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br Arlindo Ugulino Netto MEDRESUMOS 2016 FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

AUTACOIDES: HISTAMINA E ANTI-HISTAMNICOS

Autacoides (autos = prprio; akos = agente medicinal ou

remdio) ou hormnios locais so substncias produzidas no
prprio organismo e que exercem sua ao principal no prprio local
onde so liberadas. As secrees em nvel celular desses autacoides
podem acontecer de forma autcrina (agindo na mesma clula em
que foi produzia) ou parcrina (agindo em clulas vizinhas
produtora do autacoide). So essas duas formas de sinalizao
celular que caracterizam a ao de um autacoide e devem ser
diferenciados da sinalizao sinptica e da endcrina.
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OBS : A sinalizao intermediada por neurnios pr-ganglionares e ps-ganglionares representa uma sinalizao
sinptica por meio de neurotransmissores, o que no representa uma sinalizao parcrina, e muito menos classificar
neurotransmissores como autacoides. Outro tipo de sinalizao que no caracteriza um mecanismo autcrino ou
parcrino a sinalizao endcrina, em que hormnios produzidos por um tipo de clulas partem via circulao
sistmica para agir em um grupo celular distante de onde foram produzidos. Portanto, para caracterizar um autacoide,
no podemos classific-lo como neurnio ou como hormnio endcrino.

CLASSIFICAO
Histamina: alm de funcionar como autacoide, encontrada ainda na forma de neurotransmissor liberado por
neurnios histaminrgicos em algumas regies do crebro relacionadas com o estado de viglia,
termorregulao, etc. Pode ser produzida por clulas mastocitrias e no-mastocitrias.
Angiotensina: autacoide produzido a partir da converso do angiotensinognio (produzido pelo fgado) por meio
da renina, formando angiotensina I. Esta convertida em angiotensina II (por meio da ao da enzima
conversora de angiotensina - ECA), sendo ela a responsvel por aumentar a presso sangunea do indivduo ao
estimular a vasoconstrico dos vasos.
xido ntrico (NO): principal fator relaxante produzido pelo endotlio, agindo sobre a camada muscular lisa dos
vasos.
Eicosanoides: Prostaglandinas, prostaciclina (substncias vasodilatadoras, que aumentam a permeabilidade
celular), Tromboxanos A2 e Leucotrienos (substncias quimiotxicas).

HISTAMINA
A histamina (formula qumica: C5H9N3) uma amina biognica encontrada na maioria dos tecidos orgnicos
envolvida em processos bioqumicos de respostas imunolgicas, tendo a funo de desempenhar funo reguladora
fisiolgica intestinal, alem de atuar como neurotransmissor. Ela produzida a partir da descarboxilao do aminocido
histidina, por ao da enzima L-histidina descarboxilase.
A histamina uma substncia de aspecto cristalino, incolor, solvel em gua, com ao vasodilatadora e
constritora de msculos lisos. Ela age em receptores H1, H2, H3 e H4 centrais e perifricos.

SNTESE E METABOLISMO
Histamina, uma amina hidroflica e
vasoativa, origina-se da descarboxilao do
aminocido histidina, devidamente catalizada
pela enzima L-histidina decarboxilase. Uma
vez formada, a histamina armazenada ou
rapidamente inativada. Porventura, a histamina
depositada nas sinapses decomposta pela
enzima acetaldeido dehidrogenase.
precisamente a deficincia desta enzima que desencadeia (ou "dispara") a reao alrgica decorrente do
acmulo de histamina nas sinapses. A histamina , ento, decomposta por histamina-N-metiltransferase e diamina
oxidase. Efetivamente, algumas formas de disfunes alimentares, especificamente as chamadas "intoxicaes
alimentares" devem-se converso de histidina em histamina em alimentos deteriorados, como, por exemplo, peixes.

