monocinas e, quando produzidas por
linfócitos, linfocinas. Por outro lado, existem evidências de que uma mesma proteína possa ser elaborada por
linfócitos, monócitos e outras células, incluindo as células endoteliais.
Historicamente, algumas citocinas foram denominadas interleucinas (IL), por serem produzidas por
leucócitos e agir em outros leucócitos. Apesar de estudos posteriores mostrarem que as interleucinas podem
atuar e ser produzidas por outras células além dos leucócitos, a nomenclatura foi mantida por questões de
padronização.
De fato, estas proteínas são produzidas por todas as células envolvidas na resposta e na apresentação de
antígeno, especialmente pelos linfócitos T-helper.

As principais interleucinas são:

IL-1
• Proveniente de macrófagos, monócitos, células endoteliais e epiteliais
• Estimula o deslocamento de neutrófilos para o sítio de infecção
• Mediador de inflamação local
• Induz febre
• Síntese de proteínas plasmáticas de fase aguda
• Induz a produção de produção de neutrófilos e plaquetas
• Estimula a diferenciação das células T CD4 em células efetoras do subgrupo TH1

IL-2
• Produzida principalmente por células T ativadas (CD4)
• Fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação para linfócitos B
• Proliferação e ativação das NK
• Sua ausência atrapalha o desenvolvimento de toda a resposta imunológica, pois ela tem a função de
fazer a diferenciação desses linfócitos com CD4 e CD8

IL-3
• Sintetizada principalmente por células T
• Ativadas por antígenos, mitógenos e células NK
• Sua produção pode ser inibida por substâncias inativadoras de linfócitos
• É uma interleucina que se liga ao sistema imune e hematopoiético
• Favorece a proliferação e o desenvolvimento de várias linhagens celulares como os macrófagos,
granulócitos, eritrócitos e megacariócitos
• Sua presença não é obrigada para que haja o desenvolvimento da hematopoese normal

IL-4
• Estimula o Sult class da cadeia pesada Ig da célula B, para o isótipo IgE
• Provém de mastócitos ativados e TH2
• É neutralizado pela IFN-g
• Proliferação e diferenciação de células TH2

IL-5
• Ativador de eosinófilos, pois expressam receptores Fc específicos para IgA e IgG
 • Provém de células TH2 e mastócitos ativados
• Estimula a proliferação de linfócitos B e a produção de IgA

IL-6
• Age em conjunto com a IL-4 para promover a diferenciação das células TH2
• Promove a produção da IL-2
• Promove a produção de anticorpos de anticorpos pelas células B ativadas
• Estimula a diferenciação das células T CD4 em células efetoras do subgrupo TH1

IL-7
• Provém de células do estroma
• Essencial para sobrevivência de células T maduras naives, e células de memória

IL-8
• Provém de monócitos/macrófagos
• Estímulo migratório para as células do sistema imune (neutrófilos)

IL-9
• Produzida por células CD4
• Estimulada por mitógenos ou antígenos
• Estimula a proliferação de células CD4, mastócitos/macrófagos

IL-10
• Envolvida no controle das reações da imunidade natural e mediada por células
• Inibe a produção de IL-12 por macrófagos e células dendríticas ativadas
• Inibe a expressão de coestimuladores e de moléculas do MHC de classe II

IL-11
• Produzida por fibroblastos do estroma da medula óssea
• Promove a resposta imune primária e secundária
• Apresenta ação sinérgica com IL-6, G-CSF, IL-3 em relação às colônias de megacariócitos.

IL-12
• Principal mediador da resposta imune inata a microrganismos intercelulares
• Estimula a produção de IFN-g
• Induz a diferenciação de TH0 para TH1
• Potencializa as funções citotóxicas de CD8 e NK
• Reduz a produção de IgE pela supressão de síntese de IL-4
• Estimula a diferenciação de células T CD4 imaturas às células efetoras do subgrupo TH1

IL-13
• Provém dos TH2, CD8 e NK
• Promove fibrose como parte da fase de reparação tecidual dos estados inflamatórios crônicos
• Estimula a produção de muco pelas células epiteliais pulmonares
 • Inibição da ativação dos macrófagos

IL-14
• Também conhecida como HMW-BCGF – fator de crescimento de células B de alto peso molecular
• É isolada de células T e de algumas linhagens de B após estimulação com fitohemaglutinina
• É mitógeno para células B
• Anticorpos contra IL-14 afetam também o fator Bb e inibem a atividade mitogênica das células B
sensíveis a IL-14

IL-15
• Produzida por monócitos
• Possui importância na resposta imune mediada por células T no sistema nervoso central
• Seus principais alvos são linfócitos T e B ativados
• Leva linfócitos T e B à proliferação de CD8
• Promove a sobrevivência das células T CD8 de memória
• Necessária para ativação e diferenciação da NK
• Provém de fagócitos mononucleares

IL-16
• Secretada por células CD8 e, em menor grau, por eosinófilos, em resposta à histamina liberada
• É um potente fator quimiotático para linfócitos, sendo seu principal alvo células CD4

