Biologia Molecular e Celular - Resumo Da Prova 2 PDF

Beatriz Machado de Almeida
Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 1
Sinalização celular – Receptores enzimáticos

Vias de sinalização da insulina Receptores tirosina quinase
O receptor da insulina é um receptor enzimático. Na figura tem a
membrana plasmática e
Num processo de sinalização celular, têm algumas moléculas
o receptor é uma
sinalizadoras que conseguem entrar na célula e se ligar a
proteína transmembrana,
receptores intracelulares. A maioria das moléculas
com uma porção voltada
sinalizadoras se ligam a receptores de membrana, elas não
para o meio extracelular
entram diretamente nas células.
(subunidade alfa) e outra
Três grandes famílias de receptores de superfície celular para o intracelular
(receptores de membrana): (subunidade beta). As
Essas famílias diferem na natureza do sinal intracelular que proteínas chamadas tirosina quinase têm resíduos do AA
geram após a ligação da molécula sinalizadora extracelular tirosina no meio intracelular e são esses resíduos de tirosina
que são fosforilados quando a proteína se ativa. Então,
✓ Receptores associados a canais iônicos ou receptores
quando a molécula sinalizadora se liga a proteína receptora
ionotrópicos;
esses resíduos de tirosina são fosforilados e ao serem
✓ Receptores associados a proteína G;
fosforilados ele se ativa e o receptor adquire essa função
✓ Receptores associados a enzimas.
enzimática, se torna uma quinase. Porque agora esses
resíduos de tirosina cheios de fosfato podem fosforilar uma
molécula alvo.
OBS.: As quinases fosforilam e as fosfatases desfosforilam.
Ativação de um receptor tirosina quinase

A ativação de um receptor tirosinoquinase estimula a
montagem de um complexo de sinalização intracelular
1 2 3 4
• Desencadeiam respostas complexas como proliferação

celular.
• A célula possui tirosinofosfatases que removem os fosfatos
o que extingue a ativação do receptor.
Receptores associados a enzimas
Em 1 o receptor está inativo. Em 2 o receptor está se ligando a
molécula sinalizadora. Depois, esse receptor ao se ligar a
molécula sinalizadora, os resíduos de tirosina são fosforilados,
Quando se fala 3. E no final ela se torna uma enzima, 4, um quinase. Enzimas
em receptores ativam substratos, que ativam outras proteínas, que ativam
associados a outras e outras até chegar no sinal final. Normalmente o que
enzimas, existem acontece é uma cascata de sinalização intracelular.
alguns tipos:
VIA DA RAS
• Receptor com atividade tirosina quinase: os principais Uma das rotas de sinalização induzidas pelas tirosinas
receptores enzimáticos, pois, eles mesmos atuam como quinases é a ativação de RAS, a proteína ligadora de GTP
enzima.
• Receptor associado à quinase, não agem como enzimas,
mas se associam a enzimas.
• Receptor com atividade serina/treonina quinase.
• Receptor com atividade guanilato ciclase, que se ligam ao
NO.
Os receptores tirosina quinase podem ativar algumas vias de

sinalização intracelular. As vias RAS e IP3 são ativadas pela
tirosina quinase. A vias da Ras é a que está associada a
proliferação celular. Num câncer, essa via de proliferação
celular está descontrolada e os vários quimioterápicos agem
nessa via.
Na imagem, o receptor de tirosina quinase está ativando seu

substrato que aí está sendo chamado de proteína
adaptadora, esse substrato é uma proteína chamada SHC.
Essa SHC vai ativar um complexo proteico chamado de GRB-
SOS. Essa proteína SOS vai ativar a RAS (proto oncogenese).
A RAS é uma proteína que está localizada na MP das células.

Em seu estado inativo, assim como na proteína G, a Ras tem
na sua constituição molecular uma molécula GDP (guanosina
difosfato). A SOS que foi ativada através da cascata de
sinalização vai fosforilar a Ras que uma vez fosforilada vai Proteínas da cascata de MAP quinase: 3 proteínas dessa
transformar a GDP em GTP, dessa forma a Ras agora está ativa. cascata. Cascata de MAP quinase:
Tanto a Ras quando a tirosina quinase são codificadas por
• Raf
protooncogênes.
• MEK
Protooncogenes quando muta se torna um oncogene. Uma • ERK: última da cascata, quando ativada entra no
mutação em um oncogene é do tipo ganho de função. A Ras núcleo celular e ao entrar no núcleo induz a
uma vez alterada ela manda sinal mesmo sem ter um GTP, transcrição e tradução do Myc.
sinal para proliferação celular.
Ras uma vez ativa vai ativar uma cascata chamada cascata As células precisam de sinais extracelulares para se
de MAP quinase (proteína ativada por mitógenos). Mitógeno é dividirem, crescerem e sobreviverem
uma molécula sinalizadora, porque a molécula sinalizadora
Mitógenos: estimulam as atividades de Cdks
ao se ligar a receptor tirosina quinase vai induzir essa via de
proliferação celular.
Ativa SOS → SOS troca GDP por ATP → Ativa a RAS → a RAS
ativa a cascata de MAP quinase (proteína ativada por mitose-
cascata que faz com que ocorra a proliferação).
Ras ativa uma cascata de fosforilação da

MAP-quinase
MAP – quinase = mitogen-activated protein quinase ou seja

proteínoquinase ativada por mitógenos. No final a MAP-
quinase fosforila serinas e treoninas (mudando o padrão de
expressão pode estimular proliferação, promover a
sobrevivência ou induzir a diferenciação).
• Myc: ativada a partir da sinalização direta. Ativa a Tirosina quinase vai

transcrição da ciclina D. ativar tanto a Ras
• Ciclina D: É uma proteína que induz a proliferação celular. quando a IP3. As duas
Porque ativa uma proteína quinase chamada CDK. vias induzem ambos
• CDK: vai fosforilar a PRb, que em seu estado normal fica os sinais (proliferação,
impedindo a atuação de um fator, o E2F. Mas quando a sobrevivência...), mas
CDK fosforila a PRb ela muda a conformação liberando o majoritariamente Ras
E2F. proliferação e PI3
• E2F: uma vez liberado, induz transcrição e tradução de sobrevivência e
outras ciclinas (E e A) que vão movimentar o ciclo celular, crescimento.
ou seja, tirar a célula de G1, a célula vai se proliferar.
RAS: receptor tirosina
Essa tabela tem algumas moléculas sinalizadoras que ativam quinase → ativa
receptores tirosina quinase, como a insulina. substratos → ativa a
Ras (trocando GDP por
GTP) → ativa cascata
de MAP-quinases (Raf, MERK e ERK) → ERK induz proliferação
celular.
PI3: receptor tirosina quinase → substratos → PI3 quinase → PIP

2 → PIP 3 → Akt → inibição de proteínas pró apoptóticas
(sobrevivência) e m-TOR (síntese proteica).
Receptores associados a quinase

Alguns receptores associados a enzimas ativam um caminho
VIA DA PI3 mais rápido para o núcleo (receptores de citocinas)
A via de sinalização PI 3-cinase-Akt estimula a sobrevivência Os receptores associados a enzimas se ativam a partir da
e o crescimento celular ativação de enzimas citoplasmáticas que se associam a esses
receptores e juntos têm uma atividade quinase. Essa classe de
receptores é chamada de receptores de citocinas. Apesar
fato de eles não atuarem exclusivamente a partir da ativação
por citocinas.
Alguns hormônios e muitos mediadores locais chamados

citocinas. Esta rota de sinalização direta é utilizada pelos
interferons, os quais são citocinas com a função de instruir as
células na produção de proteínas que irão torna-las mais
resistentes a infeção viral.
OBS.: Um receptor tirosina quinase ativa Ras e PI3 quinase ao

mesmo tempo. PI3 é responsável pela sobrevivência e
crescimento celular.
Enzima ativa substrato, que vai ativar a PI3 quinase/fosfato. PI3