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ARMAZENAMENTO E LIBERAO DA HISTAMINA

Quando produzida, seja por clulas mastocitrias ou no-mastocitrias, a histamina permanece presa clula
produtora em determinadas protenas, sendo armazenada em grnulos da clula. E esta ligao entre a protena e a
histamina pode ser revertida por determinadas substncias para que este autacoide seja ento liberado. Esta liberao
pode se dar de forma imunolgica, qumica ou mecnica.
Na forma de liberao mais comum a liberao imunolgica a secreo de histamina secundria a uma
clivagem da ligao histamina-protena intracelular, mediada por uma reao imunolgica entre uma
imunoglobulina (como o IgE) e seu receptor celular (FcRI). Esse tipo de liberao tambm necessita de energia
e de clcio. Uma descarga sistmica e disseminada de histamina gera um quadro de hipersensibilidade
caracterizada por choque anafiltico. A histamina endgena tambm pode desempenhar um papel importante
numa variedade de respostas inflamatrias e imunes.
Na via qumica de liberao de histamina, a ligao da histamina com as protenas que a mantm dentro dos
grnulos quebrada por ao direta de frmacos cidos como antibiticos (Penicilinas, Cefalosporinas e
Sulfonamidas) ou bsicos como anestsicos (Morfina), causando a secreo de histamina e um possvel choque
anafiltico.
A via de liberao mecnica da histamina pode ser desencadeada pelo rompimento da membrana das clulas
secretoras de histamina secundrio a um trauma, por exemplo. Estas clulas podem estar localizadas na pele,
causando edema, prurido e ruborizao.

OBS: Em casos de liberao de histamina na via imunolgica, para debelar o quadro de choque anafiltico, so
utilizados frmacos como Adrenalina (para promover antagonismo fisiolgico), Anti-histamnicos (que bloqueiam a ao
dos receptores de histamina) e Corticoides (supresso das molculas estimulantes que promovem a secreo de
histamina via liberao imunolgica os anticorpos). Quando utilizadas em conjunto, essas drogas agem de maneira
sinrgica, facilitando a cura deste quadro patolgico.

A histamina est presente na maioria dos tecidos, sendo encontrada em altas concentraes no pulmo e na
pele; e em concentraes bastante elevadas no trato gastrointestinal (TGI). Em nvel celular, a histamina facilmente
encontrada armazenada em grnulos de clulas mastocitrias como os mastcitos (presentes nos tecidos) e os basfilos
(presentes no sangue); ou clulas no-mastocitrias, como os histamincitos (presentes no estmago).

MECANISMO DE AO DA HISTAMINA
A histamina age em um grupo de receptores metabotrpicos (protenas que atravessam sete vezes a
membrana plasmtica e esto acoplados a uma protena G) enumerados da seguinte maneira:
H1 Gq/11: o receptor H1, quando ativado, promove uma mudana conformacional na protena G q/11 que se
encontra acoplada a ele. Estas alteraes representam a via da Fosfolipase C (PLC) (Yamashita et al., 1991).
encontrada principalmente nos msculos lisos, seja vascular ou no-vascular.
H2 Gs: quando o receptor H2 ativado, promove uma mudana conformacional na protena G s que, por sua vez,
ativa a via da Adenilato Ciclase, aumentando os nvieis de AMPc dentro da clula (Del Valle et al., 1997).
H3 Gi/o: H3 um receptor pr-sinptico acoplado protena G inibitria. Quando ativado, inibe a via de ativao
da Adenilato Ciclase (Lovenberg et al., 1999).
H4 Gi/o: o receptor H4 um receptor pr-sinptico acoplado protena Gi/o inibitria recm descoberta. Quando
ativado, inibe a via de ativao da Adenilato Ciclase (Oda et al., 2000; Nguyen et al., 2001).

1. Receptores H1 da Musculatura Lisa (leo, brnquios, bronquolos, tero e, em menor concentrao, na

musculatura lisa dos vasos): presena de receptores H1 que promovem a contrao muscular por intermdio
da via de transduo de sinal da PLC. Quando a histamina se liga aos receptores H 1 liberada pelas clulas
mastocitrias, a protena Gq/11 ativada e sofre uma mudana conformacional, de forma que a sua subunidade
se desloca at ativar uma protena de membrana: a fosfolipase C (PLC-). Esta responsvel por quebrar
fosfolipdeos de membrana como o fosfatidil inositol bifosfato (PIP2) em duas molculas distintas: trifosfato
inositol (IP3, regio polar do PIP2) e diacil glicerol (DAG, regio apolar do PIP2 que permanece na membrana).
Ambos os produtos apresentam funes de extrema importncia dentro da clula:
O IP3, funcionando como segundo mensageiro, aumentando a concentrao intracelular de clcio ao
ativar seus receptores presentes na membrana do retculo endoplasmtico liso, organela responsvel
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por armazenar este on e liber-lo ao citoplasma quando interage, justamente, com o IP3. Esta excreo
de clcio no citosol o principal evento para a contrao celular.
O DAG, por sua vez, ativa uma protena quinase C (PKC) que, assim como toda quinase, fosforila e
promove o aumento da atividade cataltica da fosfolipase-A2, enzima perifrica da face interna da
membrana que fosforila e ativa canais para a passagem de Clcio do meio externo. Alm disso, a PKC
fosforila enzimas que clivam fosfolipdeios de membrana e d incio a cascata do cido araquidnico.

