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Farmacodinâmica:

A farmacodinâmica é a área da farmacologia que estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos


fármacos e os seus mecanismos de ação. Os objetivos da análise da ação dos fármacos são os de
delinear as interações químicas ou físicas entre o fármaco e a célula alvo e caracterizar toda a sequência
e abrangência das ações de cada fármaco. Esta análise fornece as bases tanto para a utilização
terapêutica racional do fármaco, como para projetar novos e melhores agentes terapêuticos.

Mecanismos de ação dos fármacos:

Fármaco + Alvo farmacológico produz mudanças bioquímicas e fisiológicas Altera a função

Os fármacos não criam efeitos no organismo mas sim modificam uma função já existente, é capaz
também de alterar a extensão e a velocidade dos processos orgânicos.

Recetores:

Qualquer molécula biológica à qual o fármaco se liga para iniciar o seu efeito e produzir uma resposta
mensurável. Na maioria dos casos são macromoléculas proteicas, constituintes das membranas
celulares. Estes recetores têm duas funções:

 Domínio de acoplamento: ligação do fármaco ao recetor.


 Domínio efetor: propagação da mensagem para que uma resposta possa ser dada.

Ações reguladoras de um recetor podem ser exercidas diretamente nos seus alvos celulares por proteínas
efetoras ou conduzidas por moléculas intermediárias de sinalização, as proteínas transdutoras.

O sinal é a ativação do recetor e a transdução do sinal é o processo pelo qual um estímulo é


transformado numa resposta. Podem agir de modo catalítico como amplificadores de sinais bioquímicos.

Os segundos mensageiros são moléculas de


sinalização libertadas pela célula para provocar
alterações fisiológicas tais como a proliferação,
diferenciação, translocação de vesículas, produção
de enzimas e a apoptose. Ocorrem em resposta à
ativação de recetores celulares que podem assim
ser considerados os primeiros mensageiros. Os
segundos mensageiros podem se difundir através
da célula e conduzir informações para uma ampla
variedade de alvos, que podem responder
simultaneamente ao estímulo de um único recetor.

Especificidade:

As moléculas de um fármaco têm de ser específicas, para o local alvo, uma vez que os recetores só
reconhecem determinadas moléculas. Os efeitos secundários surgem devido a não haver especificidade
absoluta.

Em geral, quanto menor a potência de um fármaco, e maior a dose necessária, maior a probabilidade de
que outros pontos de ação, diferentes do local primário, ganhem importância. Em termos clínicos, esse
fato está frequentemente associado ao aparecimento de efeitos colaterais indesejados, dos quais nenhum
fármaco está livre.

Seletividade:

Os locais nos quais um fármaco age e a extensão da sua ação são determinados pela localização e pela
capacidade funcional dos seus recetores. Quanto mais restrita a distribuição celular do recetor-alvo de
determinado fármaco, maior a probabilidade de o fármaco ser seletivo. Se um fármaco interage com
recetores exclusivos de apenas alguns tipos de células diferenciadas os seus efeitos são mais específicos.

Se um fármaco age em um recetor que apresenta funções comuns à maioria das células, os seus efeitos
serão disseminados. Se a função for vital, o uso do fármaco pode ser particularmente difícil ou arriscado,
mesmo assim pode ser clinicamente importante. Podem causar toxicidade disseminada e sua margem de
segurança ser perigosamente baixa. Os fármacos podem estabelecer ligações mais (covalentes, iónicas)
ou menos (van der Waals, pontes de hidrogénio) fortes com os recetores.

Ações mediadas por recetores:

Tipos de recetores:

 Canais iónicos controlados por ligandos ou recetores ionotrópicos:

Encontram-se localizados na membrana e estão envolvidos principalmente na


transmissão sinática rápida. Existem várias famílias estruturais, sendo a mais comum a
organização heterométrica de 4 a 5 subunidades, com hélices transmembranares
dispostas em torno de um canal central aquoso. Muitos fármacos mimetizam ou
bloqueiam a ação dos ligandos endógenos que regulam o fluxo de iões através dos canais
da membrana plasmática.

Exemplo: Recetor nicotínico da acetilcolina- a acetilcolina provoca a abertura do canal


iónico do recetor nicotínico, permitindo a entrada de sódio na célula e consequentemente
a contração do músculo.

