Capítulo 16

Sinalização celular

❖ Princípios gerais da sinalização celular

➔ A informação pode vir de várias formas, e a comunicação frequentemente envolve a conversão dos sinais
de informação de uma forma para outra
➔ Esse processo de conversão é denominado transdução de sinal
➔ Em uma comunicação característica entre células, a célula sinalizadora produz um tipo particular de
molécula-sinal extracelular que é detectada pela célula-alvo
➔ As células-alvo possuem proteínas chamadas de receptores que reconhecem e respondem especificamente
à molécula-sinal.
➔ A transdução do sinal inicia-se quando o receptor de uma célula-alvo recebe um sinal extracelular e o
converte em moléculas de sinalização intracelular que alteram o comportamento celular.
➢ Os sinais podem atuar a distâncias curtas e longas
➔ As células dos organismos multicelulares usam centenas de tipos de moléculas de sinalização
extracelulares para se comunicar umas com as outras.
➔ As moléculas- -sinal podem ser proteínas, peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos, esteroides, derivados de
ácidos graxos e até mesmo gases dissolvidos
➔ o mecanismo mais comum de comunicação célula-célula envolve a transmissão do sinal pelo corpo todo por
sua secreção na corrente sanguínea dos animais ou na seiva das plantas
➔ Um pouco menos popular é o processo conhecido como sinalização parácrina. Nesse caso, em vez de
entrar na corrente sanguínea, as moléculas-sinal se difundem localmente pelo líquido extracelular,
permanecendo nas vizinhanças da célula que as secretou
➔ Assim, elas atuam como mediadores locais sobre as células próximas
➔ as células podem responder aos mediadores que elas mesmas produzem, consistindo em uma forma de
comunicação parácrina chamada de sinalização autócrina
➔ A sinalização neuronal constitui uma terceira forma de comunicação celular, a mensagem não é amplamente
distribuída, mas é liberada rápida e especificamente para as células-alvo individuais por meio de
mecanismos específicos
➔ cada impulso elétrico estimula a liberação, pelo terminal nervoso, de um pulso de uma molécula de
sinalização extracelular chamada de neurotransmissor
➢ Cada célula responde a um conjunto limitado de sinais extracelulares, dependendo do seu desenvolvimento e da sua
condição atual
➔ Cada célula deve responder muito seletivamente a esse conjunto de sinais, ignorando alguns e reagindo a
outros, de acordo com sua função especializada
➔ A resposta de uma célula a uma molécula-sinal depende, antes de tudo, do fato de a célula possuir um
receptor para essa molécula.
➔ Cada receptor costuma ser ativado por apenas um tipo de sinal.
➔ Sem o receptor apropriado, a célula será insensível ao sinal e não poderá reagir.
➔ Ao produzir somente um pequeno conjunto de receptores entre os milhares possíveis, a célula restringe a
gama de sinais que podem afetá-la
➔ O sinal de um receptor de superfície celular em geral é propagado para o interior da célula-alvo por meio de
um conjunto de moléculas de sinalização intracelular.
➔ Essas moléculas agem em sequência e, por fim, alteram a atividade de proteínas efetoras, que têm algum
efeito direto sobre o comportamento da célula-alvo
➔ Assim, a molécula de sinalização extracelular sozinha não é a mensagem: a informação transmitida pelo
sinal depende de como a célula-alvo recebe e interpreta o sinal.

➔ A célula animal depende de múltiplos sinais extracelulares e esses sinais podem provocar uma resposta
diferente para cada célula: uma combinação de sinais permite a sobrevivência da célula; outra combinação
leva à diferenciação especializada, e outra promove a divisão celular
➔ A maioria das células animais está programada para cometer suicídio na ausência de sinais

➔ O tempo que uma célula leva para responder a um sinal extracelular varia muito:
- Respostas rápidas são possíveis porque, em cada caso, o sinal afeta a atividade de proteínas que já
estão presentes no interior da célula-alvo, aguardando por sinais estimuladores
- Respostas lentas (a esses sinais extracelulares) requer mudanças na expressão gênica e a produção de
novas proteínas
➢ Alguns hormônios atravessam a membrana plasmática e se ligam a receptores intracelulares
 ➔ As moléculas de sinalização extracelular pertencem, em geral, a duas classes:
● Moléculas grandes ou hidrofílicas
● Moléculas pequenas ou hidrofóbicas