IL-17

• É produzida principalmente por células TCD4

• Células epiteliais, fibroblastos e células endoteliais também produzem
• Mantém a proliferação de progenitores hematopoiéticos e sua maturação preferencial em neutrófilos
• Estimula a produção de um sítio de quimiocinas e inflamação
• Produção de peptídeos antimicrobianos

IL-18
• Ativa células NK
• Leva a proliferação de linfócitos T
• Inibe a produção de IL-10
• Aumenta a produção de IL-12
• Fator indutor de IFN-y
• Fator de diferenciação de CD4 para TH1
• Provém de macrófagos e células dendríticas

IL-20
• É uma interleucina estimulatória
• Promove a proliferação e ativação de linfócitos nas respostas a antígenos específicos
• Não atua na migração de neutrófilos
• Ativa a proliferação de queratinócitos
IL-21
• Amplifica a resposta inflamatória e diferenciação do TH17

IL-22
• Manter a integridade tecidual
• Estimulação de reações de reparo

IL-23 e IL-27
• Estimula CD4 para TH1
• Padrão de resposta TH1 = INF – Y, IL-2. TNF-y, IL-23
• Padrão de resposta TH2 = IL-4,5,6,10,13 e 25
• Padrão de resposta TH17 = IL-1,6,22,23,17 e TGF-b
• Pró inflamatórias = IL-1,6,8, TNF e IFN-y

Interferon-y (IFN)
• Principal citocina ativadora de macrófagos e exerce funções críticas na imunidade natural e na
imunidade adquirida mediada por células contra microrganismos intracelulares
• Provém de NK, TH1 e CD8
• Atua nas células B e T, células NK e macrófagos
• Inibe a produção de IL-4 pelas células TH2

Interferons tipo 1 (IFN)

• Importantes na resposta imune natural e a infecção virais
• Provém de células dendríticas e fagócitos mononucleares
• Inibe a replicação viral induzindo o estado antiviral nas células ao redor

TGF-y
• Inibe a proliferação e a ativação de linfócitos
• Efeitos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios
• Provém de células T ativadas por anticorpos e fagócitos mononucleares ativados por LPS
• Regula a reparação tecidual depois que as reações imunológicas ou inflamatórias regridem

Dessa forma, as citocinas influenciam a atividade, a diferenciação, a proliferação e a sobrevida da célula

imunológica, assim como regulam a produção e a atividade de outras citocinas, que podem aumentar (pró-
inflamatórias) ou atenuar (anti-inflamatórias) a resposta inflamatória. Algumas citocinas podem ter ações pró-
(Th1) ou anti-inflamatórias (Th2), de acordo com o microambiente no qual estão localizadas. Dentre as
consideradas pró-inflamatórias, temos as interleucinas (IL) 1, 2, 6, 7 e FNT (fator de necrose tumoral). As
anti-inflamatórias são IL-4, IL-10, IL-13 e FTCβ (fator transformador de crescimento β).
As citocinas são mediadores necessários para conduzir a resposta inflamatória aos locais de infecção e lesão,
favorecendo a cicatrização apropriada da ferida. No entanto, a produção exagerada de citocinas pró-
inflamatórias a partir da lesão pode manifestar-se sistemicamente com instabilidade hemodinâmica ou
distúrbios metabólicos. Após lesões ou infecções graves, a resposta exacerbada e persistente de citocinas Th1
pode contribuir para lesões em órgão-alvo, levando à insuficiência de múltiplos órgãos e à morte. As citocinas
Th2 podem minimizar alguns desses efeitos indesejáveis.
Como não é possível classificar as citocinas quanto à célula de origem ou quanto à função biológica, elas
foram agrupadas em interleucinas (IL, numerada sequencialmente de IL-1 a IL-35), fatores de necrose tumoral
(FNT), quimiocinas (citocinas quimiotáticas), interferons (IFN) e fatores de crescimento mesenquimal.

Citocinas: o que são as quimiocinas?

As quimiocinas são citocinas que apresentam papel central na fisiologia leucocitária, ao controlar o tráfego
basal e inflamatório. A denominação quimiocina advém da propriedade de algumas citocinas em
exercer quimiotaxia para leucócitos e outras células inflamatórias. Em outras palavras, as citocinas
quimiotáticas passaram a ser chamadas de quimiocinas.
As quimiocinas são polipeptídeos de 8 a 12 kDa, com duas alças internas de dissulfeto, classificadas em
famílias com base no número e na localização de resíduos de cisteínas N-terminais.
As duas principais famílias são a CC, quimiocinas com resíduos de cisteína adjacentes, e família CXC, em
que estes resíduos são separados por um aminoácido. As quimiocinas podem ser categorizadas em induzíveis
e constitutivas.

• Induzíveis: as induzíveis podem ser estimuladas por qualquer fator que altere a homeostase celular, e
seu RNA mensageiro pode aumentar mais de 300 vezes em poucas horas de ativação.
• Constitutivas: as constitutivas são responsáveis pelo tráfego leucocitário basal e pela formação da
arquitetura de órgãos linfoides secundários.