 Recetores acoplados à proteína G - Metabotrópicos:

Estão localizados na membrana e engloba a maioria dos recetores do organismo, nomeadamente


recetores muscarínicos (acetilcolina), recetores adrenérgicos (adrenalina), recetores serotoninérgicos
(serotonina), recetores de dopamina e opióides. Atuam em segundos após serem ativados por um ligante
endógeno ou um fármaco. São recetores heptahelicoidais, com uma porção terminal intracelular e uma
extracelular e um domínio de acoplamento para a proteína, o seu funcionamento é dependente da
ativação da proteína G.
AMPc: sintetizado no interior das células a partir do ATP, sob a ação da enzima adenilato ciclase. São
alvos do AMPc enzimas do metabolismo energético, divisão e diferenciação celular, transporte de iões,
canais iónicos e proteínas contráteis no músculo liso. O AMPc ativa proteinoquinases (Proteína Quinase -
PKA) que fosforilam outras enzimas ou canais iónicos, ativando-os ou inibindo-os. É inativado por
fosfodiesterases.

Provoca a fosforilação dos canais de cálcio no músculo cardíaco aumentando a quantidade de Ca2+ que
entra na célula durante o potencial de ação e, por conseguinte, aumenta a força da contração do
coração. No músculo liso promove o relaxamento do músculo por inativação de uma enzima necessária à
contração.

IP3: atua sobre um recetor específico existente na membrana do retículo endoplasmático, canal de cálcio.
A sua função é controlar a liberação de Ca+ das reservas intracelulares, o aumento de Ca+ inicia vários
eventos, incluindo a contração, secreção e ativação de enzimas.

DAG: ativa a proteinoquinase C (PKC), que catalisa a fosforilação de uma variedade de proteínas
intracelulares. Também ativa a fosfolipaseA 2, controlando a formação de ácido araquidónico e
eicosanóides (inflamação).

 Recetores-tirosinocínases:

Esta cascata é importante no tratamento do cancro, uma vez que atua na transcrição génica. Exemplo
disto é o imatinibe, fármaco que inibe uma tirosina quinase específica envolvida na patogénese da
leucemia mieloide crónica.

 Recetores das citocinas:

Recentemente descobertos, funcionamento idêntico aos anteriores, mas não têm capacidade de se
autofosforilar e são dímeros.

 Recetores intracelulares:

Encontram-se no núcleo ou citoplasma, os fármacos têm que ser lipossolúveis, pequenos e apolares de
forma a entrarem na célula.

 Recetores “Órfãos”:

O conceito de recetor “órfão” é um conceito mais recente atribuído a recetores a quem ainda não foi
identificado nenhum ligando (molécula endógena) que nele atue, motivo pelo qual apenas se pode supor
qual seja a sua respetiva função. Estes recetores podem ter a designação de A2, Ab, entre outras, até
que um ligando seja identificado, e aí deixarão de ser recetores-órfãos. O recetor GABA foi durante muito
tempo considerado recetor órfão porque não se sabia qual era a molécula endógena que nele atuava.
Ações mediadas por canais iónicos:

Os canais iónicos são basicamente portões presentes nas membranas celulares, que, de modo seletivo,
permitem a passagem de determinados iões, e que são induzidos a se abrir ou se fechar por uma
variedade de mecanismos.

 Canais controlados por ligantes: abre apenas quando uma ou mais moléculas agonistas são
ligadas, e são propriamente classificados como recetores, já que é necessária a ligação de um
agonista para que sejam ativados.
 Canais controlados por voltagem: abrem por alterações no potencial de membrana.

Ações mediadas por enzimas:

O fármaco é direcionado para as enzimas. Frequentemente a molécula do fármaco é um substrato


análogo que age como um inibidor competitivo da enzima (Ex.: captopril, agindo sobre a enzima
conversora de angiotensina), noutros a ligação é irreversível e não competitiva (aspirina, sobre a ciclo-
oxigenase). Podem também agir como falsos substratos, em que a molécula do fármaco sofre
transformações químicas, dando origem a um produto anómalo que perturba a via metabólica normal
(Ex.: antineoplásico fluoruracilo, que substitui o uracilo como intermediário na biossíntese das purinas,
mas não pode ser convertido em timidilato, bloqueando, assim, a síntese do DNA e impedindo a divisão
celular).

Ações mediadas por transportadores:

São vários os transportadores presentes no organismo com interesse farmacológico e como tal locais alvo
para os fármacos:

 Transporte de iões e muitas moléculas orgânicas pelo túbulo renal, pelo epitélio intestinal e pela
barreira hematoencefálica;
 Transporte de Na+ e Ca2+ para fora das células;
 Captação dos precursores de neurotransmissores (como a colina) ou dos próprios
neurotransmissores (como as aminas e os aminoácidos) pelos terminais nervosos;
 Bomba de Na e K (Na+, K+, ATPase).