➔ Todas as moléculas hidrofóbicas atravessam a membrana plasmática das células-alvo e se ligam a

proteínas receptoras localizadas no citosol ou no núcleo. Esses receptores, tanto citosólicos como
nucleares, são denominados receptores nucleares, porque, ao serem ativados pela ligação ao hormônio,
atuam como reguladores de transcrição no núcleo
➔ Quando ocorre a ligação ao hormônio, o receptor passa por uma grande mudança de conformação que ativa
a proteína, tornando-a capaz de promover ou inibir a transcrição de genes-alvo específicos
➔ Cada hormônio se liga a um receptor nuclear diferente, e cada receptor atua sobre um conjunto diferente de
sítios reguladores no DNA

➢ Alguns gases dissolvidos atravessam a membrana plasmática e ativam diretamente enzimas intracelulares
➔ Alguns gases dissolvidos podem difundir-se através da membrana para o interior da célula e regular
diretamente a atividade de proteínas intracelulares específicas
➔ O óxido nítrico (NO) desencadeia o relaxamento da musculatura lisa da parede de vasos sanguíneos

➢ Os receptores de superfície celular transmitem os sinais extracelulares por meio de vias de sinalização intracelular
➔ Os receptores transmembrânicos detectam o sinal na face externa da célula e transmitem a mensagem,
utilizando uma molécula diferente, através membrana até o interior da célula
➔ A proteína receptora executa a etapa inicial na transdução do sinal: reconhece o sinal extracelular e, em
resposta, gera novos sinais intracelulares
➔ A mensagem passa de uma molécula de sinalização intracelular para outra, em que cada uma ativa ou gera
a próxima molécula de sinalização até que, por exemplo, uma enzima metabólica seja posta em ação, o
citoesqueleto seja forçado a assumir uma nova configuração ou um gene seja ativado ou inibido. Esse
resultado é denominado resposta da célula
➔ Os componentes dessas vias de sinalização intracelular podem executar algumas funções:
- Transmitir o sinal para diante e dessa forma auxiliar na sua propagação por toda a célula
- Amplificar o sinal recebido, tornando-o mais forte, de modo que poucas moléculas de sinalização
extracelular sejam suficientes para evocar uma resposta intracelular intensa
- Detectar sinais de mais de uma via de sinalização intracelular e integrá-los antes de transmitir o sinal
para diante
- Distribuir o sinal para mais de uma proteína efetora, criando ramificações no diagrama do fluxo de
informações e evocando uma resposta complexa
➔ As etapas de uma via de sinalização estão geralmente sujeitas à modulação pela regulação por
retroalimentação
● Na retroalimentação positiva, um componente de etapas posteriores na via age sobre um componente
prévio na mesma via para aumentar a resposta ao sinal inicial
● Na retroalimentação negativa, um componente de etapas posteriores da via age na inibição de um
componente anterior para diminuir a resposta ao sinal inicial

➢ Algumas proteínas de sinalização intracelular atuam como interruptores moleculares

➔ Muitas das proteínas de sinalização intracelular essenciais se comportam como interruptores
moleculares: a recepção de um sinal causa sua alternância de um estado inativo para um estado ativo
➔ Para cada mecanismo de ativação ao longo da via, deve haver um mecanismo de inativação
➔ Há duas classes de proteínas que atuam como interruptores moleculares:
● Proteínas que são ativadas ou inativadas por fosforilação
- o interruptor molecular é convertido em um estado específico por uma proteína-cinase, que liga
covalentemente um grupo fosfato à proteína, e um estado diferente por uma proteína-fosfatase, que
remove o fosfato
- Muitas dessas proteínas são próprias proteínas-cinase e estão organizadas em cascata de fosforilação
(uma proteína-cinase ativada por fosforilação fosforila a cinase seguinte e assim por diante, transmitindo
o sinal, e nesse processo ocorrem a amplificação, a distribuição e a regulação do sinal)
- Há dois tipos principais de proteínas-cinase: as serinas/treoninas-cinase (fosforilam serinas e treoninas)
e as tirosinas-cinase (fosforilam os resíduos de tirosina das proteínas)
● Proteínas de ligação ao GTP
- Essas alternam entre um estado ativo e um inativo na dependência de terem GTP ou GDP ligados a elas
- Quando ativadas pela ligação ao GTP, essas proteínas apresentam atividade intrínseca de hidrólise de
GTP e fazem autoinativação ao hidrolisarem seu GTP ligado em GDP
➢ Os receptores de superfície celular pertencem a três classes principais
● Receptores acoplados a canais iônicos: modificam a permeabilidade da membrana plasmática a íons
específicos, alterando, dessa forma, o potencial de membrana e, se as condições forem corretas, produzindo
uma corrente elétrica