OBS: Para o advento da contrao

muscular das clulas musculares
lisas necessrio um aumento
citoplasmtico de clcio que, como
vimos, promovido pelos segundos
mensageiros da via da PLC: o IP3
(secreo de clcio via REL) e o
DAG (influxo de clcio do meio
externo). Como sabemos, para que
haja contrao muscular, o
sarcmero tem que encolher, de
modo que os filamentos de actina e
miosina interajam entre si. Este
evento possvel quando a cabea
da miosina se liga a um determinado
ponto da actina. No msculo liso, a
responsvel por fosforilar e ativar a
cabea da miosina a MLCK
(quinase da cabea leve da miosina)
ativada pelo complexo clcio-
calmodulina. Uma vez a cabea da
miosina estando fosforilada, a
interao miosina-actina torna-se
possvel e o encurtamento do
sarcmero acontece.
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OBS : Tanto no msculo esqueltico quanto no cardaco, o clcio apresenta uma protena citoplasmtica de ligao
denominada troponina C, presente nos filamentos de actina que, uma vez ligada ao clcio, expe o stio de ligao na
actina para a cabea da miosina. Entretanto, no msculo liso, a protena responsvel por se ligar ao clcio a
calmodulina, formando o complexo clcio-calmodulina. este complexo que ativa a MLCK, responsvel por fosforilar
a cabea da miosina no msculo liso.
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OBS : importante tomar conhecimento que, no msculo esqueltico, a cabea da miosina apresenta auto-capacidade
ATPsica, ou seja: ela mesma realiza a ao que a MLCK desempenha no msculo liso.

2. Receptores H1 do Endotlio Vascular: a camada endotelial que reveste os vasos internamente apresenta
receptores H1 que, quando ativados, promovem a dilatao dos vasos por liberao de xido ntrico. Quando
os basfilos presentes na circulao sistmica liberam histamina, os primeiros receptores histamnicos dos
vasos a sofrerem ao da histamina so os receptores H 1 do endotlio, por ser a primeira camada em contato
com o sangue. Com isso, h toda aquela sequncia de transduo do sinal da via da PLC, culminando na
formao do complexo clcio-calmodulina. No endotlio, entretanto, este complexo no responsvel por
chegar camada muscular e realizar o encurtamento do sarcmero por meio do mecanismo que j conhecemos
(ver OBS). O complexo clcio-calmodulina, quando formado via ativao dos receptores H 1 do endotlio, ativa a
enzima sintase do xido ntrico citoplasmtica, formando o NO, o principal fator de relaxamento derivado do
endotlio. Portanto, quando a histamina ativa receptores H 1 na camada endotelial, a produo de NO ativada.
Ento, este NO produzido na camada endotelial flui em direo camada muscular, ativa sua via de transduo
de sinal por meio da via da ciclase de guanilil (promovendo a produo de GMPc, responsvel por inibir os
canais de clcio e a MLCK), promovendo eventos citoplasmticos que resultam no relaxamento muscular e,
consequentemente, em vasodilatao. Este o principal fator que leva hipovolemia caracterstica dos choques
anafilticos.

3. Receptores H2 da Musculatura Lisa Vascular: caso a histamina consiga, porventura, atravessar a camada
endotelial, ela pode ativar receptores H2 da camada muscular lisa vascular e, aps promover uma mudana
conformacional da protena Gs e deslocar a sua subunidade alfa, iniciar a via de transduo da ciclase de
adenilil (AC), culminado no aumento citoplasmtico dos nveis de AMPc. Isso faz com que uma protena
quinase A (PKA, que ativa os canais de clcio) seja ativada e promova eventos celulares que resultam no

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relaxamento dos vasos. O sinergismo que ocorre com a ativao dos receptores H 1 dos vasos e H2 da
musculatura vascular um importante fator para os fenmenos de hipovolemia e queda da presso arterial que
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caracterizam o choque anafiltico intermediado por liberao de histamina (ver OBS )

4. Receptores H2 no Corao: quando a histamina esta chega ao corao, ativa os receptores H 2 cardacos,
promovendo um aumento da frequncia (cronotropismo) e fora de contrao (inotropismo) cardaca. Quando os
receptores H2 cardacos so ativados, ocorre uma mudana conformacional na protena G s que se encontram
ligados a eles, de modo que a subunidade alfa desta protena ativa a via de transduo da ciclase de adenilil.
Por esta via, a adenilil ciclase ativada e aumenta os nveis de AMPc citoplasmticos. Este estimula a entrada
de clcio extracelular no citoplasma que, ao formar o complexo clcio-troponina C, promove o encurtamento do
sarcmero muscular, aumentando no s a frequncia cardaca, mas tambm, a fora de contrao do corao.

