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Os fármacos não criam efeitos no organismo mas sim modificam uma função já existente, é capaz
também de alterar a extensão e a velocidade dos processos orgânicos.
Recetores:
Qualquer molécula biológica à qual o fármaco se liga para iniciar o seu efeito e produzir uma resposta
mensurável. Na maioria dos casos são macromoléculas proteicas, constituintes das membranas
celulares. Estes recetores têm duas funções:
Ações reguladoras de um recetor podem ser exercidas diretamente nos seus alvos celulares por proteínas
efetoras ou conduzidas por moléculas intermediárias de sinalização, as proteínas transdutoras.
Especificidade:
As moléculas de um fármaco têm de ser específicas, para o local alvo, uma vez que os recetores só
reconhecem determinadas moléculas. Os efeitos secundários surgem devido a não haver especificidade
absoluta.
Em geral, quanto menor a potência de um fármaco, e maior a dose necessária, maior a probabilidade de
que outros pontos de ação, diferentes do local primário, ganhem importância. Em termos clínicos, esse
fato está frequentemente associado ao aparecimento de efeitos colaterais indesejados, dos quais nenhum
fármaco está livre.
Seletividade:
Os locais nos quais um fármaco age e a extensão da sua ação são determinados pela localização e pela
capacidade funcional dos seus recetores. Quanto mais restrita a distribuição celular do recetor-alvo de
determinado fármaco, maior a probabilidade de o fármaco ser seletivo. Se um fármaco interage com
recetores exclusivos de apenas alguns tipos de células diferenciadas os seus efeitos são mais específicos.
Se um fármaco age em um recetor que apresenta funções comuns à maioria das células, os seus efeitos
serão disseminados. Se a função for vital, o uso do fármaco pode ser particularmente difícil ou arriscado,
mesmo assim pode ser clinicamente importante. Podem causar toxicidade disseminada e sua margem de
segurança ser perigosamente baixa. Os fármacos podem estabelecer ligações mais (covalentes, iónicas)
ou menos (van der Waals, pontes de hidrogénio) fortes com os recetores.
Tipos de recetores:
Provoca a fosforilação dos canais de cálcio no músculo cardíaco aumentando a quantidade de Ca2+ que
entra na célula durante o potencial de ação e, por conseguinte, aumenta a força da contração do
coração. No músculo liso promove o relaxamento do músculo por inativação de uma enzima necessária à
contração.
IP3: atua sobre um recetor específico existente na membrana do retículo endoplasmático, canal de cálcio.
A sua função é controlar a liberação de Ca+ das reservas intracelulares, o aumento de Ca+ inicia vários
eventos, incluindo a contração, secreção e ativação de enzimas.
DAG: ativa a proteinoquinase C (PKC), que catalisa a fosforilação de uma variedade de proteínas
intracelulares. Também ativa a fosfolipaseA 2, controlando a formação de ácido araquidónico e
eicosanóides (inflamação).
Recetores-tirosinocínases:
Esta cascata é importante no tratamento do cancro, uma vez que atua na transcrição génica. Exemplo
disto é o imatinibe, fármaco que inibe uma tirosina quinase específica envolvida na patogénese da
leucemia mieloide crónica.
Recentemente descobertos, funcionamento idêntico aos anteriores, mas não têm capacidade de se
autofosforilar e são dímeros.
Recetores intracelulares:
Encontram-se no núcleo ou citoplasma, os fármacos têm que ser lipossolúveis, pequenos e apolares de
forma a entrarem na célula.
Recetores “Órfãos”:
O conceito de recetor “órfão” é um conceito mais recente atribuído a recetores a quem ainda não foi
identificado nenhum ligando (molécula endógena) que nele atue, motivo pelo qual apenas se pode supor
qual seja a sua respetiva função. Estes recetores podem ter a designação de A2, Ab, entre outras, até
que um ligando seja identificado, e aí deixarão de ser recetores-órfãos. O recetor GABA foi durante muito
tempo considerado recetor órfão porque não se sabia qual era a molécula endógena que nele atuava.
Ações mediadas por canais iónicos:
Os canais iónicos são basicamente portões presentes nas membranas celulares, que, de modo seletivo,
permitem a passagem de determinados iões, e que são induzidos a se abrir ou se fechar por uma
variedade de mecanismos.
Canais controlados por ligantes: abre apenas quando uma ou mais moléculas agonistas são
ligadas, e são propriamente classificados como recetores, já que é necessária a ligação de um
agonista para que sejam ativados.
Canais controlados por voltagem: abrem por alterações no potencial de membrana.