● Receptores acoplados à proteína G: ativam as proteínas triméricas de ligação ao GTP (proteínas G) ligadas à
membrana, as quais ativam (ou inibem) uma enzima ou um canal iônico na membrana plasmática, iniciando
uma cascata de sinalização intracelular

● Receptores acoplados a enzimas: agem como enzimas ou se associam a enzimas no interior da célula
(Figura 16-17C); quando estimulados, as enzimas podem ativar uma ampla variedade de vias de sinalização
intracelular

➢ Os receptores acoplados a canais iônicos transformam sinais químicos em sinais elétricos

➔ Os receptores acoplados a canais iônicos são os que funcionam da maneira mais simples e direta
➔ Esses receptores são responsáveis pela transmissão rápida de sinais pelas sinapses no sistema nervoso.
➔ Eles transformam o sinal químico, na forma de um pulso de moléculas neurotransmissoras secretadas,
liberado no exterior da célula-alvo, em um sinal elétrico, na forma de uma alteração na voltagem ao longo da
membrana plasmática dessa mesma célula.
 ➔ Esse tipo de receptor modifica sua conformação após a ligação do neurotransmissor, o que leva a abertura ou
fechamento de um canal iônico para o fluxo de íons específicos – como Na+ , K+ ou Ca2+ – na membrana
plasmática

❖ Receptores acoplados à proteína G

➔ Esses receptores medeiam respostas a uma enorme diversidade de moléculas de sinalização extracelular,
incluindo hormônios, mediadores locais e neurotransmissores
➔ Elas podem ser proteínas, pequenos peptídeos ou derivados de aminoácidos ou de ácidos graxos, e para
cada uma delas existe um receptor ou um conjunto de receptores diferentes.
➔ Cada um é formado por uma cadeia polipeptídica única que atravessa a bicamada lipídica sete vezes
➢ A estimulação dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs) ativa as subunidades dessa proteína
➔ A ligação de uma molécula de sinalização extracelular ao GPCR induz nesse receptor uma mudança de
conformação que lhe permite ativar uma proteína G localizada na fase cistosólica da membrana plasmática
➔ As proteínas G são específicas para um grupo particular de receptores mas todas possuem semelhança
estrutural e funções semelhantes
➔ São formadas por três unidades: alfa, beta e gama
➔ Quando uma molécula de sinalização extracelular se liga ao receptor, este se altera, causando a ativação da
proteína G pela diminuição da afinidade da subunidade α por GDP, que é substituído por uma molécula de
GTP.
➔ As duas partes da proteína G ativadas – a subunidade α e o complexo βγ – podem, então, interagir
diretamente com as proteínas-alvo localizadas na membrana plasmática, as quais, por sua vez, podem
transmitir o sinal para outros destinos na célula
➢ Muitas proteínas G ativam enzimas ligadas à membrana que produzem pequenas moléculas mensageiras
➔ A interação das proteínas G com os canais iônicos causa uma mudança imediata no estado e no
comportamento da célula
➔ As duas enzimas-alvo mais frequentes das proteínas G são: a adenilato-ciclase (produz a pequena molécula
de sinalização intracelular AMP cíclico) e a fosfolipase C (gera as pequenas moléculas de sinalização
intracelular inositoltrifosfato e diacilglicerol)
➔ A adenilato-ciclase e a fosfolipase C são ativadas por tipos diferentes de proteínas G, permitindo que as
células acoplem a produção dessas pequenas moléculas de sinalização intracelular a diferentes sinais
extracelulares
➔ As pequenas moléculas de sinalização intracelular geradas por essas enzimas são denominadas pequenos
mensageiros – sendo os “primeiros mensageiros” os sinais extracelulares que ativam as enzimas em primeiro
lugar.
➔ Uma vez ativadas, as enzimas geram grandes quantidades de pequenos mensageiros, os quais se difundem
rapidamente a partir da sua fonte, amplificando e propagando o sinal intracelular
➢ A via de sinalização do AMP cíclico ativa enzimas e genes
➔ Muitos sinais extracelulares que atuam por meio de receptores associados à proteína G afetam a atividade
da adenilato-ciclase e alteram, portanto, a concentração intracelular da molécula do pequeno mensageiro
AMP cíclico
➔ A subunidade α da proteína G estimulada ativa a adenilato-ciclase, causando um aumento súbito e drástico
na síntese do AMP cíclico a partir de ATP
➔ Uma segunda enzima, denominada fosfodiesterase do AMP cíclico, converte rapidamente o AMP cíclico em
AMP para ajudar a eliminar o sinal
➔ A fosfodiesterase do AMP cíclico está permanentemente ativa dentro da célula. Já que ela elimina o AMP
cíclico com muita rapidez, a concentração citosólica desse pequeno mensageiro pode se alterar também
rapidamente em resposta aos sinais extracelulares, aumentando ou diminuindo dez vezes em questão de
segundos
➔ O AMP cíclico exerce esses vários efeitos sobretudo pela ativação da enzima proteína-cinase dependente
de AMP cíclico (PKA)
➔ A PKA ativada catalisa a fosforilação de serinas e treoninas específicas em proteínas-alvo intracelulares,
alterando, desse modo, a atividade dessas proteínas-alvo