(enzima), uma vez ativada, vai pegar um fosfolipídio de
membrana. O fosfolipídio de inositol, também chamado de
PIP2 (dois fosfatos ligados a ele), vai ser fosforilado pela PI3, se
tornando PIP3 que vai ativar proteínas citosólicas, como por
exemplo a PDK1 e principalmente a Akt, a Akt é a proteína
quinase, a Pkb. Os receptores de citocinas quando ativados, ativam duas
proteínas. Essas duas proteínas se reúnem e formam um
Akt, ela é a proteína quinase, ela que vai fazer com que algo complexo proteico chamado JACK STAT.
aconteça na célula. Ela vai promover a sobrevivência celular
inativando proteínas pró apoptóticas e induzir crescimento O JACK STAT, uma vez ativado, esse complexo entra no núcleo
celular. A Akt sempre vai ativar uma proteína m-TOR que vai e faz com que ele transcreva proteínas como interferon - que
induzir síntese proteica e assim promove crescimento celular. torna a pessoa mais resistente a infecções virais.
growth factor B) de proteínas extracelulares (função

importante no desenvolvimento animal).
Receptor da insulina
Vias de sinalização da Insulina
Insulina é o hormônio
secretado pelas células
beta pancreáticas. Essa
insulina, uma vez
liberada no sangue, vai
sinalizar para as células
STATS – transdutores de sinais e ativadores da transcrição
pegarem a glicose que
Hormônio prolactina: quando a mulher está amamentando, está no sangue e
essa prolactina vai se ligar a proteínas receptoras nas jogarem para dentro delas. A glicose é a fonte de energia
glândulas mamárias, um receptor de citocina e por isso vai para produção de ATP, para isso ela precisa entrar na célula.
ativar o JACK STAT que vai estimular a produção de proteínas Isso só vai acontecer se a insulina avisar para a célula que ela
que formam o leite materno. precisa captar glicose. A glicose não passa livremente pela
membrana plasmática da célula, por isso ela precisa passar
Mecanismo de Ação do GH por proteínas transportadoras.
Hormônio do crescimento (GH): na Existe uma infinidade de transportadores de glicose. Tem

célula alvo se liga ao receptor de aqueles que fazem o transporte ativo indireto, mas na maioria
citocina e ativa o JACK que vai dos tecidos existem os Gluts de vários tipos. As Gluts, na
estimular a produção de proteínas, grande maioria, atuam independentemente da insulina, mas
fatores de crescimento que vão a Glut 4 é muitas vezes dependente de insulina.
induzir o crescimento celular,
através da ação em células alvo se Essa Glut 4 participa de um processo chamado exocitose
ligando a receptores tirosina regulada. Existem 2 vias de exocitose: 1) constitutiva, onde as
quinase. coisas saem da célula o tempo todo, 2) regulada, existe uma
proteína que é produzida no RER que por transporte vesicular
vai para golgi... mas as vesículas dessa via ficam estocadas
na célula e só irão se fusionar a membrana se houver um sinal
Receptor com atividade serina/treonina quinase para que isso aconteça. É isso que acontece com a Glut 4, ela
fica estocada em vesículas esperando o sinal para se fusionar,
Rotas de sinalização ainda mais diretas
esse sinal é a insulina.
Ao invés de ativar
uma tirosina, ativa Quando a insulina se liga a proteína receptora ela vai ativar
uma serina ou uma cascata de sinalização intracelular que vai culminar na
treonina. Mas ele fusão das vesículas contendo Glut 4 a membrana. Aí sim, a
vai atuar como membrana agora vai permitir a passagem da glicose do
enzima também. sangue para a célula. A glicose que entra vai sofrer glicólise
Os resíduos de para produção de energia e o excedente vai sofrer
serina e treonina glicogênese.
que vão atuar
• É um receptor de atividade tirosina quinase.
como quinase.
• Receptor + insulina = mudança conformacional permitindo
Apesar de sua que o sítio ativo se liga ao substrato.
ativação ser
parecida com a
tirosina, a atuação
é extremamente
semelhante a
receptores de citocinas. Aqui a receptores de serina/treonina
ativam SMAD que fazem síntese proteica.
• Fosforilam e ativam diretamente proteínas reguladores

gênicas.
• Os hormônios e os mediadores locais que ativam estes
receptores pertencem a subfamília TGF-B (transforming
Tem duas subunidades alfa que estão voltadas para o meio Essa via que vai induzir o fusionamento de Glut 4 na
extracelular e 2 subunidades beta que estão voltadas para o membrana. Quando a insulina se liga ao receptor tirosina
meio intracelular. Os receptores da insulina também atuam quinase ativa substratos dos receptores de insulina, por
como dímeros. exemplo IRS1, que ativa PI3 quinase. A PI3 quinase ativada vai
ativar Akt. Nessa vai a Akt ativa TDC1D1, esse ativado é quem
Existem 3 vias de substrato para insulina. Via SHC, CAP, PI3 vai fazer com que haja o fusionamento da Glut 4 na
quinase. membrana. Fusão dependente de insulina.
Os substratos da via IP3 quinase é o substrato do receptor de

insulina, que ativa PI3 quinase.
O substrato CBL vai ativar CAP, que também está ligado ao

processo de fusionamento da glut 4 na membrana. Os alvos desses substratos dos receptores de insulina: PI3
quinase. Induz:
Vias de sinalização e substratos
• SÍNTESE PROTÉICA: pois ativa m-TOR que é responsável pela
síntese.
• SÍNTESE GLICOGÊNIO: por estar cheia de insulina, saturada
de fonte de energia, o que sobra é armazenado.
• INIBIÇÃO LIPÓLISE
• INIBIÇÃO GLICONEOGÊNESE HEPÁTICA
• CRESCIMENTO CÉLULA BETA
Músculo:
A atividade de PI3K está

prejudicada em 40-50% no
músculo de diabéticos em
comparação aos magros
Como já dito, quando se ativa o receptor tirosina quinase, ou obesos
ativa as duas vias, Ras e IP3 quinase. E não é diferente com a
sinalização da insulina, porque o receptor da insulina é uma A perda de peso aumenta a
tirosina quinase. Então a via da Ras vai ser ativada e vai atividade PI3K e aumenta a
estimular proliferação celular, das células beta pancreáticas. captação de glicose.
Crescimento das células pancreáticas é via PI3 quinase.
VIA MAPK
VIA DO PI3 QUINASE
Vias de estimulação da insulina compartimento de armazenagem celular. O TBC1 ativa a

RabGDP convertendo-a em RabGTP ativo, isso libera vesículas
de glut4 para a superfície celular. A fusão da camada de
fosfato das vesículas na célula adiciona proteínas
transportadoras de glicose na membrana plasmática. A
glicose pode entrar na célula e submeter-se a glicólise ou
síntese de glicogênio.
Via de contração mediada: O exercício aumenta a tomada

de glicose independentemente da insulina através da via de
contração mediada. Durante exercícios intensos uma enzima
chamada ADK converte duas moléculas de ADP em uma
molécula de ATP e uma de AMP. A ATP é hidrolisada
imediatamente para energia e a AMP atrai uma proteína
ativada para a AMP quinase. A AMP fosfoto/quinase tem um
papel simular a proteína quinase b/Akt em recrutar TBC1D1, a
Imagem → Ras e IP3 quinase. proteína que libera vesículas Glut 4 para a superfície celular.
O Ca++ liberado para o reticula sarcoplasmático durante a
IMPORTANTE: AMPK - enzima chave na captação de glicose
contração pode promover também a translocação de
induzida pela contração muscular. Adenosina monofosfato
vesículas Glut 4 através desta via. O exercício promove a
que tem ação de quinase. Essa enzima surge no processo de
tomada de glicose agudamente e ao longo do tempo para as
contração muscular ou por medicamentos. Ela age como Akt.
vias de contração mediada e insulina estimulada. Por
consequência exercícios diários de moderados a vigorosos
Exercício Físico e Insulina podem melhorar o gerenciamento de glicose me pacientes
Estimulando a absorção de glicose pelas células da com DM2.
musculatura esquelética
AMPK: enzima chave na captação de glicose induzida pela
Os níveis de glicose no sangue sobem depois da ingestão de contração muscular
carboidratos. A insulina, hormônio secretado pelas células B
pancreáticas, baixa os níveis de glicose no sangue permitindo
que a glicose entre nas células. Quando a insulina se conecta
a seu receptor a fosforilação em cascata se inicia que move
vesículas que armazenam proteínas de transporte de glicose
especificamente proteínas Glut4 do compartimento de
armazenamento para a superfície da célula. A glicose pode
então entrar na célula e iniciar a glicólise ou síntese de
glicogênio. Os mecanismos por trás da resistência a insulina
não são bem entendidos. Receptores de insulina com defeito,
sinalização de insulina ou transportadores de glicose podem
ser a causa. Como resultado, pouca glicose pode entrar na O exercício físico aumenta captação de glicose
célula e a hiperglicemia se inicia, isso é conhecido como independentemente da insulina.
DM2. Exercícios podem baixar os níveis de glicose no sangue
através de dois mecanismos distintos: Quando você emagrece aumenta a atividade de ip3 quinase
e com isso aumenta a captação dependentemente de
• Via de contração mediada glicose dependente de insulina. E com o exercício físico
• Via de insulina estimulada aumenta a captação de glicose independentemente de
insulina.
Exercícios de grande intensidade proporcionam maior
proporção de captação de glicose pelas células
musculoesqueléticas e treinos de exercícios de longo prazo Alguns fármacos
aumentam a sensibilidade da insulina. também são capazes
de ativar a enzima
Via de sinalização de insulina: A insulina se junta a receptores AMP quinase, a
de tirosinoquinase fazendo com que eles se auto fosforilem. A metformina. Por isso
forforilização é a reação catalisada pela quinase que ativa que tem gente que
proteínas através da doação de um grupo de Pi fosfato. O toma a metformina
receptor de insulina ativado recruta um substrato receptor de para emagrecer
insulina uma proteína chamada IRS-1. O IRS-1 ativa a proteína porque acaba
PI3 fosfato que catalisa a fosforilização em um tipo especifico captando mais
de fosfolipídio chamado PIP2, assim convertendo-o em PIP3. O glicose.
PIP3 ativa e recruta proteínas quinase B/Akt. A Akt fosforiliza a
proteína TBC1D1 que viaja mais profundamente rumo ao
• 25% dos pacientes com IMC > 40 são sensíveis à insulina. RI – Excesso de AGL
• Os obesos com RI têm atividade AMPK diminuída em 30 -
50% no tecido adiposo. Como foi visto, o
• Em ratos o exercício aumenta atividade da AMPK no tecido exercício físico
adiposo, endotélio, fígado e músculo. aumenta a
sensibilidade dos
receptores de insulina,
por isso ele é
importante tanto para
captação de glicose
independentemente de insulina, através da ativação da AMP
quinase, mas também dependentemente, já que ele aumenta
a sensibilidade do receptor.
Através da contração muscular tem muita liberação de Ca++
no citosol e o Ca também participa do processo de
fusionamento da vesícula contendo glut4 na membrana.
É importante saber que esses mecanismos não estão muito

