Sinalização celular

A sinalização celular é a forma como as células conseguem comunicar-se. Durante esse processo, uma
molécula sinalizadora é produzida e, então, liga-se à célula-alvo.

A sinalização celular é a forma como uma célula comunica-se com outra a partir de sinais por elas
emitidos. São esses sinais que determinarão quando e como uma célula deverá agir. Por esse processo,
torna-se possível a integração das células de um organismo multicelular.

→ Etapas da sinalização celular

Para que a sinalização celular ocorra, é importante a presença de alguns elementos: a célula
sinalizadora, a molécula sinalizadora e a célula-alvo. A célula sinalizadora é aquela responsável pela
produção da molécula sinalizadora, a qual, por sua vez, será responsável por levar informações entre as
células. Já a célula-alvo receberá a molécula sinalizadora, que se ligará a receptores específicos. Esses
receptores podem estar na membrana ou no interior da célula.

Algumas etapas da sinalização celular:

1. As células sinalizadoras sintetizam e liberam a molécula sinalizadora;
2. A molécula sinalizadora segue em direção à célula-alvo, a qual pode estar localizada próxima ou
não à célula sinalizadora;
3. A molécula sinalizadora liga-se a um receptor específico, localizado na célula-alvo;
4. Um sinal é emitido;
5. Modificações no metabolismo da célula garantem uma resposta celular.

Tipos de sinalização celular

Existem diferentes tipos de sinalização celular, que se diferenciam principalmente pela rota estabelecida
pela molécula sinalizadora até alcançar a célula-alvo. Diante disso, temos:

1. Sinalização autócrina: a molécula sinalizadora é produzida por uma célula sinalizadora que
também é a célula-alvo;
2. Sinalização parácrina: nessa sinalização, a molécula sinalizadora é liberada e atua em células
que estão próximas a ela. Nesse processo, a molécula encontra a célula-alvo por processo de
difusão;
3. Sinalização endócrina: nessa sinalização, as moléculas sinalizadoras, chamadas de hormônios,
são lançadas na corrente sanguínea para atuar em células-alvo distantes;
4. Sinalização sináptica: nessa sinalização, observa-se que as moléculas sinalizadoras,
denominadas de neurotransmissores, são lançadas em junções especializadas entre neurônios e
células-alvo, chamadas de sinapses;
 5. Sinalização neuroendócrina: esse tipo de sinalização ocorre em neurônios especializados, que
liberam os neurormônios, os quais serão lançados na corrente sanguínea, desencadeando
resposta em células-alvo distantes.

ESPECIFICIDADE E MULTIPLICIDADE DE SINAIS

A molécula sinalizadora (ligante) só é capaz de induzir uma resposta nas células que expressam o
receptor específico para aquela molécula sinalizadora.

Assim, células que não expressam o receptor não respondem ao sinal mediado pela molécula
sinalizadora. Isso permite com que os organismos multicelulares controlem qual(ou quais) tipo(s)
celular(es) irá(ão) responder a um determinado estímulo, permitindo uma coordenação adequada do
status fisiológico do organismo.

Uma mesma molécula sinalizadora é capaz de induzir a resposta em diferentes tipos celulares, desde
que eles apresentem receptores específicos para a molécula sinalizadora, que podem ou não ser do
mesmo tipo (ou família).

O tipo de resposta, em cada célula-alvo, neste caso, irá depender da especificidade da célula-alvo. Um
dos exemplos mais marcantes é a resposta à acetilcolina pelas células musculares cardíacas, células
musculares esqueléticas e células das glândulas salivares.

As células musculares cardíacas e as células musculares esqueléticas possuem um tipo distinto de

receptor da acetilcolina.

Assim, enquanto que nas células musculares cardíacas, a acetilcolina promove o relaxamento muscular,
nas células musculares esqueléticas, o estímulo pelo mesmo ligante promove a contração da
musculatura.

Por outro lado, as células das glândulas salivares possuem o mesmo tipo de receptor das células
musculares cardíacas, e quando estimuladas pela acetilcolina respondem com a secreção salivar.

Sob o ponto de vista fisiológico, geralmente, a resposta celular depende de um conjunto de sinais
múltiplos e não de apenas um único sinal mediado por uma única molécula. Ou seja, a resposta final é o
somatório de estímulos ao qual uma determinada célula está submetida.

Em alguns casos, a ausência de um estímulo modifica completamente a fisiologia celular, podendo,

inclusive, levar a célula à morte.

RECEPTORES CELULARES

Os receptores celulares são classificados com relação à sua localização celular, podendo ser receptores
de superfície celular ou receptores intracelulares.

1. RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR

1.1. Receptores acoplados à canais iônicos.
1.2. Receptores acoplados à Proteína G
1.3. Receptores com Atividade Enzimática
2. RECEPTORES INTRACELULARES
Receptores de superfície celular

Os receptores de superfície celular são proteínas integrais transmembrana, presentes na membrana

citoplasmática. O domínio exoplasmático é responsável pela interação com o ligante extracelular, que
normalmente é uma molécula de caráter hidrofílico. A interação do ligante com este domínio promove
alterações conformacionais na proteína que se refletem no domínio citosólico. São tais mudanças
conformacionais que serão responsáveis pela propagação do sinal para o meio intracelular, permitindo,
assim, que a célula responda ao estímulo externo.

Existem três grandes classes de receptores de superfície celular:

a) Receptores acoplados à canais iônicos.

Neste caso, os próprios receptores atuam como canais iônicos e a sua interação com os ligantes
extracelulares é que regula o fluxo iônico através do canal.
Dois exemplos deste tipo de receptores são os receptores de acetilcolina da célula muscular
esquelética, que atuam como um canal de sódio, e os receptores gabaérgicos expressos nos
neurônios, que ao se ligarem ao neurotransmissor inibitório GABA, promovem o influxo de íons
cloreto e a conseqüente hiperpolarização da membrana plasmática da célula neuronal.
b) Receptores acoplados à Proteína G.
Estes receptores constituem a maior família de receptores de superfície celular, sendo
agrupados em seis classes distintas. São proteínas integrais multipasso, com sete domínios
transmembranares.

A ligação do ligante com estes receptores promove uma mudança conformacional no receptor e
conseqüente ativação de uma proteína intracelular trimérica, denominada Proteína G.

Esta proteína é responsável pela propagação do sinal dentro da célula, que pode ser feito pela
ativação de enzimas específicas, tais como a Fosfolipase-C ou a Ciclase de Adenilil, ou pela
indução da abertura de canais iônicos na membrana plasmática.

c) Receptores com Atividade Enzimática. Esta classe de receptores inclui receptores com
atividades enzimáticas intrínsecas, ou seja, cuja cadeia polipeptídica do receptor possui um
domínio de localização citosólica com atividade enzimática, e receptores com atividade
enzimática extrínseca, onde a atividade enzimática encontra-se em uma proteína periférica
associada ao receptor pelo lado citosólico da membrana.

Os receptores com atividade enzimática intrínseca são divididos em:

 receptores tirosina-cinase;
 receptores serina-treoninacinase;
 receptores histidina-cinase;
 receptores tirosina-fosfatase; e
 receptores guanilil-ciclase.

Essa divisão baseia-se na atividade catalítica presente no receptor.

Os receptores que apresentam atividade cinase (ou quinase) promovem a fosforilação da
proteína alvo (adição de um grupamento fosfato a um resíduo de aminoácido de uma proteína).

Os receptores com atividade fosfatase removem um grupamento fosfato da proteína-alvo e os

receptores guanililciclase convertem GTP (trifosfato de guanosina) em GTPc (trifosfato cíclico de
guanosina).
Já os receptores com atividade extrínseca estão associados à enzimas com atividade
tirosinacinase.

RECEPTORES INTRACELULARES
Os receptores intracelulares podem estar localizados tanto no citoplasma quanto no
nucleoplasma.

Estes receptores são ativados pela interação com ligantes de caráter hidrofóbico, entre os quais
podemos destacar: o cortisol, o estrogênio, a testosterona, o hormônio tireoidiano, a vitamina
D, e o ácido retinóico, entre outros.
Os receptores intracelulares são fatores de transcrição, ou seja, são proteínas que controlam a
expressão gênica, estando, portanto, obrigatoriamente envolvidos na resposta lenta ao estímulo
extracelular.

Os receptores intracelulares possuem quatro domínios funcionais muito importantes: o domínio

de ligação ao ligante, o domínio de ligação à proteína inibitória; o domínio de ligação ao DNA; e
o domínio de ativação da transcrição.
Tais receptores formam heterodímeros com A propagação do sinal no interior da célula tem por
objetivo final a alteração da atividade de proteínas responsáveis pela resposta ao estímulo
externo, ativandoas ou inibindo-as.