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OBS : A relao da ativao dos H2 vasculares (que promove o relaxamento vascular) e a fisiopatognese do choque
anafiltico j foi explicada. O que pode ainda no estar claro o a relao da ativao dos H 2 cardacos e o choque, uma
vez que, ativando estes receptores, a presso arterial tenderia a subir devido ao aumento do dbito cardaco, o que no
caracteriza o quadro do choque anafiltico. A explicao para o fato de que ambos receptores H 2 so ativados durante o
choque (tanto os cardacos como os vasculares) reside na existncia dos receptores H 1 do endotlio: sabendo que a
presso arterial o produto entre a resistncia perifrica total (fora que o sangue exerce sobre a parede dos vasos,
representada na presso arterial diastlica) e o dbito cardaco (quantidade de sangue ejetado na aorta a cada minuto,
representado na presso arterial sistlica) ou seja: PA = RPT x DC explicaremos o advento do choque lembrando
que todos os receptores de histamina tendem a ser ativados. Por este motivo, a diminuio da RPT interfere de forma
mais expressiva para a diminuio da PA, uma vez que os vasos apresentam receptores H1 e H2 e ambos promovem
vasodilatao. Os receptores H2 do corao, mesmo ativados, no so capazes de aumentar a presso arterial no
advento do choque anafiltico.
Choque Anafiltico PA = RPT (H1+H2 vascular) x DC (H2 cardaco)

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5. Receptores H2 nas clulas parietais gstricas: a

principal localizao dos receptores H2 nas clulas
parietais secretoras de HCl do estmago. No TGI,
alm do aumento dos movimentos peristlticos, a
histamina, ao ativar os receptores H2 presentes nas
clulas parietais do estmago, estimula o aumento da
liberao de secreo gstrica. As clulas no-
mastocitrias secretoras de histamina do estomago,
chamadas de histamincitos (clulas enterocromafins)
esto presentes no fundo do estmago. Estas clulas,
quando so estimuladas por fatores parassimpticos
ou endcrinos (gastrina), liberam histamina que age
nas clulas parietais do corpo do estmago. Ao serem
ativados, os receptores H2 promovem uma mudana
conformacional na protena Gs que aumenta os nveis
de AMPc dentro das clulas parietais. O AMPc ativa
uma PKA capaz de fosforilar e ativar a bomba de
+ + +
prtons K /H -ATPase, que aumenta os nveis de H
na luz do estmago. Descargas exageradas de
histamina podem gerar gastrites e lceras na mucosa
gstrica por este mecanismo.

6. Receptores de histamina na pele: durante uma descarga de histamina que acometa a pele, o indivduo pode
apresentar sinais de prurido e eritema. O prurido explicado pela irritao e estimulao das terminaes
nervosas sensitivas na regio da liberao. O eritema, ou seja, a vermelhido da pele, explicado pela dilatao
vascular que acontece nos vasos da regio estimulada. A pele, como um todo, sofre ao da urticria secundria
a liberao de histamina. Entretanto, regies especficas do corpo como os olhos, lbios, orelhas, palmas das
mos e planta dos ps sofrem mais com os efeitos das reaes alrgicas. Isso ocorre porque a quantidade de
clulas produtoras de histamina nessas regies maior, predispondo uma maior liberao de histamina nessas
regies em particular.
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OBS : O Betazol um frmaco anlogo histamina no-seletivo que deve ter seu uso bastante restrito, uma vez que, da
mesma forma que a histamina, pode interagir e ativar qualquer um dos receptores deste autacoide, podendo causar
efeitos sistmicos diversos que podem no ser interessantes para qualquer que seja a indicao de seu uso. Portanto,
anlogos de histamina praticamente no so utilizados na clnica, apenas anti-histamnicos.

