Sinalização Intracelular

Os sinais recebidos por receptores associados à proteína G ou associados a enzimas, na

superfície de uma célula, são transmitidos para o seu interior por uma combinação de
pequenas e grandes moléculas de sinalização intracelular.

1. Mediadores Intracelulares Pequenos: segundo mensageiro

São as pequenas moléculas de sinalização intracelular, como o AMP cíclico, o Ca2+ e o
diacilglicerol. Essas moléculas são geradas em grande número em resposta a ativação do
receptor e se difundem rapidamente para longe de sua fonte de produção, transmitindo o
sinal para outras partes da célula.
Tal transmissão de sinal ococrre na medida em que essas moléculas se ligam a proteínas
sinalizadoras específicas ou a proteínas efetoras, alterando a sua conformação e, assim,
o seu comportanto.

2. Mediadores Intracelulares Grandes

São as proteínas de sinalização intracelular, que auxiliam na transmissão do sinal para o
interior da célula pela ativação da proteína sinalizadora seguinte na cadeia ou através da
geração de pequenos mediadores intracelulares.
Essas proteínas formam uma rede funcional, onde cada uma auxilia na transformação do
sinal das seguintes formas distintas:
1. Transmiti a mensagem para o próximo componente da cadeia de sinalização.
2. A proteína atua como suporte para unir duas ou mais proteínas sinalizadoras
para que possam interagir de forma mais rápida e eficiente.
3. Amplifica o sinal que recebe, produzindo grandes quantidades de mediadores
intracelulares pequenos ou ativando muitas cópias de uma proteína sinalizadora
downstream. Dessa forma, um pequeno número de moléculas-sinal extracelulares
pode evocar uma resposta intracelular ampla. Quando há etapas de amplificação
múltipla em uma cadeia de transmissão, essa é referida como uma cascata de
sinalização.
4. A proteína recebe sinais de duas ou mais vias de
sinalização e o integra antes de transmití-lo adiante. Uma
proteína que requer informações de duas ou mais vias para
se tornar ativada é chamada de um detector de
coincidência.
5. A proteína propaga o sinal de uma via para outra, criando
ramificações no fluxo de sinalização, aumentando. assim, a
complexidade da resposta.
6. Ancora uma ou mais proteínas de sinalização em uma via
que leva a uma estrutura específica na célula, onde a
proteína sinalizadora é necessária.
7. A proteína modula a atividade de outras proteínas sinalizadoras e, dessa forma,
regula a intensidade da sinalização ao longo da via.
2.1. Comutadores Moleculares
Muitas proteínas sinalizadoras se comportam como comutadores moleculares. Quando
recebem um sinal, elas passam da forma inativa para a inativa até que outro processo as
inative novamente. Esse processo de inativação é muito importante para que a proteína
sinalizadora possa transmitir outro sinal.
Duas classes de importantes de comutadores moleculares que participam da sinalização
intracelular dependem da perda ou do ganho de grupos fosfatos para sua ativação. No
entanto, essas classes diferem quanto a forma que o fosfato é ganho ou perdido, podendo
ser uma sinalização por fosforilação ou uma sinalização por ligação a GTP.
2.1.1. Fosforilação
A maior classe de proteínas são ativadas ou inativadas por fosforilação.
No caso das proteínas, elas são fosforiladas por uma proteína-cinase, que adiciona um
ou mais grupos fosfato em ligação covalente, e, por outro lado, são desfosforiladas por
uma proteína-fosfatase, que remove os grupos fosfato da molécula.
Essas cinases, muitas vezes, estão organizadas em cascatas de fosforilação, nas quais
uma cinase, ativada por fosforilação, forsforila a proteína cinase na sequência, e assim
por diante, transmitindo adiante o sinal, amplificando-o e, às vezes, distribuindo-o para
outras vias.
Os tipos principais de cinase são:
1. Serinatreonina-cinases, que fosforilam os resíduos de aminoácidos serina e,
em menor proporção, resíduos de treonina.
2. Tirosina-cinases, que fosforilam os resíduos de aminoácidos tirosina.
2.1.2. Proteínas de Ligação a GTP
As proteínas estão ativas quando encontram-se ligadas ao GTP e estão inativas quando
encontram-se ligadas ao GDP.
Tais proteínas, quando ativadas, possuem atividade GTPásica intríseca e inativam a si
mesmas, hidrolisando o GTP em GDP.
Existem dois tipos principais de proteínas ligadas a GTP:
1. As grandes proteínas triméricas de ligação a GTP, também chamadas de
proteína G, que ajudam a transmitir sinais a partir de receptores associados à