São vários os transportadores presentes no organismo com interesse farmacológico e como tal locais alvo
para os fármacos:
Transporte de iões e muitas moléculas orgânicas pelo túbulo renal, pelo epitélio intestinal e pela
barreira hematoencefálica;
Transporte de Na+ e Ca2+ para fora das células;
Captação dos precursores de neurotransmissores (como a colina) ou dos próprios
neurotransmissores (como as aminas e os aminoácidos) pelos terminais nervosos;
Bomba de Na e K (Na+, K+, ATPase).
Variáveis da Farmacodinâmica:
Afinidade:
Capacidade de um fármaco se ligar a um tipo específico de recetor. Mede a força de ligação entre uma
substância e o seu alvo, expressando a tendência de um fármaco para se ligar ao recetor.
Capacidade de um fármaco produzir um efeito após a ligação aos recetores. Estado em que a sinalização
mediada pelo recetor torna-se máxima, de modo que qualquer quantidade adicional do fármaco não irá
produzir nenhuma resposta adicional. Esse estado é habitualmente alcançado quando todos os recetores
estão ocupados. Alguns fármacos são capazes de produzir uma resposta máxima quando menos de
100% de seus recetores estão ocupados: recetores de reserva.
Potência ou sensibilidade: EC50:
Medida de quanto fármaco é necessário para desencadear uma determinada resposta. É calculada a
dose de fármaco que desencadeia 50% da resposta máxima: EC50. Quanto menor a dose necessária
para gerar tal resposta, mais potente é o fármaco. Em geral, os fármacos de alta potência apresentam
alta afinidade pelos recetores, ocupando uma proporção significativa destes, mesmo em baixas
concentrações.
Curva Dose/Resposta:
Graduada: descrevem o efeito de várias doses Quantal: mostram o efeito de várias doses de um
de um fármaco sobre o indivíduo fármaco sobre uma população de indivíduos.
DE 50 (Dose Eficaz 50%): É a dose necessária para causar um determinado efeito terapêutico
em 50% da população.
DL 50 (Dose Letal 50%): É a dose necessária para causar óbito em 50% da população.
Fármaco agonista: possui afinidade pelo recetor e com atividade intrínseca (eficácia). Fármacos que se
ligam aos recetores fisiológicos e mimetizam os efeitos reguladores dos compostos endógenos de
sinalização.
Fármaco antagonista: possui afinidade pelo recetor e sem atividade intrínseca. Fármacos que se ligam
aos recetores sem efeito regulador, porém a sua ligação bloqueia a ligação dos agonistas endógenos.
Exercem efeitos úteis pela inibição da ação de um agonista.
Tipos de Agonista:
Agonista total: fármaco/molécula para o qual existe uma concentração capaz de provocar 100% de
resposta. Atividade intrínseca é máxima (1 ou 100%) (Ex.: butil-trimetilamónio para os recetores
muscarínicos da acetilcolina).
Agonista parcial: fármaco/molécula que mesmo ocupando todos os recetores não consegue atingir o
efeito máximo. Uma vez que ocupa os recetores pode funcionar como antagonista parcial na presença de
um agonista total.
Agonista inverso: liga-se ao mesmo recetor que o agonista, mas induz uma resposta farmacológica
oposta. Atividade intrínseca é negativa.
Tipos de Antagonista:
Antagonista químico: inativa o agonista específico ao modificá-lo ou sequestrá-lo, de modo que o agonista
não é mais capaz de ligar-se ao recetor e de ativá-lo.
Recetores de reserva:
Fração de recetores cuja ocupação não é necessária para se obter uma resposta máxima. Pressupõe-se
que seja necessária a ocupação de 100% dos recetores para que um agonista exerça seu efeito máximo,
mas nem sempre isso acontece dada a presença deste tipo de recetores. Na ausência de recetores de
reserva, existe frequentemente uma estreita correlação entre a curva de ligação fármaco-recetor e a curva
de dose-resposta, havendo uma discrepância entre as duas na presença de recetores de reserva.
Refratariedade: após estimulação de um recetor, é necessário um certo período de tempo para que a
próxima interação fármaco-recetor possa produzir um efeito.
Tolerância medicamentosa:
Regulação negativa (down regulation): quando uma concentração extracelular alta de ligando é
mantida por algum tempo, o número total de recetores para esse ligando diminui.
Regulação positiva (up regulation): as células expostas a uma concentração muito baixa de
ligando, durante um longo período, podem apresentar um número superior de recetores para
esse ligando, desenvolvendo assim uma maior sensibilidade a este. O uso de um agonista após
retirada de um antagonista pode levar a uma resposta exagerada.
Ações de natureza puramente física: por exemplo o manitol (aumenta a osmolaridade da urina levando a
uma menor reabsorção de água) e antiácidos.
Ações de natureza química inespecífica: antiácidos que neutralizam a acidez do estômago, bicarbonato
de sódio para alcalinizar a urina, clorohexidina como desinfetante.
Incorporação em macromoléculas