bem esclarecidos, então não se sabe exatamente o que
pode causa a RI. Mas se sabe de algumas situações que
promovem a resistência à insulina.
Uma dessas situações é excesso de ácidos graxos livres que

vão entrar nas células e sofrerem beta oxidação. Alguns
produtos da beta oxidação vão proporcionar uma
fosforilação atípica/aberrante na subunidade beta dos
Glucagon receptores de insulina, fazendo com que os mesmos não
reconheçam mais a insulina. Essa fosforilação atípica vai fazer
o receptor, mesmo na presença de insulina, não responder a
ela, tornando-se RI. É como se mudasse a conformação
desses receptores e eles não reconhecem a insulina. Pessoas
obesas geralmente tem excesso de ác. graxo intracelular.
RI – INFLAMAÇÃO
Os excessos de
ácidos graxos vão
culminar no processo
de ativação de
moléculas pró-
inflamatórias -
moléculas que vão
Ele é o oposto da insulina. A insulina foi secretada pelas
culminar na
células B do pâncreas para que se capte a glicose do sangue
fosforilação
e jogue para dentro da célula induzindo inibição de lipólise,
errada/aberrante dos receptores de insulina, fazendo com
inibição de gliconeogênese. Isso porque tem muita glicose a
que a pessoa não responda a insulina. A inflamação gera uma
disposição que ao invés de gerar o organismo vai guardar
insensibilidade dos receptores de insulina.
essa glicose, síntese de glicogênio.
O glucagon vai ser secretado quando tiver uma baixa de

glicose no sangue. As células alfa pancreáticas vão secretar
esse hormônio que vão se ligar a receptores associados a Gs
na célula alvo.
A via de sinalização dele está relacionado a um receptor

metabotrópico. No fígado, o glucagon vai se ligar a um
receptor metabotrópico, e vai ativar uma GS → ativa a adenil
ciclase → aumento de AMP cíclico → ativação de PKA. Essa
PKA vai ativar enzimas que vai promover a quebra do
glicogênio, vai induzir síntese proteica de proteínas que vão
promovendo a gliconeogênese. Dessa forma que o
glicogênio é quebrado nas células hepáticas por ação do
glucagon.
Bases celulares da Síndrome de Cushing

Sinalização intracelular do eixo H-H-A Os sinais extracelulares podem agir de
modo lento ou rápido na mudança de
Comunicação entre as células comportamento da célula-alvo
A comunicação entre as células ocorre A sinalização (Proteína Quinase) pode atuar somente em nível
da seguinte forma: Vai ter uma célula citosólico, ou seja, ativar alguma enzima citosólica para que
sinalizadora que vai produzir uma aconteça algum metabolismo celular. Ou pode ser no
molécula sinal e essa será reconhecida núcleo, onde vai haver transcrição e tradução do gene,
pela célula-alvo. Então a resposta da ocorrendo assim, a síntese proteica. No entanto, a sinalização
célula-alvo depende da molécula sinal. que induz síntese proteica será mais lenta, pois precisará que
espere ocorrer a transcrição e tradução do DNA.
Princípios da sinalização
Moléculas sinalizadoras extracelulares

pertencem, em geral, a duas classes
Transdução de sinal: Maneira pela qual a célula recebe um

determinado tipo de sinalização e o transmite para diversas
vias, que poderão ser novamente transformadas, até chegar
à função efetora – Dividir, proliferar, morrer.
1º mensageiro: Proteínas, peptídeos, aminoácidos,

nucleotídeos, ácidos graxos, esteroides, gases.
Essa molécula sinal pode ser uma porção de moléculas:

Hidrofílica ou Lipofílica.
proteínas, lipídios, aminoácidos, hormônios,
Vai ter proteína receptora citolítica. Dois exemplos de
neurotransmissores, etc.
hormônios que se ligam ao receptor no citosol é a aldosterona
A molécula sinalizadora vai se ligar a uma proteína receptora e o cortisol.
na membrana da célula ou dentro da célula, caso a molécula
seja lipofílica. E aí, essa ligação da molécula sinalizadora com Vai ter também a proteína receptora nuclear. Tendo como
a proteína receptora vai gerar uma informação para a célula, exemplo o T3.
esse processo vai se chamar de transdução de sinal. Nesse
processo, algumas células serão ativadas, onde vai haver E a T4? A T4 antes de entrar na célula se transforma em T3, que
uma cascata de sinalização. Como pode-se ver na figura é a forma ativa do hormônio, entram no núcleo, se ligam a
acima, uma proteína vai ativando a outra. No final dessa receptores intraceululares que induzem a síntese protéica.
cascata de sinalização, uma proteína Quinase será ativada,
ela irá fosforilar a proteína alvo final que vai executar o sinal.
Três grandes famílias de receptores de
Lembrando que essa cascata de sinalização tem várias superfície celular
importâncias, uma delas é amplificação desse sinal.  Receptores associados a canais iônicos.
 Receptores associados a proteína G.
 Receptores associados a enzimas.
Receptores associados a proteína G
Na imagem abaixo está mostrando uma molécula de ATP,

que é um nucleotídeo, eles têm uma base nitrogenada, uma
Proteína G, uma vez ativa, pode ativar canal iônico e enzimas pentose e um grupo fosfato (com três fosfatos). A enzima
de membrana. Se ela ativar enzimas de membrana, pode AdenillCiclase tira dois fosfatos da molécula de ATP, e o fosfato
ativar especificamente duas enzimas: a Fosfolipase C e a que sobra faz ligação cíclica com a pentose formando o
Adenilato ciclase. AMPc.
Tipos de proteína G Entretanto, quando há o encerramento do sinal, mesmo que