Variáveis da Farmacodinâmica:

Para caracterizar um determinado fármaco, é necessário medir:

 Afinidade:

Capacidade de um fármaco se ligar a um tipo específico de recetor. Mede a força de ligação entre uma
substância e o seu alvo, expressando a tendência de um fármaco para se ligar ao recetor.

 Eficácia ou Atividade intrínseca:

Capacidade de um fármaco produzir um efeito após a ligação aos recetores. Estado em que a sinalização
mediada pelo recetor torna-se máxima, de modo que qualquer quantidade adicional do fármaco não irá
produzir nenhuma resposta adicional. Esse estado é habitualmente alcançado quando todos os recetores
estão ocupados. Alguns fármacos são capazes de produzir uma resposta máxima quando menos de
100% de seus recetores estão ocupados: recetores de reserva.
 Potência ou sensibilidade: EC50:

Medida de quanto fármaco é necessário para desencadear uma determinada resposta. É calculada a
dose de fármaco que desencadeia 50% da resposta máxima: EC50. Quanto menor a dose necessária
para gerar tal resposta, mais potente é o fármaco. Em geral, os fármacos de alta potência apresentam
alta afinidade pelos recetores, ocupando uma proporção significativa destes, mesmo em baixas
concentrações.

Curva de ligação Fármaco-Recetor:

A constante de afinidade, KA, é uma característica da droga e do recetor. Corresponde à concentração de


ligante em que 50% dos recetores disponíveis estão ocupados. Quanto maior a afinidade da droga pelos
recetores, menor o valor de KA.

Curva Dose/Resposta:

Graduada: descrevem o efeito de várias doses Quantal: mostram o efeito de várias doses de um
de um fármaco sobre o indivíduo fármaco sobre uma população de indivíduos.

Curva Dose/Resposta graduada:

Permite a leitura de parâmetros que caracterizam e quantificam a atividade


do fármaco. A potência (EC50) de um fármaco refere-se à concentração em
que o fármaco produz 50% de sua resposta máxima: posição da curva. A
eficácia (Emax) refere-se à resposta máxima produzida pelo fármaco:
amplitude da curva. A inclinação acentuada significa que mínimas variações
na dose podem causar grandes variações no efeito: margens de segurança
pequenas.

Curva Dose/Resposta quantal:

 DE 50 (Dose Eficaz 50%): É a dose necessária para causar um determinado efeito terapêutico
em 50% da população.
 DL 50 (Dose Letal 50%): É a dose necessária para causar óbito em 50% da população.

Se o IT>10 a droga é considerada segura.


Agonismo vs Antagonismo:

Fármaco agonista: possui afinidade pelo recetor e com atividade intrínseca (eficácia). Fármacos que se
ligam aos recetores fisiológicos e mimetizam os efeitos reguladores dos compostos endógenos de
sinalização.

Fármaco antagonista: possui afinidade pelo recetor e sem atividade intrínseca. Fármacos que se ligam
aos recetores sem efeito regulador, porém a sua ligação bloqueia a ligação dos agonistas endógenos.
Exercem efeitos úteis pela inibição da ação de um agonista.

Tipos de Agonista:

Agonista total: fármaco/molécula para o qual existe uma concentração capaz de provocar 100% de
resposta. Atividade intrínseca é máxima (1 ou 100%) (Ex.: butil-trimetilamónio para os recetores
muscarínicos da acetilcolina).

Agonista parcial: fármaco/molécula que mesmo ocupando todos os recetores não consegue atingir o
efeito máximo. Uma vez que ocupa os recetores pode funcionar como antagonista parcial na presença de
um agonista total.

Agonista inverso: liga-se ao mesmo recetor que o agonista, mas induz uma resposta farmacológica
oposta. Atividade intrínseca é negativa.

Tipos de Antagonista:

Antagonista competitivo: ligação no mesmo local de ação do agonista, a ligação do recetor-ligando é


reversível. O agonista pode remover o antagonista, por competição, desde que atinja a biofase em
concentração suficiente. Aumentando a concentração do agonista consegue-se deslocar o antagonista do
recetor e ter o mesmo efeito obtido somente com o agonista.

Antagonista irreversível: ligação recetor-ligando é irreversível, covalente. Prevalece a ação do antagonista


independentemente da concentração do agonista.

Antagonista químico: inativa o agonista específico ao modificá-lo ou sequestrá-lo, de modo que o agonista
não é mais capaz de ligar-se ao recetor e de ativá-lo.

Recetores de reserva:

Fração de recetores cuja ocupação não é necessária para se obter uma resposta máxima. Pressupõe-se
que seja necessária a ocupação de 100% dos recetores para que um agonista exerça seu efeito máximo,
mas nem sempre isso acontece dada a presença deste tipo de recetores. Na ausência de recetores de
reserva, existe frequentemente uma estreita correlação entre a curva de ligação fármaco-recetor e a curva
de dose-resposta, havendo uma discrepância entre as duas na presença de recetores de reserva.