Propriedades das citocinas

As citocinas, como dito anteriormente, são produzidas por diversos tipos de células no local da lesão e por
células do sistema imunológico através da ativação de proteinoquinases ativadas por mitógenos.
Diferentemente dos hormônios clássicos, as citocinas não são armazenadas como moléculas pré-formadas.
Elas são sintetizadas a partir da necessidade das mesmas ou quando alguma célula do sistema imune é
“ativada”.
Quando uma célula se torna “ativada”, ocorre a transcrição de genes para que as citocinas sejam produzidas e
secretadas. Ou seja, as citocinas não ficam armazenadas dentro das células para serem secretadas a qualquer
momento. Elas só são produzidas conforme a necessidade, tendo sua ação autolimitada e de curta duração.
Diferentes tipos de células secretam a mesma citocina e uma única citocina pode agir em diversos tipos de
células, fenômeno denominado pleiotropia.
As citocinas são redundantes em suas atividades, ou seja, ações semelhantes podem ser desencadeadas por
diferentes citocinas. Com frequência, são formadas em cascata, ou seja, uma citocina estimula suas células-
alvo a produzir mais citocinas.
Uma citocina também pode atuar amplificando ou anulando o efeito da outra, propriedades chamadas de
sinergismo ou antagonismo, respectivamente.

Vias de ação da citocina

As citocinas exercem a maioria de seus efeitos nelas mesmas (via de ação autócrina) ou localmente através de
comunicação com células vizinhas (via de ação parácrina). Entretanto, quando produzidas em excesso, agem
como hormônios, alcançando a corrente sanguínea (via de ação endócrina).
Mecanismos de ação
As citocinas agem ligando-se a receptores específicos que estão na superfície da membrana das células-alvo.
Esta ligação causa alterações intracelulares através da ativação de vias de transdução que envolvem, na maioria
das vezes, fosforilação. O sinal inicial da citocina é amplificado por sistemas do tipo segundo mensageiro, em
que se incluem o AMP-c, a fosfocinase A, as fosfolipases e outros. Esse processo é importante para a
proliferação e indução de mudanças qualitativas e quantitativas na expressão genética, responsável pela
modulação de respostas locais e sistêmicas das citocinas.
Há vários tipos de receptores de citocinas agrupados em famílias, como os receptores de imunoglobulinas, de
interferons e do fator de crescimento neuronal. Outros são semelhantes ao receptor α-adrenérgico (estrutura
helicoidal em sete α-hélices) e há os que funcionam como proteínas ligantes de transporte. A afinidade do
receptor-citocina é variável e uma citocina pode ser qualificada para mais de uma família.

Classificação das citocinas

De acordo com as funções que desempenham, as citocinas são classificadas como pró ou anti-inflamatórias.

Anti-inflamatórias
As principais citocinas anti-inflamatórias são IL-10 e TGF-β, sendo que alguns antagonistas competitivos,
como o antagonista do receptor de IL-1, também são considerados anti-inflamatórios.

Pró-inflamatórias
As principais citocinas pró-inflamatórias são IL-1, IL-2, IL-12, IL-18, IFN-γ e TNF-α. Uma peculiaridade
das citocinas é que elas podem ter ações variáveis no organismo.

1.3. MOLÉCULAS DE ADESÃO

As moléculas de adesão celular determinam estimulação funcional, migração, ancoragem, diferenciação
fenotípica e multiplicação celular. A capacidade da célula tumoral se movimentar, atravessar as paredes dos
vasos e se localizar e proliferar no processo de metastização, está dependente das moléculas de adesão e das
suas funções. Atualmente é dada maior importância às integrinas, caderinas, imunoglobulinas, selectinas e
CD44, como fatores de adesão celular, ativadores de vias de transdução e sinalização, cujas alterações em
vários tipos de neoplasias malignas, conduzem a maior capacidade de progressão e metastização, tornando-se
alvos de estudo para desenvolvimento de terapêuticas adequadas.
As moléculas de adesão celular (CAMs) são glicoproteínas expressas na superfície das células que medeiam
o contato e a comunicação célula a célula. Essas proteínas são receptores transmembranares compostos por
três domínios: intracelular, transmembrana e extracelular. As CAMs medeiam o contato entre duas células
através dos receptores de adesão celular que permitem que as células reconheçam e liguem moléculas em
outras células ou na matriz extracelular. Os receptores podem formar adesões homofílicas ou homotípicas –
entre o mesmo tipo de moléculas (Caderina – caderina) ou heterofílicas ou heterotípicas – entre diferentes
tipos de moléculas (Selectinas – mucinas). O processo de adesão é essencial e ocorre em vários eventos
biológicos como: morfogênese, crescimento e diferenciação celular, organização tecidual, regulação da
apoptose, inflamação, resposta do hospedeiro às infecções e injúria, cicatrização e resposta imunocelular. As
CAMs funcionam ainda como moléculas sinalizadoras e têm participação essencial na regulação da
inflamação e resposta imune, como ocorre na asma. As CAMs são responsáveis pela adesão intercelular,
adesão celular ao epitélio e ao endotélio, recrutamento e migração seletiva de células inflamatórias dos vasos
sanguíneos até o local da inflamação. As citocinas e outros mediadores inflamatórios influenciam o número e
a função das CAMs. A seletividade depende do mediador e do tipo de célula envolvida.3-5 As moléculas de
adesão estão divididas em cinco superfamílias, dependendo de características moleculares comuns: integrinas,
selectinas, mucinas, superfamília das imunoglobulinas e caderinas.5-8 (Tabela 1)

Tabela 1 – Principais CAMs envolvidas na migração transendotelial dos leucócitos.