não tem mais molécula sinalizadora se ligando à molécula
 Gs → Ativa a adenilato ciclase – estimulatória de AMPc.
receptora, o AMPc vai ficar lá se ninguém tirar. Enquanto o
 Gi → Inibitória de AMPc.
AMPc ficar lá, vai continuar ativando PKA e mantendo o sinal.
 Gq → Ativa a Fosfolipase C
Por isso, é necessário que o AMPc seja degradado. A enzima
que degrada ele é a Fosfodiesterase, fazendo com que esse
PROTEÍNA GS
se transforma em AMP e o sinal seja desligado.
As Proteínas G, em geral, vão ter o complexo alfa-beta-gama
quando está inativada. Quando elas se ativam, a subunidade
alfa troca GTP por GDP. Quando isso acontece, elas se
dissociam.
Nesse caso, ativa Gs, que ativa Adenilato Ciclase, que pega
a molécula de ATP e converte em AMPc. Esse AMPc, por sua
vez, ativa PKA que vai fosforilar a proteína alvo final.
PROTEÍNA GQ
A via da proteína GQ é a que ativa a Fosfolipase C. Ela é uma
enzima que vai pegar um fosfolipídio de membrana chamado
Fosfolipídio Inositol ou PIPI2. A fosfolipase C faz duas coisas:
Uma das coisas é Fosforilar PIPI2 em PIPI3, semelhante ao que
o receptor tirosina quinase faz na via da insulina.
A diferença é que, uma vez ativada, ela vai ser degradada

pela Fosfolipase C, quebrando a molécula em duas: DAG e
IP3. Essas moléculas são segundos mensageiros, o primeiro
mensageiro é a molécula sinalizadora. Depois da transmissão
Essa proteína alvo final pode ser citosólica ou nuclear. Sendo
do sinal, os segundos mensageiros serão ativados. Nessa via é
no núcleo, pode ser uma sinalização para síntese proteica. Se
o DAG e o IP3, na via anterior era o AMPc. O que eles fazem?
assim for, essa PKA vai precisar entrar no núcleo e ativar uma
O IP3 vai no retículo endoplasmático liso, abrem os canais de
proteína chamada Creb, que é uma proteína regulatória
Ca2+ que saem para o citosol. Por que tem Ca2+ no reticulo
gênica, induzindo síntese proteica.
endoplasmático? Contração; estimula fusionamento de
vesículas de secreção; pode ativar PKC quando se junta com
o DAG.
Eixo hipotálamo hipófise - suprarrenal

Achados laboratoriais dos
Tumores corticais adrenais
Por exemplo, vocês estão com uma paciente que tem HAS, e
vocês diagnosticaram que ela tem Tumor Adrenal Cortical.
Esse tumor pode causar algumas coisas no indivíduo, pois, a
suprarrenal é uma glândula que produz alguns hormônios. No
córtex, são produzidos cortisol, aldosterona, enfim, os
hormônios esteroides. Na medula produz as catecolaminas.
Falando especificamente do córtex: Um tumor nessa região,
vai estimular a secreção exagerada desses hormônios.
As proteína-cinases dependentes de Ca2+/calmodulina Pensando em duas possibilidades: na adrenal estar super
(CAM-cinases) fazem a mediação de muitas das respostas
aos sinais de Ca2+.
No endotélio, essa CaM-Cinases ativam sintase de óxido

nítrico. Portanto, o Ca2+ sinaliza para várias coisas, e enquanto
eles estiverem no citosol, eles vão ficar mandando sinal. Por
isso, mesmo que ele encerre o sinal, alguém tem que tirar ele
de lá.
estimulando a adrenal a produzir aldosterona ou super
estimulando a produzir cortisol.
Falando no Hiperaldosteronismo, vamos entender um pouco
do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, e como
funciona a Aldosterona no aumento da PA:
Sistema renina-angiotensina-
aldosterona
Quando temos uma baixa na PA nosso organismo percebe
isso através de receptores específicos. Isso vai induzir o rim a
produzir e secretar a Renina, ela vai no fígado, onde vai agir
sobre o angiotensinogênio (AGT), e a partir dele, terá a
formação da Angiotensina 1(AT1). A AT1 é convertida em AT2
lá nos pulmões, através a Enzima Conversora de Angiotensina
(ECA). Essa AT2 vai fazer de tudo para sua PA aumentar,
Portanto, quem desliga o sinal é a bomba de Ca2+ que agindo sobre a adrenal para que secrete aldosterona.
bombeia o Ca2+ para fora do citosol. Existe bomba de Ca2+
tanto na membrana plasmática como na membrana do
retículo endoplasmático liso.
Vai agir sobre a hipófise, para que secrete ADH ou

vasopressina. Tudo isso acontece simutaneamente.
Quando a AT2 age na suprarrenal, há a secreção da

aldosterona (hormônio lipofílico).
E agora, como a água vai também? Como a membrana

plasmática é quase que impermeável a água, por meio das
aquoporinas a água passará rapidamente pela membrana.
Quando ocorre a sinalização da AT2, ela também avisa a
neurohipófise para secretar a vasopressina (ADH). Pois a
produção é feita no hipotálamo. Então, a neurohipófise é
avisada pela AT2 que tem de secretar o ADH ou vasopressina.
Receptor intracelular
Onde e como a Aldosterona vai atuar? Por ser um hormônio
lipofílico, ela entra na célula e se liga a um receptor
intracelular citosólico. Uma vez ligada ao receptor, a
aldosterona entra no núcleo ligado a ele. Eles induzem síntese
proteica.
A AT2 vai na neuro hipófise e avisa que ela tem que secretar
ADH (vasopressina). A vasopressina é hidrofílica
(diferentemente da aldosterona – lipofílica) e não entra dentro
da célula, tendo que se ligar a um receptor de membrana.
A ADH que vai avisar para as aquaporinas irem par as

membranas. Mas, normalmente, quando não há essa
sinalização, a membrana é praticamente impermeável.
Lembrem que, proteínas de membranas são produzidas pelo
RE, depois vai pro golgi. E esse processo da aquoporina é um
processo de exocitose que se chama de Exocitose regulada.
Essas vesículas ficam armazenadas dentro da célula e só são
ativadas quando tem um sinal para que isso aconteça. Ou
seja, as células tubulares sempre terão armazenadas dentro
Síntese de que proteína? Em que célula ela está atuando para
delas vesículas contendo aquoporina. Se tiver uma
fazer síntese proteica? Nas células tubulares renais. Lá a
sinalização para essas vesículas fusionarem na membrana,
aldosterona entra, se liga ao receptor intracelular e induz
isso vai acontecer e, a membrana ficará permeável. E esse
síntese proteica.
sinal é o da Vasopressina. E esse sinal, quando é liberado pela
Fisiologicamente falando, o que a aldosterona manda neuro hipófise, vai lá nas células do túbulo renal e liga num
acontecer no seu organismo? A aldosterona age lá no néfron receptor de membrana. O receptor da vasopressina ativa
rim para haja reabsorção de Na+. É quando é retirado o Na+ Proteína Gs, ou seja, que ativa AdenilCiclase, AMPc e PKA.
do túbulo pra o vaso sanguíneo.
Para que isso acontece? Porque, nesse caso, está querendo O que a PKA vai fazer? Estimular o fusionamento das vesículas
aumentar a pressão sanguínea. Através do processo de contendo aquoporina na membrana.
osmose, quando se aumenta a quantidade de soluto, a água
vai também, aumentando a volemia. E, como o volume é Depois disso, o que acontece? Vai para o sangue, pois a
proporcional a pressão, quanto maior o volume, maior será aldosterona já jogou um monte Na+ pra lá. Por isso, o hormônio
pressão. é chamado de antidiurético, pois está tirando água do túbulo
renal e levando para o sangue.
Em termos celulares, como isso acontece? De quais proteínas
a aldosterona induz síntese proteica? Proteínas que irão fazer Nesse processo está precisando de água, pois, se coloca Na+
o transporte do Na+. A aldosterona vai sinalizar para síntese do para poder colocar água também no sangue. E aí, a mesma
canal de Na+ epitelial e da bomba de Na+ e K+. Na porção AT2 vai no córtex cerebral e manda sentir sede.
basolateral, será bomba de Na+ e K+ que vai bombear Na+ da
célula para o sangue. E o Na+ vai sair do túbulo para célula
por transporte passivo, pelo canal da Na+ endotelial. Portanto,
a aldosterona aumenta a síntese dessas proteínas de
transporte de sódio.
A AT2 também tem um sinal de vasoconstrição para que

aconteça a filtração renal.
Como é que ela sinaliza para que a célula contraia? É porque

o receptor que se liga a AT2 é uma proteína Gq, que produz
IP3 e produz canais de Ca+, promovendo assim, a
vasoconstrição.
O CRH quando se liga

a proteína receptora
na adenohipófise, a
proteína receptora
ativa Gs, onde há
ativação da PKA. A
PKA vai no núcleo e
induz a transcrição de
um gene chamado
POMC, que vai ser
traduzido no retículo
Agora, será falado sobre as vias do cortisol, numa situação em endoplasmático
que um tumor no córtex aumente a secreção de cortisol: rugoso. Tudo que é
secretado pra fora da
Eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal célula é produzido do
RER. Tudo que sai do
O CRH é secretado pelo hipotálamo que age na RER passa pelo
adenohipófise, fazendo com que produza e secrete ACTH e, complexo de Golgi,
partir daí, as suprarrenais produzam e secretem cortisol. onde vai ser clivada e
transformada num pré-
pró-hormônio, sendo secretada do Golgi para as vesículas de
secreção. As vesículas acabam sendo fusionadas na
membrana pela via de Exocitose constitutiva, liberando a
POMC (não funcionante). Algumas vesículas sofrem ação da
PKA, que sinaliza pra POMC ser clivada, tornando ACTH. Ou
seja, o CRH sinaliza para produção e secreção do ACTH.
O ACTH, uma vez secretado, ele pode ser exocitado pela via
constitutiva, e aí não dá tempo ser clivado, e ele não
funciona. Ou, a PKA pode induzir a clivagem, se transformar
em ACTH e ser secretado.
Molécula sinalizada (cortisol)