➔ Alguns GPCRs exercem seus efeitos por meio de uma proteína G chamada Gq, que ativa a enzima ligada à
membrana fosfolipase C
➔ A fosfolipase C, uma vez ativada, propaga o sinal pela degradação de uma molécula lipídica que é um
componente da membrana plasmática. A molécula é um fosfolipídeo de inositol que está presente em
pequenas quantidades na camada citosólica da bicamada lipídica da membrana
➔ Em razão do envolvimento desse fosfolipídeo, a via de sinalização que se inicia com a ativação da
fosfolipase C é conhecida como a via do fosfolipídeo de inositol.
➔ Essa cascata de sinalização ocorre em quase todas as células eucarióticas e regula várias proteínas
efetoras diferentes
➔ A ação da fosfolipase C gera dois pequenos mensageiros: inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol
(DAG)
➢ A sinalização mediada por Ca2+ desencadeia vários processos biológicos
➔ O Ca2+ estimula todas várias respostas porque se liga a proteínas sensíveis a ele e influencia suas
atividades
➔ A concentração de Ca2+ livre no citosol de uma célula não estimulada é extremamente baixa (10–7 M)
comparada com sua concentração no líquido extracelular (10–3 M) e no RE.
➔ Tais diferenças são mantidas por bombas inseridas na membrana que removem ativamente o íon do citosol
– enviando-o para o RE ou para fora da célula através da membrana plasmática
➔ Quando um sinal abre transitoriamente os canais de Ca2+ o íon se desloca a favor do seu gradiente
eletroquímico, aumentando sua concentração no citosol, onde desencadeia mudanças nas proteínas
responsivas ao Ca2+.
➔ As mesmas bombas de Ca2+ que atuam na manutenção da concentração citosólica baixa de Ca2+ também
auxiliam na interrupção da sinalização mediada por Ca2+.
➔ Calmodulina (proteína de resposta ao Ca2+) com o Ca2+ induz uma mudança de conformação na proteína
que a torna capaz de interagir com uma ampla gama de proteínas-alvo na célula e alterar suas atividades
➢ Cascatas de sinalização intracelular desencadeadas por GPCRs alcançam velocidade, sensibilidade e adaptabilidade
surpreendentes
➔ A velocidade é alcançada a despeito da necessidade de transmitir o sinal por múltiplas etapas de uma
cascata de sinalização intracelular
➔ O sinal é amplificado repetidamente, à medida que é transmitido ao longo dessa via de sinalização