 1.4. Metabólitos do Ácido Araquidônico

Enzimas pertencentes a este processo, como as cicloxigenases (COX) e a lipoxigenase, são responsáveis
pela formação dos metabólitos lipídicos:

• PROSTAGLANDINAS: formadas a partir da ação das COX. Correspondem às prostaciclinas e

prostaglandinas, com ação vasodilatadora e, ao tromboxano, um vasoconstritor que promove a
agregação plaquetária. As prostaglandinas também estão envolvidas na febre e sensibilidade a dor.
• LEUCOTRIENOS: formados por ação das lipoxigenases. Aumentam a permeabilidade vascular e
geram a vasoconstrição. Considerados críticos no processo alérgico e, consequentemente, para
asmáticos, ao promover a broncoconstrição e aumento da secreção de muco, entre outras respostas
pró-inflamatórias.

1.5. Proteínas Plasmáticas

(Peptídeos Vasoativos)
Correspondem a três subgrupos:

• Sistema complemento: são proteínas que, presentes no plasma estão na forma inativa, sendo
numeradas de C1 a C9 e, quando ativadas, se tornam proteases que degradam outras proteínas.
Atuam promovendo a lise celular, aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonização.
 São consideradas anafilatoxinas as C3a e C5a, ao estimular a liberação da histamina pelos
mastócitos.
• Sistema de cininas: a bradicinina é um peptídeo vasoativo, formada a partir da clivagem do
cininogênio, por ação das calicreínas. Esse peptídeo promove a vasodilatação, aumento da
permeabilidade vascular e sensibilidade a dor.
• Sistema de coagulação: a via intrínseca é composta por enzimas que promovem a ativação da
trombina, dotada de propriedades inflamatórias. Esta, por sua vez, irá clivar o fibrinogênio em
fibrina, uma proteína envolvida na coagulação de sangramentos.

Em primeiro lugar, temos a fase irritativa, onde ocorrem modificações morfofuncionais nos tecidos e células
que sofreram injúria. Essas modificações promovem a liberação de mediadores químicos que são responsáveis
pelas próximas etapas da inflamação;
Posteriormente, temos a fase vascular, que cursa com aumento da permeabilidade vascular e alterações
hemodinâmicas da circulação sistêmica;
Na sequência, a fase exsudativa, que é formada pelos exsudados celulares e plasmáticos (líquido) que se
originam devido à permeabilidade vascular estar alta;
Dando continuidade, temos a fase degenerativa-necrótica, que pode ser formada por células que se derivaram
das modificações funcionais e anatômicas, resultantes das fases anteriores, ou das células que se derivam da
ação direta da injúria;
E para concluir, a fase produtiva-reparativa, que corresponde, desta forma, a fase que dá início a recuperação
tecidual.
Para que ocorram todas as fases e processos descritos anteriormente, é necessária a participação dos
mediadores inflamatórios, sendo os principais mediadores, por exemplo:
• Quimiocinas-citocinas
• Óxido Nítrico
• Alguns fragmentos do sistema complemento
• Enzimas proteolíticas: elastases, colagenases e proteinases que são responsáveis por degradar a matriz
extracelular
• Aminas vasoativas: Bradicinina e histamina
As citocinas são proteínas capazes de mediar as respostas celulares, ativando células, inibindo, fazendo com
que elas cresçam e até mesmo se diferenciam. Elas são produzidas por células como por exemplo linfócitos,
macrófagos e monócitos.
Sua vantagem é que um receptor celular é capaz de reconhecer diversas citocinas, fazendo com que elas
causem diferentes efeitos em cada célula. Além de citocinas, há os eventos vasculares que caracterizam a
inflamação.
Na mesma linha do que dito anteriormente, a lesão vascular é uma das primeiras etapas que surgem após uma
injúria. Há exsudação de fluidos e proteínas plasmáticas, principalmente da diapedese de neutrófilos. Antes
do exsudato, há a passagem do transudado que consiste em eletrólitos e pequenas moléculas da circulação.