O cortisol é um hormônio lipofílico. Ele entra na célula e se liga
a receptores intracelulares. Esses receptores estão inativados
lá no citosol.
OBS: Os receptores do cortisol são idênticos aos receptores da

aldosterona.
Quem é que inativa esses receptores? Uma proteína

chamada Chaperona. Essas chaperonas que estão no citosol
estão ali inativando esses receptores. Só que quando a
molécula sinalizadora chega ao citosol e se liga ao receptor,
as Chaperonas se soltam. E agora o receptor está liberado.
Após ser liberado ele se junta com a molécula, entra no
núcleo e induz a síntese proteica.
O ACTH vai agir sobre as células do córtex adrenal. A ACTH vai
sinalizar para as células do córtex adrenal produzirem cortisol, 1 – O complexo receptor-chaperona não pode entrar no
e para isso, é preciso produzir colesterol. Então, a PKA vai núcleo.
induzir a endocitose do LDL para que ela entre, seja 2 – O cortisol entra no citoplasma e se liga ao receptor.
degradada pelos lisossomos e libere o colesterol. 3 – Causando uma mudança na forma do receptor e a
liberação da chaperona.
Para esteroidogênese, precisa-se de mais coisas lá na 4 – Que permite a entrada do receptor e do cortisol no núcleo.
mitocôndria. Além do colesterol tem mais duas proteínas: a
STAR e a CYP11A1.
A PKA entra no núcleo e estimula CREB a síntese proteica, com

produção de STAR e CYp11A1. E agora, na mitocôndria, os três
(colesterol, STAR e CYP11A1) vão fazer a esteroidogênese, e Abaixo é o exemplo de algumas proteínas. Colagenase,
daí se tem o cortisol. interleucina, caseína. Enfim...
isso é genético. Porém, nem tudo que é genético é hereditário,

Efeitos dos glicocorticoides
mas tudo que é hereditário é genético, pois se herda o gene.
Apesar que, tem doenças hereditárias primárias, que não se
Efeitos fisiológicos herdou nem do pai nem da mãe, a mutação aconteceu
 Aumento da glicose sérica e do glicogênio hepático. naquela pessoa. Porém, essa pessoa passa adiante.
 Resistência à insulina.
 Redução da síntese proteica e aumento do catabolismo
muscular. SD. DE CUSHING
 Depressão da função tireoidiana. Exposição crônica a níveis circulantes aumentadas de
 Depressão da função reprodutiva e da síntese de hormônios glicocorticoides por:
sexuais.
 Interfere na absorção intestinal de cálcio antagonizando a  Administração terapêutica prolongada (causa + comum)
ação intestinal da vitamina D.  Produção endógena aumentada de cortisol.
 Supressão da inflamação aguda.  Adenoma hipersecretor de ACTH – Doença de Cushing.
 Supressão relativa da resposta imune humoral.
 Acentuação de comportamento de euforia.
Etiologia
 Aumento da reabsorção de sódio e água, com a retenção 1 – ATCH dependente: 80%: Hipercortisolismo por
hídrica. Aumento da excreção de potássio e íon hidrogênio. hiperprodução de ACTH.
 Potencializa a ação das catecolaminas que contribui para o 2 – ACTH independente: 20%: Hipercortisolismo por produção
efeito pressórico, vasoconstrição e cardioestimulante da autônoma devido a uma patologia da suprarrenal.
angiotensina II.
 Modula a permeabilidade da barreira hematoencefálica a
diversas substâncias. Etiologia da SD. Endógena
O cortisol é um hormônio que está muito ligado ao estresse.
Feedback negativo
O cortisol também funciona fazendo o feedback negativo.
Quando ele está circulante, o hipotálamo e a hipófise são
avisados que não precisam secretar CRH e ACTH.
ACTH – dependente
Doença de Cushing (DC): Hipersecreção de ACTH pela
hipófise decorrente da presença de um adenoma, em
geral microadenoma (<1cm). Essa doença é a causa
mais frequente de SC não iatrogênica, correspondendo
a 60 a 80% dos casos. A incidência da DC é de 5 a
25/1.000.000 por ano. As mulheres apresentam uma
tendência 3 a 8X maior de desenvolver DC em
comparação aos homens. A DC afeta indivíduos
Aspectos celulares da síndrome de cushing geralmente entre 25 e 45 anos.
hereditária Secreção ectópica de ACTH por tumores não pituitários:
Toda vez que vocês forem atender algum paciente que corresponde a 10 a 15% dos casos. Aproximadamente
tenham alguma patologia, sempre devem perguntar se tem 1% dos pacientes com câncer de pequenas células do
caso na família. Qualquer doença pode ter uma origem pulmão apresentam síndrome de secreção ectópica de
hereditária, e muitas vezes, não sabemos. ACTH, sendo esta neoplasia a causa de metade de
Quando se fala em Cushing causado por um tumor na todos os casos da síndrome ectópica. Outras causas são
adrenal, fazendo com que haja superprodução de cortisol, tumores carcinoides de pulmão, timo e pâncreas.
Hiperplasia suprarrenal micronodular bilateral:

corresponde a menos de 1% dos casos.
Hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral:

corresponde a menos de 1% dos casos.
Site OMIM: Doenças hereditárias (Mendelianas – causadas por

um gene) online. Mostra ordem cronológica das publicações,
gene causador da doença... Fica na mesma forma
plataforma que o PUBMED.
PPNAD1
Essa forma é causada pela mutação do gene que codifica a
subunidade regulatória da PKA.
Reparem que a PKA tem duas subunidades regulatórias e

duas subunidades catalíticas. São essas subunidades
catalíticas que vão fosforilar o alvo final. Enquanto ela estiver
ligada à uma subunidade regulatória, a PKA está inativa.
Se a pessoa tem a mutação na subunidade regulatória, se ela

não produz essa subunidade, a PKA fica o tempo todo na
adrenal mandando produzir e secretar cortisol.
PPNAD2
Tem outra forma hereditária que é relacionado ao gene da
fosfodiesterase. Se não tem fosfodiesterase, o AMPc não vai
ser degradado nunca, fica lá o tempo todo ativando PKA e
mandando pra célula o tempo todo produzir cortisol.
Ciclo Celular
Depois da intérfase temos a divisão propriamente dita, que é
Introdução denominada mitose. A mitose é subdividida em 4 etapas:
prófase, metáfase, anáfase e telófase. Na mitose não há
• O processo de crescimento ocorre através do aumento no
síntese proteica! A maior parte da síntese proteica que
número de células e não no seu tamanho.
acontece na célula é em G1.
• Divisão celular ocorre por duplicação de células
preexistentes.
• Reposição de células mortas. Controle do ciclo celular
• Regeneração de tecidos ou órgãos.
• Balanço entre proliferação e morte celular.
 Crescimento celular: aumento do tamanho da célula.