ANTI-HISTAMNICOS
Viu-se que a liberao de histamina no organismo, em geral, causa diversos efeitos como taquicardia,
vasodilatao, vasodilatao, queda da presso arterial, broncoconstrico (dificuldades respiratrias), aumento dos
movimentos peristlticos (diarreias), enjos, vmitos, aumento da secreo gstrica, formao de urticrias na pele,
edema, choque anafiltico, manifestaes alrgicas (como na rinite, conjuntivite alrgica, gripe com coriza, reaes de
hipersensibilidade), etc.
Os anti-histamnicos so substncias antagonistas dos receptores metabotrpicos de histamina administrados
no intuito de conter efeitos da liberao exagerada de histamina, responsvel por todos estes eventos indesejveis. Os
principais representantes desta classe so divididos em grupos, a depender do receptor histaminrgico no qual eles
agem:
Antagonistas H1: na clnica, convencionou-se que os receptores H1 so relacionados com reaes inflamatrias
e alrgicas. Seus antagonistas agem no intuito de bloquear estas reaes. Existem dois tipos de antagonistas
H1:
o Antagonistas de 1 gerao: apresentam efeitos sedativos fortes. Ex: Mepiramina (Alergitanil),
Difenidramina (Dramin), Prometazina (Phenergan/Fenergan), Ciclizina (Marezine),
Clorfeniramina (Cimegripe), Dexclorfeniramina (Polaramine), Hidroxizina (Hixizine).
o Antagonistas de 2 gerao: apresentam efeitos sedativos fracos e so mais caros. Ex: Cetirizina
(Zyrtec), Desloratadina (Desalex), Loratadina (Claritin), Fexofenadina (Allegra).

Antagonistas H2: convencionou-se que estes receptores esto principalmente relacionados com a secreo
gstrica. Seus antagonistas agem no intuito de diminuir esta secreo, podendo ser teis no tratamento de
gastrites e lceras ppticas. Os frmacos mais utilizados so Cimetidina, Ranitidina e Famotidina. Bloqueando

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os receptores H2 das clulas parietais do estmago, reduz-se a secreo de H para a luz do estmago,
reduzindo a agresso do cido clordrico mucosa gstrica.

Antagonistas H3: os receptores H3 esto principalmente localizados no SNC inibe liberao do

neurotransmissor.

Antagonistas H4: esses receptores foram recm-descobertos no intestino delgado, e seus antagonistas ainda
esto em fase de ensaios (in vitro/in vivo).

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OBS : A histamina, quanto a sua ao
neurotransmissora, classificada como um
neurotransmissor excitatrio. Entretanto, sua ao
pode ser estimulatria (quando ela age sobre
neurnios excitatrios, como os colinrgicos) ou
inibitria (quando ela age sobre neurnios
inibitrios, ou gabargicos). Contudo, em ambos os
tipos de neurnio, o receptor histamnico do tipo H 1
e sofrem ao direta dos antagonistas H1 de primeira
gerao. Portanto, se houver o bloqueio de
neurnios excitatrios, o efeito final ser a sedao;
mas se houver o efeito de neurnios inibitrios, o
efeito final ser a agitao.
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OBS : Os antagonistas H1 de primeira gerao so
caracterizados pelos seus efeitos sedativos e por
diminuir a coordenao motora nos adultos.
Inclusive, psiquiatras utilizam anti-histamnicos H1 de
primeira gerao para tratar a insnia de pacientes
depressivos para no prescrever benzodiazepnicos.
Contudo, quando administrados em crianas,
acontece efeito contrrio. Este fato explicado da
seguinte maneira: estudos mostraram que,
independente da dose, h pacientes em que os anti-
histamnicos apresentam maior tropismo por
neurnios inibitrios (o que acontece com alguns
adultos e a maioria das crianas), resultando em um
efeito final estimulatrio.
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OBS : Medicamentos anti-psicticos so frequentemente prescritos por psiquiatras para o tratamento dos sintomas da
esquizofrenia. Entretanto, quando utilizados de uma forma prolongada, podem causar efeitos colaterais importantes, tais
como sndromes extrapiramidais, parkinsonismo ou at mesmo a temida sndrome neurolptica maligna. Por esta razo,
costuma-se prescrever anticolinrgicos (como o Biperideno) ou anti-histamnicos (como a Prometazina), que diminuem
os efeitos extrapiramidais, alm de serem teis como sedativos, fazendo com que haja uma necessidade menor dos
anti-psicticos.