O processo inflamatório é dividido em: agudo e crônico

Inflamação aguda:
Inicia-se com alteração do calibre vascular que altera o fluxo sanguíneo. Em seguida, há aumento da
permeabilidade vascular para que ocorra a passagem de leucócitos para o local desejado e haja eliminação do
agente causador dos danos.
Essa inflamação pode resultar em eliminação da fonte de lesão com todas as funções teciduais recuperadas.
Porém, pode ocorrer a cicatrização por meio de fibrose (tecido conjuntivo), nesse caso há perda de função
tecidual mas há eliminação do agente causador da inflamação.
Em casos nos quais não foi possível eliminar o agente agressor a inflamação migra para uma inflamação
crônica.
A inflamação aguda é caracterizada por uma série de eventos relacionados, entre os quais aumento no fluxo
sanguíneo, permeabilidade vascular e exsudação de líquido derivado do sangue na região afetada, além do
acúmulo de leucócitos e proteínas plasmáticas. A inflamação aguda pode se desenvolver em questão de
minutos a horas e durar dias.
Essas alterações durante o processo inflamatório geram sinais e sintomas como dor e edema. O processo
inflamatório é um mecanismo de defesa do organismo e, como tal, atua destruindo, diluindo e isolando o
agente agressor, além de abrir caminho para os processos de cicatrização e regeneração do tecido afetado.
No entanto, a inflamação pode ser potencialmente danosa, uma vez que em sua manifestação pode lesar o
próprio organismo, às vezes de forma mais deletéria que o próprio agente injuriante.

Componentes da inflamação aguda

A resposta inflamatória inclui a participação de diferentes tipos celulares, tais como neutrófilos, macrófagos,
mastócitos, linfócitos, plaquetas, células dendríticas, células endoteliais e fibroblastos, entre outras.
Durante a infecção, a quimiotaxia é um importante evento para o recrutamento de células para o sítio de
inflamação. O primeiro leucócito a ser recrutado do sangue para os sítios de inflamação é o neutrófilo, por ser
o leucócito mais abundante no sangue e aquele que responde mais rápido aos sinais quimiotáticos.
Os monócitos sanguíneos, que se transformam em macrófagos no tecido, tornam-se cada vez mais
proeminentes com o passar do tempo e podem formar a população dominante em algumas reações.
Entre as proteínas plasmáticas importantes que entram nos sítios inflamatórios, estão as proteínas do
complemento, os anticorpos e os reagentes de fase aguda.

Alterações vasculares
As alterações que ocorrem nos vasos sanguíneos da microcirculação nas primeiras horas após uma injúria
subletal envolvem, em graus variados, a modificação no calibre dos vasos e no fluxo sanguíneo, aumento da
permeabilidade vascular e exsudação de plasma e de células para o meio extravascular.
Inicialmente há uma vasoconstricção arteriolar transiente, isto é, de curta duração. O próximo e fundamental
evento é a vasodilatação. Ela envolve primeiro as arteríolas e depois resulta na abertura de novos leitos
microvasculares na área, resultando em aumento do fluxo sanguíneo local.
Segue-se a diminuição da velocidade do sangue devido ao aumento da permeabilidade vascular, com a saída
de fluído rico em proteína para os tecidos extravasculares. Enquanto a estase se desenvolve, pode-se ver a
orientação periférica dos leucócitos, principalmente neutrófilos, ao longo do endotélio vascular, processo
denominado de marginação leucocitária.
Todas essas alterações são induzidas por citocinas e pequenas moléculas mediadoras inicialmente derivadas
de células sentinela residentes no tecido, como mastócitos, macrófagos, DCs e células endoteliais, em resposta
à estimulação por PAMPs e DAMPs.
À medida que o processo inflamatório se desenvolve, os mediadores podem ser derivados dos leucócitos
recém-chegados e ativados, bem como de proteínas do complemento.
 Formação de exsudatos e transudatos. Fonte: Robbins, patologia básica, 2013.

Sinais e sintomas da inflamação aguda

• Rubor: Hiperemia /Reflexo axônico pela diminuição de impulsos vasoconstrictores
• Calor: Perceptível nas superfícies corporais. Pela hiperemia e aumento do metabolismo local.
• “Tumor”: Decorre do aumento da permeabilidade vascular (edema). Pode determinar aumento do
volume hídrico local em até 5 ou 7 vezes.
• Dor: Causada pela irritação química nas terminações nervosas e pela compressão mecânica (edema)
• Perda de Função: Com o progresso a inflamação há concomitante perda da função do local
acometido. Por isso, foi incorporada por Rudolf Virchow em 1858 como sinal cardeal da
inflamação.
Embora a reação inflamatória se manifeste localmente, ela envolve o organismo como um todo, com a
participação dos sistemas nervoso e endócrino na regulação do processo e o aparecimento de manifestações
gerais, dentre outras a febre, leucocitose, taquicardia, fibrinólise e alterações na bioquímica do sangue.

Por outro lado, diferentemente das inflamações, há participação de linfócitos T auxiliares que permanecem
liberando citocinas pró inflamatórias, o que faz com que os macrófagos sejam mantidos de forma estimulada
e a inflamação continue.
Além disso, há participação da imunidade adquirida como macrófagos e fibroblastos, fazendo com que as
chances de reparo tecidual total reduzam.

A Evolução da Inflamação
Os processos inflamatórios agudos, especialmente nos tecidos lábeis e estáveis, quando os agentes
flogógenos, desencadeadores de lesão tecidual foram eliminados, não tendo ocorrido muita lesão, evoluem
para cura, com resolução completa, com regeneração e pouca fibrose, ou o processo de reparo, cura, pode
associar-se com a formação de tecido conjuntivo fibroso (cicatriz), cistos, calcificações, etc, devido à
ocorrência de complicações locais, como abscessos, necroses e degenerações. Porém, quando o agente,
endógeno ou exógeno, que desencadeia a lesão celular nos tecidos não pôde ser eliminado, a reação
inflamatória persiste, tornando-se crônica, até que a causa da inflamação seja eliminada, permitindo o
estabelecimento do reparo tecidual, ou seja, a cura. Leia abaixo sobre Reparo Tecidual.