 Proliferação celular: aumento do número de células.
Ciclo celular – 4 fases
INTÉRFASE
Composta pelas fases G1, S e G2: Existem células que param em G1 para sempre, existem as
que param temporariamente (por um bom tempo) e existe as
 G1: Crescimento celular, metabolismo normal, que param em G1 rapidamente!
duplicação das organelas. É a fase que a gente diz que a
célula está mais geneticamente ativa, sendo o período Existe um ponto denominado de ponto de restrição, onde a
onde ela mais transcreve e produz proteína. célula vai se decidir se vai adiante no ciclo celular ou se vai
 S: Replicação do DNA e duplicação cromossômica. Fase parar em G1! Se ela passar do ponto R, é um ponto sem
de síntese. retorno, vai seguir adiante no ciclo, se ela não passar, entra
 G2: Crescimento celular, preparação para mitose. Há em G0. G0 é um estágio dentro de G1, onde a célula para o
síntese proteica (transcrição e tradução de proteínas que ciclo!
vão ser utilizadas na próxima fase, que é a mitose).
Caso a célula não receba os estímulos necessários para
romper o ponto de restrição, ela entra em G0 (estágio dentro
G vem da palavra GAP em inglês que significa espaço, são os de G1 onde a célula para).
espaços de tempo em que a célula se prepara para uma nova
fase. Ou não, repara que no caso de G1, a fase maior de
Duração do ciclo celular
todas, dizemos que é a fase em que a célula está mais
geneticamente ativa, pois a maior parte da síntese proteica
da célula ocorre quando ela está em G1.
Quando ela está em síntese, não ocorre nenhuma produção
de proteína, até porque a fase de síntese é a fase de
replicação do DNA.
Em G2 há síntese proteica. É uma transcrição e tradução de

proteínas que vão ser utilizadas na próxima fase que é a
mitose!
Existem células que passam por um G0 bem curto: células que

se dividem/proliferam o tempo todo - então tem que ter
divisão rápida, a exemplo das células do tecido epitelial.
Agora, existem células que tem um G0 mais longo: se dividem

pouco, divisão lenta, ou que não se dividem mesmo. Como
por exemplo um hepatócito (normalmente demora um ano
para se dividir, a não ser que aconteça algo e aí ela precise
se dividir); Um neurônio (nem sai de G0, obviamente, no
período embrionário ele se divide, mas depois para de se
dividir, aí para em G0 e não sai nunca mais!)
Células do pâncreas, por exemplo, param um bom tempo em

G0, para depois se dividir!
Todas as células passam por G0, nem que seja um pouquinho,

pois todas tem que transcrever e traduzir proteínas! E fazem
isso em G1, então ficam um pouco paradas lá em G1.
Quando para, fica em G0. Mas ela recebe um estímulo para
sair de G0. São as células que entram em G0 e não saem mais.
Chamamos elas também de permanentemente
O ponto de restrição é depois de G0, é nesse ponto que ela diferenciadas!
decide se vai ficar em G0, ou se dividir!
Por que um neurônio não se divide? Por que são células
altamente especializadas! Por que células altamente
Tipos de células somáticas com
especializadas não se dividem? Justamente porque são
base no ciclo celular altamente especializadas! O neurônio produz tanta proteína
e neurotransmissor importante para secretar. Imagine se o
Temos 3 tipos de células com base na duração do ciclo celular
neurônio avisa para as células que ele controla para pararem
sua atividade enquanto ele faz a divisão? Não dá! O neurônio
CÉLULAS LÁBEIS
não pode parar! Então, para em G0 e não sai mais! Os
Período de vida curto – ciclo celular contínuo = nº total de neurônios no período embrionário, ainda são indiferenciados,
células constantes. mas aí com o passar do tempo, vão se diferenciando, até
tornarem-se terminantemente diferenciadas! Assim como as
Superfícies epiteliais (pele e mucosas oral, vaginal, cérvice células musculares esqueléticas de um adulto, enquanto
uterino, trato gastrointestinal, trato respiratório, trato biliar, trato crianças, nossas células musculares ainda não são totalmente
urinário baixo, útero, glândulas exócrinas) e medula óssea diferenciadas e aos poucos vão se diferenciando e ficam
vermelha terminantemente diferenciadas! Os podócitos também são
assim.
COMO OCORRE ESSE CONTROLE?
O sistema de controle do ciclo celular depende de Proteina

quinases ativadas ciclicamente
• Quem controla tudo isso são as ciclinas!

• Quem descobriu o controle do ciclo celular ganhou o
CÉLULAS ESTÁVEIS OU EM REPOUSO nobel de medicina!
- Entram numa fase de repouso (a fase G0), após a mitose.
TEMPOS
– Parênquima hepático, rins e pâncreas, células dos tecidos
conjuntivo (fibroblastos, condrócitos e osteócitos) fibras
musculares lisas e células endoteliais.
Uma célula neoplásica não se divide mais rápido que uma

CÉLULAS PERMANENTES célula normal! Nossas células normais demoram o mesmo
tempo para se dividir! Esse tempo aqui, 9 horas em G1, 6 horas
Multiplicam-se na fase embrionária e estão programadas para
em síntese, 4 horas em G2, 1 hora em Mitose! O tempo de
não serem substituída por toda a vida.
duração do ciclo é sempre o mesmo, mas a quantidade de
- Neurônios, fibras musculares cardíacas e esqueléticas (em vezes que a célula prolifera é diferente. Se for célula
adultos) neoplásica, ela prolifera muito mais vezes do que uma célula
normal.
PRINCIPAIS CICLINAS E CDKS DE VERTEBRADOS
As proteínas que movem o ciclo celular são denominadas de

ciclinas. São ciclinas porque são produzidas ciclicamente.
Algumas células as produzem e vão fazer a célula sair de G0
e ir para a síntese! Aí depois elas são destruídas, aí outra
ciclinas são produzidas e vão fazer a célula ir para a próxima
fase. E assim vai. Mas elas não atuam sozinhas, ao contrário,
quem movimenta mesmo o ciclo são as proteinoquinases
(enzimas)- CDKs, só que a gente tem essas enzimas em
número constante no nosso citosol, que só vão ficar ativas
fazendo a célula mudar de estágio se elas forem ativadas CDKS DISTINTAS SE ASSOCIAM COM DIFERENTES
pelas ciclinas, então dependem das ciclinas. CDKs= CICLINAS PARA ACIONAR OS DIFERENTES
ProteínoKinases dependentes de ciclinas!
EVENTOS
(Os artigos botam o que está no parêntese, o fora é o que o
livro traz! Tem que saber a nomenclatura que está no
parêntese! A do livro está aí, só para quando formos ler, mas
a do parêntese é a que ela vai colocar na prova! Então não
é G1-CDK, é CDK4 e CDK6!)
Esse assunto é extremamente importante porque envolve CA

(câncer), hoje em dia, é impossível um oncologista não saber
isso! Até porque, existem muitos quimioterápicos hoje em dia
que são inibidores de CDK! Quando você inibe CDK, você
para o ciclo celular, então não há divisão celular! Aqui não mostra, mas tudo começa com a ciclina D, que ativa
a CDK4 e a CDK6 e induz a célula a produzir ciclina E. A ciclina
G1-Cdk (Cdk4, Cdk6) – ciclina D. A primeira ciclina a ser
E ativa a CDK2 e induz a célula a sair de G1. Só que a célula
produzida é a ciclina D! Ela ativa a Cdk4 e Cdk6. É o sinal
só vai sair de fato de G1, quando ela começar a produzir a
de que a célula começa a proliferar. A primeira coisa que
ciclina A. É na hora que a ciclina A é produzida que ela sai de
vai acontecer a partir disso é a indução da produção de
G1 e entra em síntese, isso através da ativação de CDK 2.
ciclina E.
Enquanto a CDK 2 estava sendo ativada só por ciclina E, a
G1/S – Cdk (cdk2) – ciclina E. A ciclina E vai ativar a Cdk2.
célula estava em G1. Quando passa a ser ativada por ciclina
Nesse momento, a célula sai do ponto de restrição e
A, saiu de G1 e foi para a síntese. Durante toda a fase de
segue adiante, nisso a célula começa a produzir a ciclina
síntese, essa ciclina A ficou ativando a CDK2. Quando ela
A.
começa a ativar CDK1, ela sai de síntese e entra em G2, esse
S- Cdk (Cdk2, Cdk1) – ciclina A. A ciclina A pode ativar
é o sinal para G2. Durante todo o G2 a ciclina A fica ativando
tanto CdK1 quanto Cdk2. Quando o Cdk2 passa a ser
a CDK1. No final de G2 a célula começa a produzir ciclina B,
ativada por ciclina A, a célula sai de G1 e entra em
que também ativa a CDK1, e quando isso acontece, a célula
síntese. Durante toda a fase de síntese a CDK2 vai ser
sai de G2 e entra em mitose, esse é o sinal! Esse complexo
ativada por ciclina A, só que em determinado momento
CDK1-ciclina B é responsável pela primeira metade da mitose
a ciclina A começa a ativar a CDK1. Quando a ciclina A
(prófase e metáfase)!
começa ativar cdk1, a célula sai de síntese e entra em G2.
Durante todo o G2, a ciclina A fica ativando CDK1.
M – Cdk (Cdk1) – Ciclina B. Em G2, a CDK1 deixa de ser O ciclo celular pode ser interrompido em
ativada por ciclina A e passa a ser ativada por ciclina B,
Pontos de checagem específicos
porque a célula começa a produzir a ciclina B. Então, lá
no final de G2. a Cdk1 fica ativada exclusivamente por
ciclina B, e quando isso acontece, a célula sai de G2 e
entra em mitose. Por isso que a CDK1 ativada por ciclina
B é a M, porque vai entrar em Mitose!
Cada complexo fosforila um grupo diferente de substratos.
Mitose → Profáse, metáfase, anáfase, telófase. Tudo que