Com frequência, o efeito de um fármaco diminui gradualmente quando é administrado de maneira


contínua ou repetida.

Taquifilaxia ou dessensibilização: diminuição rápida do efeito de um fármaco com a administração


repetida ou contínua do mesmo. O recetor e a célula tornam-se dessensibilizados à ação do fármaco.
Pode ser:

 Homóloga: diminuição da resposta a um único tipo de recetor.


 Heteróloga: diminuição da resposta a dois ou mais tipos de recetores.

Tolerância: diminuição gradual da resposta de um fármaco com a administração repetida ou contínua do


mesmo. Pode levar horas, dias ou semanas a desenvolver-se.

Inativação: perda da capacidade de um recetor responder à estimulação por um fármaco ou ligante. Há


bloqueio completo da atividade de sinalização do recetor ou remoção do recetor da superfície celular.

Refratariedade: após estimulação de um recetor, é necessário um certo período de tempo para que a
próxima interação fármaco-recetor possa produzir um efeito.

Resistência a um fármaco: perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antineoplásico.

Tolerância medicamentosa:

Diminuição da resposta farmacológica que se deve à administração repetida ou prolongada de alguns


fármacos. É uma adaptação do organismo a doses cada vez maiores da substância, que precisam ser
aumentadas para a obtenção dos efeitos desejados. Ocorre quando o organismo se adapta à presença
contínua do fármaco.

Tolerância cruzada: o desenvolvimento de tolerância a uma substância, como resultado da ingestão


aguda ou crónica de uma outra substância à qual o indivíduo não tenha sido exposto previamente é
evidenciado quando a dose de uma nova substância não produz o efeito esperado (Ex.: álcool e
tranquilizantes, entre todos os opióides).

Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenómeno.

 Alteração nos recetores;


 Infra regulação: estimulação prolongada do recetor pelo ligante induz a endocitose dos recetores
pela célula e o seu sequestro em vesículas endocíticas. Esse sequestro impede o contato dos
recetores com ligantes, resultando em dessensibilização celular. Quando cessa o estímulo que
levou ao sequestro dos recetores, estes podem ser reciclados para a superfície celular, tornando-
se novamente funcionais;
 Depleção de mediadores;
 Aumento da degradação metabólica do fármaco (Ex.: etanol e barbitúricos). A administração
repetida da mesma dose leva a uma redução progressiva da concentração plasmática do
fármaco, em virtude do aumento de sua degradação metabólica;
 Adaptação fisiológica: o efeito do fármaco é anulado por uma resposta fisiológica;
 Extrusão ativa do fármaco das células: relevante principalmente na quimioterapia antineoplásica.
Mecanismos de regulação dos recetores:

Os recetores estão sujeitos a uma regulação fisiológica importante, nomeadamente impedem a


estimulação excessiva que poderia levar à lesão celular ou afetar adversamente o organismo como um
todo. A regulação a curto prazo conduz normalmente à dessensibilização, a regulação a longo prazo pode
levar a um aumento ou diminuição da expressão dos recetores.

 Regulação negativa (down regulation): quando uma concentração extracelular alta de ligando é
mantida por algum tempo, o número total de recetores para esse ligando diminui.
 Regulação positiva (up regulation): as células expostas a uma concentração muito baixa de
ligando, durante um longo período, podem apresentar um número superior de recetores para
esse ligando, desenvolvendo assim uma maior sensibilidade a este. O uso de um agonista após
retirada de um antagonista pode levar a uma resposta exagerada.

Doenças associadas aos recetores:

Os principais mecanismos envolvidos são:

 Anticorpos ativadores mimetizam o efeito de agonistas endógenos (hipertensão grave,


miocardiopatia, epilepsias e distúrbios neurovegetativos);
 Autoanticorpos direcionados contra proteínas recetoras (miastenia gravis);
 Mutações nos genes que codificam recetores, canais iónicos e proteínas envolvidos na
transdução do sinal (hipercolesterolemia familiar, epilepsia idiopático, diabetes insulino-
resistentes).

Ações dos fármacos não mediadas por recetores:

Ações de natureza puramente física: por exemplo o manitol (aumenta a osmolaridade da urina levando a
uma menor reabsorção de água) e antiácidos.

Ações de natureza química inespecífica: antiácidos que neutralizam a acidez do estômago, bicarbonato
de sódio para alcalinizar a urina, clorohexidina como desinfetante.

Quelação: interação de um fármaco com um ião ou molécula, formando um complexo estável.

Incorporação em macromoléculas