A reação inflamatória crônica é reação tecidual complexa com duração prolongada (semanas, meses), onde
inflamação ativa, processo de reparo e a destruição tissulares estão presentes.
Pode ser desencadeada por:
1. Infecções e parasitoses persistentes.
2. Exposição prolongada a agentes tóxicos exógenos e endógenos (estresse metabólico).
3. Autoimunidade.
4. Corpos estranhos, etc.
As Características Morfológicas da Inflamação Crônica

Macrófagos M1 (pró-inflamatório) e M2 (anti-inflamatório)

Células Dendríticas
Linfócitos T, B, Natural Killer
Plasmócitos
Mastócitos
Eosinófilos
Destruição tissular
Reparo com fibrose e angiogênese
Tipos: não granulomatosa e granulomatosa

Os Macrófagos
Os monócitos estimulados por GM-CSF, LPS, IFNγ e produtos bacterianos diferenciam-se em Macrófagos
M1, que têm ações pró-inflamatórias com a liberação de IL-1 (3+), IL-12 (3+), IL-23 (3+), TNF (3+), IL-10
(+/-), CXCL-9 (quimiocina), radicais livres do NO e O2, metaloproteinases, etc, e os estimulados por M-CSF,
IL-4, IL-10, IL-13, IL-21, lipoxinas, resolvinas, corticosteroides, PGE2, vitamina D3 e CCR4, etc,
diferenciam-se em Macrófagos M2, que liberam citocinas anti-inflamatórias, fazem a remoção de restos
apoptóticos e celulares, e estímulam o reparo e a angiogênese por meio da liberação de citocinas, quimiocinas
e fatores de crescimento.

As Células Dendríticas
Originam-se de precursores na medula óssea e realizam a fagocitose, o processamento e a apresentação de
antígenos (micro-organismos e outros) aos linfóctios TCD4+, via Complexo Principal de
Histocompatibilidade (MHC) de classe II e aos linfócitos T CD8+, via MHC de classe I, nos órgãos linfoides
regionais, para onde migraram a partir de seus sítios de origem na pele, mucosas, e no interstício dos tecidos
de muitos órgãos. Nos folículos linfoides as células dendríticas também apresentam antígenos aos linfócitos
B, favorecendo maior afinidade dos anticorpos produzidos com os antígenos apresentados. Possuem
receptores para a porção Fc de IgG e para C3b, podendo, assim, capturar antígenos ligados com anticorpos e
proteínas do complemento. Na pele foram descritas as células dendríticas de Langerhans presentes na
epiderme.

Os Linfócitos, Plasmócitos, e as Células Natural Killer

Os Linfócitos TCD4+(H0) (auxiliares, virgens) estimulados por IL-12, IL-1, TNF-α, IFN-γ, diferenciam-se
em Linfócitos TCD4+(H1), que liberam IL-2, IL-3, TNF-α, TNF-β, IFN-γ, GM-CSF, ativando macrófagos,
recrutam Linfócitos TCD8+ citotóxicos, e estimulam Linfócitos B na produção de IgG como Plasmócitos,
etc, tendo uma atuação, predominantemente, na imunidade mediada por células. Se estimulados por IL-4, IL-
10, PGE2, diferenciam-se em Linfócitos TCD4+(H2), que liberam IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, recrutando
mastócitos, eosinófilos, e estimulam a produção de anticorpos IgM, IgG e IgE, ao interagirem com Linfócito
B, que diferenciam-se em Plasmócitos, tendo, assim, importante ação na imunidade humoral, na resposta
imediata antiparasitária e nas reações de hipersensibilidade (alergias). Os linfócitos Natural Killer têm ação
citotóxica dependente de anticorpos, por possuírem receptor (CD16) para a porção Fc da IgG. Matam células
infectadas com vírus, neoplásicas, por exemplo.
Os Mastócitos e Eosinófilos e Basófilos
Os mastócitos distribuem-se nos tecidos conjuntivos dos órgãos em geral, incluindo a pele e as mucosas.
Participam nas reações de hipersensbilidade imediata por apresentarem receptores para a porção Fc da IgE,
liberando histamina, prostaglandinas e vários outros mediadores químicos, e nas reações inflamatórias aguda
e crônica. Liberam quimiocinas que atraem neutrófilos, mediadores químicos pró-inflamatórios, citocinas
imunorregulatórias de linfócitos B e linfócitos TH1 e TH2; realizam o processamento e a apresentação de
antígenos bacterianos para linfócitos T e macrófagos, e participam dos processos de reparo teciduais
promovendo a proliferação de fibroblastos, a síntese de colágeno, a neoformação de vasos sanguíneos e a
proliferação epitelial, entre outros.
Os eosinófilos são leucócitos polimorfonucleares que estão envolvidos nas reações imunológicas mediadas
por IgE, sendo recrutados para os tecidos onde há reação de hipersensibilidade imediata, por meio de
quimiocinas liberadas pelas células epiteliais, linfócitos TH2 e mastócitos. Estão também presentes nos
tecidos nas infecções parasitárias, de um modo geral, envolvendo helmintos (trematódeos, cestódeos e
nematódeos) e protozoários (Giardia spp, Entamoeba spp, Leishmania spp, Cryptosporidium spp, etc).
Os basófilos são leucócitos polimorfonucleares envolvidos em reações de hipersensibilidade imediata,
mediada por IgE, são estimulados por anafilatoxinas como os fatores do Complemento C3a e C5a, produzem
histamina, leucotrieno C4, IL-4, IL-13, etc, e participam de processos alérgicos como, por exemplo, na asma
brônquica, na rinite alérgica, na dermatite atópica, etc, e em parasitoses envolvendo ácaros e filárias, entre
outros.