acontece nas duas primeiras fases da mitose, é a CDK1
ativada por ciclina B, a responsável!
Existem diversos pontos de checagem na célula, e são pontos

de interrupção. Provavelmente devem ter mais do que a
gente conhece, nem todos foram descritos! Vou falar de 3
pontos de checagem para vocês! Um do final de G1, um em
G2 e um que acontece ao final da mitose.
Por que é importante o ponto de checagem em G1 e em G2?
• Em G1, é importante porque depois tem a etapa de

síntese e não queremos que haja erro, pois caso aconteça
uma mutação, você não pode replicar esse DNA, senão
você vai perpetuar essa mutação. Reconhece então erros
no DNA para que você não replique esse erro!
• As proteínas que fazem a replicação do DNA inserem
MUITOS erros, a maioria desses erros é até corrigido depois,
e por isso temos um ponto de checagem em G2, para
corrigir esses erros originários lá da replicação.
O dano do DNA interrompe o ciclo celular em G1
Quando você tem um dano do DNA, tem uma proteína que é

codificada por um gene supressor tumoral que se chama a
p53, ela é chamada de guardiã do nosso genoma, ela
reconhece o dano ao DNA e faz 3 coisas:
1- Induz a célula a produzir uma proteína que é inibidora de

CDK (chamada de P21, que não é a única inibidora de
CDK que existe, ela é a que é produzida pela P53). Se inibe  G1: verifica se o DNA tem erro. Eu não quero replicar um
CDK, para o ciclo celular. DNA mutável. Se estiver íntegro, vai adiante!
2- Induz as células a produzirem proteínas de reparo do DNA:  G2: verifica se houveram erros na replicação.
proteínas que vão tentar consertar o erro.
3- Se for os mecanismos anteriores forem insuficientes, ela
atua na produção de proteínas pró-apoptóticas, que Inibidores de CDKs
induzem a apoptose.
Existem vários inibidores de CDKs que hoje em dia estão sendo
utilizados no tratamento ao câncer!
A grosso modo, a P53 induz a célula a parar, a tentar corrigir o
erro, e se não der certo, a se matar! Para que o erro não vá
adiante
CICLO CELULAR: CÉLULAS SOMÁTICAS

Estágios: Prófase, metáfase, anáfase, telófase. Existem autores PRÓFASE

que botam mais um estágio entre a prófase e a metáfase,
colocam um estágio chamado de pró-metáfase, que seria Os cromossomos parecem condensados e o envelope
uma fase de transição entre as duas fases! nuclear não é aparente.
INTERFASE • 1ª coisa que acontece na intérfase: Condensação

gradual dos cromossomos.
• Os centrossomos gradualmente movimentam-se para os
pólos das células e deles vão partir as fibras do fuso.
(Centrossomo é uma organela bem próximo ao núcleo, é
nessa organela que fica o centríolo. Os microtúbulos partem
dos centríolos e são componentes do citoesqueleto. Aqui na
divisão, os microtúbulos serão as fibras do fuso, que vão partir
dos centrossomos. Normalmente na célula, só temos um
Antes de duplicar o DNA, há apenas uma cromátide. Quando centrossomo, mas quando a célula entra em mitose as
se duplica na fase S, ele fica com duas cromátides irmãs organelas estão duplicadas!)
geneticamente idênticas! Enquanto elas estiverem unidas por
um mesmo centrômero, é um cromossomo só. Depois essas • Rompimento da membrana nuclear: A carioteca
cromátides se separam, lá na frente, e viram cromossomos (membrana nuclear) se rompe e o nucléolo, que é
separados. responsável pela síntese de RNA ribossômico, também
desaparece, e isso acontece até mesmo antes da
Além de duplicar o DNA, a célula duplica as suas organelas carioteca se romper!
também! Aumenta seu volume citoplasmático, porque a • Início da formação do fuso mitótico
célula precisa se dividir em duas de mesmo tamanho, além • Os cromossomos se fixam (se ligam) nas fibras do fuso.
de o material genético ser idêntico.
As primeiras divisões, lá no período embrionário,

curiosamente, as células diminuem de tamanho mesmo! O
estágio que chamamos de mórula, porque parece uma
amora, uma célula grande como o zigoto que a formou, com
várias células pequenininhas. Isso acontece porque a célula
não passa nem por G1 nem por G2, ela vai direto de síntese
para a mitose constantemente!
Mas a maioria das células, como eu falei com vocês, passa

por G1 e G2, tanto é que você não vê redução das células ao
se dividir! Isso só acontece no período embrionário.
A nossa célula está no ciclo, ou ela está em interfase ou está

em mitose. O nosso DNA está organizado em forma de
fragmentos, nós temos por exemplo 46 pedaços. Esses
pedaços estão associados a proteínas histonas que
condensam o DNA, e por isso que o DNA cabe no núcleo, mas
METÁFASE
existem diferentes níveis de condensação. Na intérfase, ele • Condensação cromossômica máxima: de fato, agora eu
está menos condensado, na mitose, está mais. Isso é meio tenho cromossomo.
óbvio, o que está acontecendo na intérfase é que o DNA está • Cromossomos localizados na região equatorial da célula.
sendo transcrito e replicado. Na hora do DNA ser transcrito em Até aqui, tenho Ciclina B ativando CDK1, e isso é responsável
RNA, as enzimas RNA polimerase tem que ter acesso a esse por tudo o que vimos de mitose até agora.
DNA, se ele estiver compacto, não haverá acesso a ele. Do
mesmo modo, as enzimas que vão fazer a replicação do DNA, Quando chega na transição de metáfase e anáfase, surge
também tem que ter acesso a ele! Em contrapartida, na uma outra molécula que se chama APC (complexo promotor
mitose, o DNA tem que estar condensado ao máximo, porque de anáfase), ele vai promover a anáfase (sério?) e quando
as cromátides terão que ser separadas, então quanto mais esse complexo surge, vai destruir as ciclinas, então não deixa
compacto, melhor para separar! de ser um inibidor de ciclinas. O restante da mitose, é devido
ao APC.
Esses níveis de condensação fazem que a gente tenha 2
nomes para o DNA: (1) Na intérfase, menos condensado, tem
o DNA sobre a forma de CROMATINA. (2) Na mitose, mais
condensado, é chamado de CROMOSSOMO. Didaticamente
e na prática, tudo é cromossomo!
ANÁFASE RESUMO
• Cromátides irmãs se separam no centrômero e movem-se

para pólos opostos.
As cromátides de cada cromossomo se separam e uma torre

em movimento os polos. Por isso que ao final, você tem duas
células como o mesmo número de cromossomos, e com
cromossomos idênticos, por isso na mitose, são geradas
células filhas idênticas a célula mãe.
TELÓFASE
• Início da descondensação cromossômica.