proteínas G que as ativam
2. As pequenas proteínas monoméricas de ligação a GTP, também chamadas de
GTPases monoméricas, auxiliam na transmissão de sinais de muitas classes de
receptores de superfície celular.
Proteínas reguladoras específicas controlam ambos os tipos de
proteínas de ligação a GTP. As proteínas de ativação da
GTPase, chamadas de GAPs, conduzem as proteínas a um
estado inativo pelo aumento da taxa de hidrólise de GTP.
Quando atuam na proteína G, as GAPs podem ser chamadas
de reguladoras da sinalização da proteína G, os RGSs.
Os receptores associados a proteína G ativam as proteínas G
triméricas. Já os fatores de troca de nucleotídeos de guanina,
chamados de GEFs, ativam as GTPases monoméricas por
promoverem a troca de GDP por GTP.
2.2. Complexos de Sinalização
A ligação de uma única molécula-sinal a um receptor é capaz de ativar inúmeras
proteínas e vias de sinalização, criando, assim, as cascastas de sinalização.
 Uma estratégia para conseguir especificidade e
evitar, portanto, a comunicacão cruzada das vias de
sinalização é usar proteínas de suporte, as quais
organizam grupos de proteínas de sinalização em
complexos de sinalização.
O suporte mantém as proteínas muitos próximas e
os componentes podem interagir em concnetrações
locais altas e podem ser ativados sequencialmente,
de forma rápida, seletiva, em resposta a um sinal
extracelular apropriado, evitando a comunicação
cruzada indesejada com outras vias.
Em outros casos, os complexos de sinalização se
formam somente transitoriamente em resposta a um
sinal extracelular e se desmontam rapidamente
quando o sinal cessa. Tais complexos se reúnem ao
redor de um receptor, após a ativação desse por
uma molécula sinal extracelular. Em muitos casos, a
cauda citoplasmática do receptor é fosforilada
durante o processo de ativação e os aminoácidos
fosforilados servem como sítios de ancoragem para
a reunião de outras proteínas sinalizadoras.
Já em outros casos, a ativação do receptor leva a
produção, na membrana plasmática adjacente, de
moléculas de fosfoinositídeos, que recrutam, para
essa região da bicamada, proteínas sinalizadoras intracelulares específicas, onde elas
são ativadas.
Esses complexos estabelecidos no interior da célula aumentam a velocidade, a eficiência
e a especificidade da resposta.
2.3. Domínios de Interações
Muitas vezes, simplesmente reunir as proteínas de sinalização intracelular é suficiente
para ativá-las. Assim, a proximidade induzida, na qual um sinal desencadeia a montagem
de um complexo de sinalização, comumente é utilizada na transmissão de sinais de uma
proteína para outra ao longo de uma via de sinalização.
A montagem desses complexos depende de vários domínios de interação pequenos e
altamente conservados, como uma sequência peptídica curta, uma modificação covalente
com aminoácidos fosforilados ou ubiquitinados, que são encontrados em muitas proteínas
de sinalização intracelular.
Existem muito tipos de domínios de interação nas proteínas de sinalização, tais como:
1. Os domínios de homologia com Src 2, conhecidos por SH2, e os domínios de
ligação à fosfotirosina, chamados de PTB, se ligam a tirosinas fosforiladas em
sequências peptídicas específicas em receptores ativados ou nas proteínas de
sinalização intracelular.
2. Os domínios de homologia com Src 3, conhecidos por SH3, se ligam a
sequências curtas ricas em prolina.
3. Já os domínios de homologia com plequistrina, chamados de PH, se ligam a
grupos carregados de fosfoinositídeos específicos produzidos na membrana em
resposta a sinais extracelulares específicos.
Algumas proteínas de sinalização consistem somente em dois ou mais domínios de
interação e funcionam somente como adaptadores para reunir duas ou mais proteínas
em uma via.
Os domínios de interação permitem que as proteínas se liguem umas às outras em
combinações múltiplas, podendo formar cadeias lineares, ramificadas ou redes
tridimensionais de proteínas que determinam o caminho a ser seguido pela via de
sinalização.
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Alguns receptores de superficie celular e proteínas de sinalização celular podem se reunir,
transitoriamente, em microdomínios específicos ricos em colesterol e glicolipídeos na
bicamada lipídica da membrana plasmáticas. Tais balsas lipídicas promovem sinalização
eficiente uma vez que servem como sítios nos quais as moléculas sinalizadoras se
reúnem e interagem.