Na sinalização mediada por receptores com atividade enzimática do tipo cinase ou fosfatase, a
alteração conformacional das proteínas finais da cascata de sinalização (proteínas da resposta)
ocorre por ação direta das enzimas da via de sinalização (fosforilação ou desfosforilação),
levando à modificação do estado fisiológico da célula.
Em alguns casos, entretanto, a ativação de proteínas da cascata de sinalização ou mesmo da
proteína envolvida na resposta celular é mediada por moléculas que são geradas pela ativação
do receptor pelo estímulo extracelular ou por íons que tem a sua concentração citosólica
aumentada em resposta ao estímulo do receptor e das proteínas da cascata de sinalização.

Essas moléculas ou íons são denominados segundo mensageiros e incluem: carboidratos

(trifosfato de inositol ou IP3), lipídeos (ceramida, eicosanóides, diacilglicerol ou DAG),
nucleotídeos cíclicos (monofosfato de adenosina ou AMPc e monofosfato de guanosina ou
GPMc) e íons (cálcio).

O cálcio se destaca entre os segundo mensageiros, sendo seu papel relevante em diversas
atividades celulares, tais como: contração muscular, proliferação celular e fertilização, entre
dezenas de outras. O aumento da concentração citosólica do íon cálcio ativa diversas enzimas,
 diretamente, ou mediante a interação destas enzimas com uma proteína intracelular
denominada Calmodulina.

A ligação do íon cálcio com a Calmodulina, forma o complexo Ca2+ - Calmodulina, que é
responsável pela ativação uma série de proteínas com atividade cinase ou fosfatases.

O bioquímico americano Earl Wilbur Sutherland Jr., ao estudar o mecanismo de ação da

adrenalina (epinefrina), foi o primeiro pesquisador a identificar um segundo mensageiro celular,
o AMPc.
Em 1971, Earl Sutherland Jr. foi contemplado com o Prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina
pelas suas contribuições para a ciência. Biologia e Fisiologia Celular 70 proteínas inibidoras, que
impedem a interação do receptor com o DNA ou impedem o deslocamento do receptor, do
citosol para o interior do núcleo, e a sua subsequente interação com o DNA.

A interação entre o ligante e o receptor ocorre através do domínio de ligação ao ligante, que
promove uma mudança conformacional no receptor, liberando a proteína inibidora. Uma vez no
núcleo, o receptor passa a interagir diretamente com o DNA através do seu domínio de ligação
ao DNA e uma vez ligado ao DNA passa a recrutar diversas proteínas, conhecidas como Fatores
Gerais da Transcrição, que serão responsáveis pela expressão do gene alvo.

Estas proteínas são recrutadas para o gene alvo pelo domínio de ativação da transcrição. A
resposta segue, então, com a síntese do RNAm e a consequente tradução deste RNAm no
citosol, gerando a proteína responsável pela resposta celular ao estímulo extracelular.

Formas de sinalização
A sinalização célula - célula envolve a transmissão de um sinal de uma célula
emissora para uma célula receptora. No entanto, nem todas as células
emissoras e receptoras são vizinhas próximas, e nem todos os pares de células
trocam sinais da mesma forma.

Há quatro categorias básicas de sinalização química encontradas em

organismos multicelulares: sinalização parácrina; sinalização autócrina,
sinalização endócrina e sinalização por contato direto. A principal diferença
entre as diferentes categorias de sinalização é a distancia que o sinal percorre
no organismo para alcançar a célula alvo.
Sinalização parácrina
Muitas vezes, as células que estão perto uma da outra se comunicam por
meio da liberação de mensageiros químicos (ligantes que podem difundir-se
através do espaço entre as células). Esse tipo de sinalização, na qual as
células se comunicam em distâncias relativamente curtas, é conhecida
como sinalização parácrina.

A sinalização parácrina permite que células coordenem localmente atividades

com suas células vizinhas. Embora elas sejam usadas em muitos tecidos e
contextos diferentes, sinais parácrinos são especialmente importantes durante
o desenvolvimento, quando permitem que um grupo de células comunique a
um grupo de células vizinhas, qual identidade devem assumir.
[Esconder exemplo]

Sonic hedgehog (Ouriço sônico em português) e morfógenos

A medula espinhal em desenvolvimento em um embrião contém um tubo oco
de células que se estende pelas costas do embrião, chamado corda dorsal, e
uma coluna de células que se estende paralelamente à notocorda, chamada
placa basal. Juntas, a a notocorda e a placa basal liberam uma molécula
sinalizadora chamada (em inglês) de Sonic hedgehog (Shh).