A Destruição Tissular
No processo inflamatório os fenômenos alterativos, caracterizados por necrose e degeneração, podem ser
promovidos pela ação direta de agentes desencadeadores da inflamação (bactérias, protozoários, agentes
físicos e químicos, etc), assim como pela ação de enzimas liberadas das células mortas, causando a autólise,
ou de leucócitos, promovendo a heterólise, e, ou pela ação citotóxica realizada pelos leucócitos. Igualmente,
os fenômenos vasculares como a vasodilatação, o aumento da permeabilidade vascular, o alentecimento da
velocidade do fluxo sanguíneo e o dano endotelial, podem promover a trombose local e causar isquemia
tecidual, com necrose do tecido.

O Reparo Tecidual
O reparo dos tecidos depende da reação inflamatória, sendo caraterizado por regeneração das estruturas
celulares e extracelulares, ou por cicatrização, sendo substituídos os tecidos lesados por tecido conjuntivo
fibroso. Leia abaixo sobre Reparo Tecidual.

Os Tipos de Reação Inflamatória Crônica

Inflamação não Granulomatosa

A reação inflamatória crônica não granulomatosa, ou inespecífica, caracteriza-se por infiltrado constituído
por linfócitos, plasmócitos, eosinófilos, monócitos, macrófagos, mastócitos, etc, com distribuição ao redor
de vasos e, ou no interstício conjuntivo, associando-se ou não com folículos linfoides.
Inflamação Granulomatosa
A reação inflamatória crônica granulomatosa é secundária aos agentes infecciosos persistentes (granulomas
imunogênicos) e aos não infecciosos particulados inertes ou de difícil degradação (granulomas não
imunogênicos). Mostra predomínio de macrófagos ativados e modificados [células epitelioides, ou
xantomatosas (ricas em lipoproteínas no citoplasma), e células gigantes multinucleadas tipo Corpo Estranho,
com núcleos dispostos aleatoriamente, e tipo Langhans, com núcleos dispostos na periferia da célula,
caracterizando a disposição "em ferradura"], ou de macrófagos não epitelioides, com citoplasma vacuolado,
que se organizam em agregados, associados, variavelmente, com outras células na periferia: linfócitos,
plasmócitos, ou eosinófilos, segundo o agente etiológico. Por exemplo, na Esquistossomose associam-se
muitos eosinófilos; na Paracoccidioidomicose e na Esporotricose os granulomas podem associar-se com
neutrófilos, constituindo microabscessos centrais, o que também é observado na Doença da Arranhadura do
Gato (infecção pela bactéria Gram negativa, Bartonella henselae) e na Doença Granulomatosa Crônica [uma
imunodeficiência primária (autossômica recessiva) caracterizada por infecções graves de repetição produzidas
por bactérias e fungos, com a formação de granulomas, associados à incapacidade dos fagócitos (neutrófilos,
eosinófilos, monócitos e macrófagos) de gerarem compostos reativos do oxigênio, necessários para a morte
intracelular dos microorganismos fagocitados]; na Sífilis terciária, associa-se grande número de plasmócitos;
na Hanseníase Tuberculoide ao granuloma associam-se muitos linfócitos na periferia. As células epitelioides
não realizam fagocitose, porém, têm função secretória e fazem pinocitose e transporte de vesículas endocíticas
no citoplasma. As células gigantes multinucleadas resultam da fusão de macrófagos, com atividade fagocitária.
Os granulomas podem sofrer necrose secundária dos tipos: caseosa [Tuberculose (infecção pela
bactéria Mycobacterium tuberculosis); Histoplasmose (infecção pelo fungo Histoplasma capsulatum);
Paracoccidioidomicose (infecção pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis) e Tularemia (infecção pela
bactéria Francisella tularensis)], a qual pode evoluir para necrose de liquefação; gomosa (Sífilis terciária,
infecção pela bactéria Treponema pallidum); ou ter aspecto finamente granular e eosinofílico ou
acidófilo (Esquistossomose aguda, parasitose pelo trematódeo Schistosoma mansoni).
Os granulomas imunogênicos costumam apresentar muitos macrófagos modificados em células epitelioides,
e são dependentes de linfócitos T CD4+ auxiliares, com diferenciação TH1 (envolvendo a participação das
citocinas IFN-γ e IL-12 e das quimiocinas do grupo CXC), ou diferenciação TH2 (envolvendo a participação
das citocinas IL-4, IL-10, IL-13 e das quimiocinas do grupo CC), as quais influenciam nos aspectos
morfológicos e evolutivos do granuloma.
Os granulomas não imunogênicos apresentam agregado de macrófagos, com células gigantes
multinucleadas, poucas células epitelioides, menos linfócitos associados, e tendem a evoluir para fibrose
cicatricial.
A reação granulomatosa pode ser, por vezes, em lençol, difusa, como, por exemplo, a observada na Hanseníase
Lepromatosa (Virchowiana), infecção pelo Mycobacterium leprae, caracterizada por grande número de
macrófagos vacuolados, cheios de micobactérias no citoplasma, e poucos linfócitos associados, e na
Leishmaniose tegumentar difusa, com macrófagos agrupados e repletos das formas em amastigota do
protozoário Leishmania brasiliensis, ou L. chafasi, L. mexicana, L. amazonensis, entre outras.
Os granulomas são estruturas organoides, inflamatórias, dinâmicas, que apresentam uma evolução, em suas
formas, ou seja, em seus constituintes celulares e da matriz extracelular, com início, meio e fim, terminando
como um nódulo fibrótico, ou calcificado (calcificação distrófica), no caso de sofrer necrose secundária, assim
como, por exemplo, podem dar origem a cavidades durante os processos resolutivos e reparativos, após ocorrer
a fusão de inúmeros granulomas com necrose, que tornando-se confluente e liquefazendo-se, pode ser
absorvida pelo organismo ou ser drenada, como material puriforme, para o exterior (e.g., cavernas pulmonares
na Tuberculose).