❖ Receptores acoplados a enzimas

➔ Os receptores acoplados a enzimas são proteínas transmembrânicas com seus domínios de interação ao
ligante expostos na superfície externa da membrana plasmática
➔ Regulam crescimento, proliferação, diferenciação e sobrevivência das células nos tecidos animais
➔ Os receptores acoplados a enzimas, contudo, podem também mediar reconfigurações diretas e rápidas do
citoesqueleto, alterando a forma e o movimento da célula.
➔ A maior classe de receptores acoplados a enzimas consiste em receptores com um domínio citoplasmático
que funciona como uma tirosina-cinase, que fosforila resíduos específicos de tirosina em proteínas de
sinalização intracelular específicas, denominados receptores de tirosina-cinase
➢ Os receptores tirosina-cinase ativados recrutam um complexo de proteínas de sinalização intracelular
➔ Para funcionar como um transdutor de sinal, um receptor acoplado a enzimas tem de acionar a atividade
enzimática de seu domínio intracelular quando uma molécula-sinal externa se liga ao seu domínio
extracelular
➔ Ao contrário dos GPCRs transmembrânicos de sete passagens, os receptores acoplados a enzimas em
geral possuem somente um segmento transmembrânico, que atravessa a bicamada lipídica como uma única
α-hélice
➔ A fosforilação das tirosinas desencadeia a formação de um complexo de sinalização intracelular, elaborado
mas transitório, nas caudas citosólicas do receptor
➔ As proteínas de sinalização intracelular ancoradas possuem um domínio de interação especializado, que
reconhece tirosinas específicas fosforiladas na cauda do receptor
➔ As fosforilações nas tirosinas são revertidas pelas proteínas tirosinas-fosfatase, que removem os fosfatos
que foram adicionados aos resíduos de tirosina dos receptores tirosina-cinase e a outras proteínas de
sinalização intracelular em resposta ao sinal extracelular, o que ajuda a extinguir a resposta.
➢ A maioria dos receptores tirosina-cinase ativa a GTPase monomérica Ras
➔ os RTKs ativados recrutam e ativam muitos tipos de proteínas de sinalização intracelular, levando à
formação de grandes complexos de sinalização no segmento citosólico do RTK.
➔ Um dos principais membros desses complexos é a Ras (uma pequena proteína ligada à face citoplasmática
da membrana plasmática por uma cauda lipídica)
➔ A proteína Ras pertence a uma grande família de pequenas proteínas ligadoras de GTP, frequentemente
denominadas GTPases monoméricas
➔ Ela alterna entre dois estados conformacionais distintos – ativa quando ligada a GTP e inativa quando ligada
a GDP

➢ Os receptores tirosina-cinase ativam a PI 3-cinase na produção de sítios lipídicos de ancoragem na membrana plasmática
➔ Muitas proteínas de sinalização extracelular que estimulam a sobrevivência e o crescimento das células
animais o fazem por meio de receptores tirosina-cinase
➔ O PI 3-cinase fosforila fosfolipídeos de inositol na membrana plasmática, que servem como sítios de
ancoragem para proteínas de sinalização intracelular específicas, que são transferidas do citosol para a
membrana plasmática, onde se ativam mutuamente
➔ A via de sinalização PI 3-cinase-Akt, além de promover a sobrevivência celular, também estimula as células
a crescerem em tamanho.
➔ Isso é feito pela ativação indireta de uma grande serina/treonina-cinase denominada Tor (essa enzima
estimula o crescimento das células pelo aumento da síntese proteica e pela inibição da degradação)

➢ As redes de proteínas-cinase integram a informação para controlar comportamentos celulares complexos

➔ As conexões mais abrangentes são aquelas mediadas pelas proteínas-cinase presentes em cada via.
➔ Essas cinases fosforilam, e assim regulam os componentes de outras vias de sinalização, além dos
componentes da sua própria via.
➔ Dessa maneira, ocorre certo grau de interação entre as diferentes vias
➔ Por meio da interação entre vias de sinalização, a célula é capaz de reunir múltiplas partículas de
informação e reagir à sua combinação.
➔ Assim, algumas proteínas de sinalização intracelular atuam como dispositivos de integração, geralmente por
possuírem vários sítios potenciais para fosforilação, e cada um deles pode ser fosforilado por uma
proteína-cinase diferente.
➔ As proteínas integradoras, por sua vez, distribuem um sinal para muitos alvos subsequentes.
➔ Dessa maneira, o sistema de sinalização intracelular pode atuar como uma rede de células nervosas no
encéfalo interpretando informações complexas e gerando respostas complexas