À medida que o Shh se distancia da notocorda e da placa basal, ele forma um

gradiente, com níveis altos próximos à fonte e níveis menores em locais mais
distantes. As concentrações diferentes de Shh em diferentes pontos ao longo
do gradiente ajudam a comunicar às células próximas, que tipos de neurônios
elas devem se tornar^{1,2}1,2start superscript, 1, comma, 2, end superscript.
 Corte transversal da medula espinhal, mostrando a distribuição da Shh e a
especificação de diferentes tipos de neurônios. À medida que a Shh se
distancia da corda dorsal e da placa basal, ela forma um gradiente, com altos
níveis próximos à fonte e níveis menores em locais mais distantes. As
diferentes concentrações de Shh em diferentes pontos ao longo do gradiente
ajudam a indicar quais tipos de neurônios as células próximas devem se
tornar.
  As células que estão próximas à notocorda e à placa basal recebem uma
intensidade alta de sinais e se transformam em um tipo específico de neurônio
conector (interneurônio).

 Células que estão mais distantes recebem uma intensidade menor do sinal e
tornam-se neurônios motores (neurônios que se ligam aos músculos).

 Células que estão ainda mais distantes da notocorda e da placa basal recebem
intensidades cada vez menores de sinal e transformam-se em outros tipos de
interneurônios.

 As células que estão próximas à notocorda e à placa basal recebem uma

intensidade alta de sinais e se transformam em um tipo específico de
neurônio conector (interneurônio).

 Células que estão mais distantes recebem uma intensidade menor do sinal e
tornam-se neurônios motores (neurônios que se ligam aos músculos).

 Células que estão ainda mais distantes da notocorda e da placa basal recebem
intensidades cada vez menores de sinal e transformam-se em outros tipos de
interneurônios.

Diferentes níveis de sinal Shh desencadeiam diferentes respostas das células,

fazendo com que estas assumam identidades e características distintas. Sinais
como Shh, que formam gradientes e produzem diversos efeitos de
desenvolvimento dependendo da dose do sinal, são conhecidos
como morfógenos.

A especificação de diferentes tipos de neurônios da medula espinhal também

depende de outras vias de sinalização, não provenientes de Shh, e do
momento em que ocorre o sinal. Aqui, simplificamos a discussão para
destacar a função do Shh como morfógeno.
Por que Sonic hedgehog (Ouriço sônico) recebeu esse nome?
Como você deve ter imaginado, a molécula sinalizadora foi nomeada a partir
do personagem de video game com o mesmo nome^33cubed. O primeiro
gene similar ao Sonic hedgehog foi descoberto na mosca de fruta e as moscas
que, com uma menor atividade desse gene, pareciam ter espinhos, o que fez
com que o gene fosse nomeado de hedgehog (ouriço, em português). Quando
um gene similar foi descoberto em vertebrados, este foi nomeado de Sonic
hedgehog^44start superscript, 4, end superscript. O pesquisador que
descobriu o gene nunca jogou o video game, entretanto, escolheu o nome
Sonic de um livro de sua filha^{5}5start superscript, 5, end superscript.

Sinalização sináptica
Um único exemplo de sinalização parácrina é sinalização sináptica, na qual
células nervosas transmitem sinais. Este processo é chamado de sinapse, que
é a junção entre duas células nervosas, onde ocorre a transmissão de sinal.

Quando o neurônio emissor dispara, um impulso elétrico move-se

rapidamente pela célula, viajando por uma fibra de longa extensão chamada
axônio. Quando o impulso alcança a sinapse, ele provoca a liberação de
ligantes chamados neurotransmissores, os quais rapidamente cruzam o
pequeno espaço entre as células nervosas. Quando os neurotransmissores
chegam na célula receptora, eles ligam-se a receptores e causam uma
alteração química dentro da célula (muitas vezes, abrindo canais iônicos e
mudando o potencial elétrico através da membrana).
Sinalização sináptica. O neurotransmissor é liberado de vesículas no final do
axônio da célula emissora. Ele se difunde através do pequeno espaço entre os
neurônios, emissor e alvo, e se liga aos receptores no neurônio-alvo.
Imagem modificada de "Signaling molecules and cellular receptors: Figure 2," de OpenStax College, Biology
(CC BY 3.0).
Os neurotransmissores que são liberados na sinapse química são rapidamente
degradados ou retomados pela célula emissora. Isto "reinicia" o sistema,
assim, sinapse fica preparada para responder rapidamente ao próximo sinal.

Sinalização parácrina: a célula visa uma célula vizinha (uma que não esteja
ligada a ela por junções comunicantes). A imagem mostra uma molécula
sinalizadora produzida por uma célula, difundindo-se por uma curta distância
até uma célula vizinha.