A Inflamação Crônica Granulomatosa. Algumas Etiologias (Causas)

Brucella spp (Brucelose);

Treponema pallidum (Sífilis);
Bartonella spp (Bartonelose);
Bartonella henselae (Doença da arranhadura do
gato)
Bactérias Chlamydia trachomatis (Linfogranuloma
venéreo);
Mycobacterium tuberculosis (Tuberculose);
Mycobacterium leprae (Lepra, Hanseníase);
Listeria monocytogenes (Listeriose);
Rickettsia prowazekii (Tifo epidêmico); Etc.

Histoplasma capsulatum (Histoplasmose);

Coccidioides immitis (Coccidioidomicose);
Paracoccidioides
brasiliensis (Paracoccidioidomicose);
Fungos Blastomyces dermatitidis (Blastomicose);
Cryptococcus neoformans (Criptococose);
Sporothrix schenckii (Esporotricose); Etc.

Toxoplasma gondii (Toxoplasmose);

Leishmania spp (Leishmaniose);
Protozoários Acanthamoeba spp (Encefalite granulomatosa
amebiana); Etc.

Schistosoma mansoni (Esquistossomose)

(Trematódeo);
Helmintos Trichinella spiralis (Triquinose) (Nematódeo);
Wuchereria bancrofti (Filariose) (Nematódeo),
Etc.
 Berílio (Beriliose); Zircônio (Zirconiose);
Asbesto (Asbestose); Sílica (Silicose);
Metais, Silicone (Siliconose); Talco (Talcose);
Minerais, Corpo Estranho (Exógeno ou Endógeno);
Outros
Medicamentos (Carbenicilina); Etc.

Doença de Crohn;
Doença Granulomatosa Crônica;
Sarcoidose;
Cirrose biliar primária;
Outras
Granulomatose de Wegener e outras vasculites;
Doenças
Câncer (Linfoma; Seminoma);
Viroses (Tireoidite granulomatosa de "de
Quervain"); Etc.
 REFERÊNCIAS:
https://www.sanarmed.com/citocinas

https://www.sanarmed.com/funcao-atuacao-e-origem-das-citocinas-no-organismo-colunistas

https://www.scielo.br/j/rba/a/xZBcm3rwxnknt94Gz9yq5Lq/

https://www.infoescola.com/bioquimica/mediadores-quimicos/#regulacao

https://www.asmabronquica.com.br/medical/adesao_moleculas.html#:~:text=As%20mol%C3%A9cu
las%20de%20ades%C3%A3o%20celular%20(CAMs)%20s%C3%A3o%20glicoprote%C3%ADnas
%20expressas%20na,%3A%20intracelular%2C%20transmembrana%20e%20extracelular.

https://www.infoescola.com/biologia/celula-endotelial/

https://www.sanarmed.com/resumo-sobre-inflamacao-aguda-componentes-sinais-e-sintomas-e-mais

https://www.infoescola.com/bioquimica/mediadores-quimicos-da-inflamacao-derivados-de-celulas/

https://proffelipebarros.com.br/inflamacao-prof-felipe-barros/

http://patologia.medicina.ufrj.br/index.php/histopatologia-geral/396-anotacoes-teoricas/anotacoes-
sobre-inflamacao