Sinalização autócrina: a célula visa a si mesma, liberando um sinal que pode

se ligar a receptores localizados em sua própria superfície.
Imagem modificada de "Signaling molecules and cellular receptors: Figure 1," de OpenStax College, Biology
(CC BY 3.0).

Sinalização autócrina
Na sinalização autócrina, um sinal celular por sí só, liberando um ligante
que se liga a receptores em sua própria superfície (ou, dependendo do tipo de
sinal, em receptores dentro da célula). Isto pode parecer uma coisa estranha
para a célula fazer, mas a sinalização autócrina tem papel importante em
muitos processos.

Por exemplo, a sinalização autócrina é importante durante o

desenvolvimento, ajudando as células a assumir e reforçar suas identidades
corretas. Do ponto de vista médico, a sinalização autócrina é importante no
câncer e acredita-se que tenha papel chave na metástase (a difusão do câncer
do seu local de origem para outras partes do corpo)^66start superscript, 6, end
superscript. Em muitos casos, um sinal pode ter tanto efeitos autócrinos
quanto parácrinos, ligando-se à célula que envia o sinal bem como a outras
células semelhantes na região.

Sinalização endócrina
Quando células precisam transmitir sinais por longas distâncias, elas muitas
vezes usam o sistema circulatório como uma rede de distribuição para as
mensagens que elas enviam. Na sinalização endócrina de longa distância, os
sinais são produzidos por células especializadas e liberados na corrente
sanguínea, que transporta estes sinais para as células alvo em partes distantes
do corpo. Sinais que são produzidos em uma parte do corpo e viajam através
da circulação para atingir alvos distantes, são conhecidos como hormônios.

Em humanos, glândulas endócrinas que liberam hormônios incluem a

tireóide, o hipotálamo, e a pituitária, assim como as gônadas (testículos e
ovários) e o pâncreas. Cada glândula endócrina libera um ou mais tipos de
hormônios, muitos dos quais são reguladores principais do desenvolvimento
e da fisiologia.
Por exemplo, a hipófise libera hormônio do crescimento (GH), que
promove crescimento, particularmente do esqueleto e da cartilagem. Como a
maioria dos hormônios, o GH afeta muitos tipos diferentes de células por
todo o corpo. No entanto, as células cartilaginosas são um exemplo de como
o GH funciona: ele se liga aos receptores na superfície dessas células
estimulando-as a se dividirem^77start superscript, 7, end superscript.

Sinalização endócrina: a célula visa uma célula distante através da corrente

sanguínea. Uma molécula sinalizadora é liberada pela célula, e depois, ela
percorre a corrente sanguínea até os receptores em uma célula-alvo distante,
localizada em outra parte do corpo.
Imagem modificada de "Signaling molecules and cellular receptors: Figure 2," de OpenStax College, Biology
(CC BY 3.0).

[As plantas tem sinalização endócrina?]

Sinalização por meio do contato entre células

Junções comunicantes em animais e plasmodesmas em plantas são pequenos
canais que conectam diretamente células vizinhas. Estes canais cheios de
água permitem que pequenas moléculas sinalizadoras, chamadas mediadores
intracelulares, se difundam entre as duas células. Pequenas moléculas e íons
são capazes de se mover entre as células, mas grandes moléculas como
proteínas e DNA não cabem nestes canais e para atravessá-los precisam de
assistência especial.

A transferência de moléculas sinalizadoras transmite o estado atual de uma

célula à sua célula vizinha. Isso permite que um grupo de células coordene a
sua resposta a um sinal que somente uma delas possa ter recebido. Em
plantas, há plasmodesma entre quase todas as células, tornando a planta
inteira em uma rede gigante.

Sinalização através de junções comunicantes. A célula visa a célula vizinha

conectada por meio das junções comunicantes. Os sinais vão de uma célula a
outra passando pelas junções comunicantes.
Imagem modificada de "Signaling molecules and cellular receptors: Figure 1," de OpenStax College, Biology
(CC BY 3.0).

Em outra forma de sinalização direta, duas células podem se ligar uma à

outra porque carregam proteínas complementares em suas superfícies.
Quando as proteínas se ligam umas às outras, esta interação muda a forma de
uma ou de ambas as proteínas, transmitindo o sinal. Este tipo de sinalização é
especialmente importante no sistema imune, onde células do sistema imune
usam marcadores de superfície celular para reconhecerem células "próprias"
(as células do próprio corpo) e células infectadas por patógenos^{9}9start
superscript, 9, end superscript.