• Reconstrução da membrana nuclear, reaparece carioteca
e nucléolo! CITOCINESE
• Citocinese (clivagem citoplasmática): Divisão da célula.
Quando a célula termina a telófase, volta a G1, então ela tem
que voltar tudo, o núcleo, o nucléolo, o DNA que volta a ser
cromatina, tudo tem que voltar a ser o que era antes.
Os cromossomos estão nos polos e estão se tornando mais
difusos. O envelope nuclear está reformando. O citoplasma
pode estar se dividindo.
O anel contrátil é de actina e miosina! As mesmas proteínas lá

do músculo, a gente vai ver isso em citoesqueleto!
APC (COMPLEXO PROMOTOR DA ANÁFASE)
A partir dele você não tem nenhuma CDK ativa.
• Atua na transição metáfase/anáfase

• APC/C (Anaphase-promoting complex) inicia a
separação das cromátides irmãs através da destruição de
proteínas regulatórias (proteólisemediada por ubiquitina).
• A anáfase inicia com quebra das coesinas que seguram
as cromátides irmãs. As cromátides-irmãs são unidas por
proteínas chamadas de coesinas, com a quebra delas, as
cromátides se separam!
• Promove a destruição das ciclinas S e M, inativando o MITÓGENOS

complexo ciclina-Cdk.
• Fosfatases desfosforilam os substratos promovendo Entender a via que vem na imagem de baixo, é fundamental,
desmontagem do fuso, reorganização do envoltório você tem noção de todo esse controle!
nuclear
1- Mitógeno se liga a proteína receptora e aí promove uma
P53 atua em G1 e em G2!
cascata de sinalização celular para ela se dividir.
2- Essa sinalização entra no núcleo e vai induzir a célula a

produzir uma proteína chamada MYC
3- Essa proteína MYC é quem vai fazer com que a célula

produza a primeira ciclina de todas, que é ciclina D.
4- Ai a ciclina D ativa a CDK 4 e a CDK 6! Uma vez ativadas,

elas ativam (fosforilam) a PRB.
• Permanece ativo em G1, propiciando um período estável
de inatividade;
Quando a PRB não recebe nenhuma sinalização, ela inibe a
• Quando G1/S-Cdks são ativadas, APC é
proliferação celular, por isso é chamada de supressora
tumoral, por que inibe? Porque ela está inibindo essa proteína
APC- METÁFASE/ANÁFASE verdinha aqui ó, que se chama E2F.
5- A PRB fosforilada, libera a E2F
6- Essa E2F, quando está ativa, induz a célula a transcrever e

traduzir a ciclina E e a ciclina A, tirando a célula de G1 e
levando-a para a síntese! A E2F só vai aparecer quando
temos essa via de sinalização.
A APC vê se os cromossomos estão corretamente alinhados a

fibras do fuso. Se não estiver, você pode ter uma não-
disjunção, porque uma célula pode ter dois cromossomos e a
outra nenhum cromossomo caso isso aconteça, então ela vai
tentar evitar isso!
CONTROLE EXTRACELULAR DO
NÚMERO E TAMANHO DE CÉLULAS
AS CÉLULAS PRECISAM DE SINAIS

EXTRACELULARES PARA SE DIVIDIREM, CRESCEREM
E SOBREVIVEREM
• Mitógenos: Estimulam a divisão celular. Aqui é quantidade

de vezes que a célula plorifera.
• Fatores de crescimento: Estimulam o crescimento celular.

Crescer aqui, é em termo de tamanho, cuidado!
• Fatores de sobrevivência: Supressão da apoptose, a célula

faz isso para se manter viva, ou seja, sem mortes!
• Mitógenos: Estimulam as atividades das ciclinas E e A.

FATORES DE CRESCIMENTO: ESTIMULAM O de proteínas anti-apoptóticas (2) inibe proteínas pró

apoptóticas (3) Induz produção de inibidores da apoptose.
CRESCIMENTO CELULAR
E QUAL SERIA O LIMITE DE DIVISÃO?

• Telômeros:
Toda vez que nossas células somáticas se dividem, nossos
cromossomos encurtam de tamanho! Se divide, encurta! Por
que não há perda de material genético? Porque na ponta de
nossas células nós temos os telômeros, então eles são uma
capinha extra de DNA que nós temos para nos proteger, e
quando tivermos essa perda de material genético, elas vão se
perdendo. Então o telômero serve para encurtar mesmo!
Diminuímos o telômero para que não aja perda de genes,

porque nem tudo no nosso DNA é gene, só 2%! São
denominados então, relógios biológicos da célula! Ele tem um
limite, vai ter uma hora em que ele vai diminuir até acabar o
telômero, e aí acontece ela entra em apoptose, justamente
para te proteger
Células tronco embrionárias totipotentes não diminuem o

tamanho de seus telômeros.
Temos células tronco adultas em nossa medula óssea que se

perderem os telômeros, acaba sangue! Então as células
tronco, não tem limite de replicação, porque tem uma enzima
chamada de telomerase, que faz uma polimerização nos
Isso aqui, eu só vou citar para vocês. Aqueles receptores que
telômeros, inibindo a sua redução! As células tronco
mostrei para vocês lá no início, chamam-se receptores de
expressam a telomerase, e as células somáticas não
tirosina quinase. Uma vez ativados, eles podem estimular
expressam, as células são geneticamente idênticas! Elas são
várias vias! Uma das vias é a da proliferação celular, outra via,
epigeneticamente diferentes, cada uma expressa genes de
é a via do crescimento celular. Mas ela só faz isso quando se
forma diferente!
liga a fatores de crescimento. Depois vocês vão estudar essa
via tá? Ela induz por exemplo a ativação da M-TOR, que
A célula neoplásica consegue ativar o gene da telomerase e
promova a síntese proteica, principalmente a crescimento
não pode parar de se dividir!
muscular!
FATORES DE SOBREVIVÊNCIA: SUPRESSÃO DA

APOPTOSE ???
Normalmente a célula tem ligado a ela, fatores de

sobrevivência. Uma célula que está proliferando, também
tem que ter esses fatores ligados a ela! Mantendo ela viva
através da supressão da apoptose. Vamos estudar os
mecanismos de apoptose. Vias de sobrevivência: (1) indução

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Beatriz Machado de Almeida

Biologia Molecular e Celular – Resumo da prova 1

Sinalização celular – Receptores enzimáticos

Ativação de um receptor tirosina quinase

• Desencadeiam respostas complexas como proliferação

Os receptores tirosina quinase podem ativar algumas vias de

Na imagem, o receptor de tirosina quinase está ativando seu

A RAS é uma proteína que está localizada na MP das células.

Ras ativa uma cascata de fosforilação da

MAP – quinase = mitogen-activated protein quinase ou seja

• Myc: ativada a partir da sinalização direta. Ativa a Tirosina quinase vai

PI3: receptor tirosina quinase → substratos → PI3 quinase → PIP

Receptores associados a quinase

Alguns hormônios e muitos mediadores locais chamados

OBS.: Um receptor tirosina quinase ativa Ras e PI3 quinase ao

Enzima ativa substrato, que vai ativar a PI3 quinase/fosfato. PI3

growth factor B) de proteínas extracelulares (função

Hormônio do crescimento (GH): na Existe uma infinidade de transportadores de glicose. Tem

• Fosforilam e ativam diretamente proteínas reguladores

Os substratos da via IP3 quinase é o substrato do receptor de

O substrato CBL vai ativar CAP, que também está ligado ao

A atividade de PI3K está

Vias de estimulação da insulina compartimento de armazenagem celular. O TBC1 ativa a

Via de contração mediada: O exercício aumenta a tomada

É importante saber que esses mecanismos não estão muito

Uma dessas situações é excesso de ácidos graxos livres que

O glucagon vai ser secretado quando tiver uma baixa de

A via de sinalização dele está relacionado a um receptor

Bases celulares da Síndrome de Cushing

Moléculas sinalizadoras extracelulares

Transdução de sinal: Maneira pela qual a célula recebe um

1º mensageiro: Proteínas, peptídeos, aminoácidos,

Essa molécula sinal pode ser uma porção de moléculas:

Receptores associados a proteína G

Na imagem abaixo está mostrando uma molécula de ATP,

Tipos de proteína G Entretanto, quando há o encerramento do sinal, mesmo que

A diferença é que, uma vez ativada, ela vai ser degradada

Eixo hipotálamo hipófise - suprarrenal

No endotélio, essa CaM-Cinases ativam sintase de óxido

Vai agir sobre a hipófise, para que secrete ADH ou

Quando a AT2 age na suprarrenal, há a secreção da

E agora, como a água vai também? Como a membrana

A ADH que vai avisar para as aquaporinas irem par as

A AT2 também tem um sinal de vasoconstrição para que

Como é que ela sinaliza para que a célula contraia? É porque

O CRH quando se liga

Molécula sinalizada (cortisol)

OBS: Os receptores do cortisol são idênticos aos receptores da

Quem é que inativa esses receptores? Uma proteína

A PKA entra no núcleo e estimula CREB a síntese proteica, com

isso é genético. Porém, nem tudo que é genético é hereditário,

O cortisol é um hormônio que está muito ligado ao estresse.

Hiperplasia suprarrenal micronodular bilateral:

Hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral:

Site OMIM: Doenças hereditárias (Mendelianas – causadas por

Reparem que a PKA tem duas subunidades regulatórias e

Se a pessoa tem a mutação na subunidade regulatória, se ela

 Crescimento celular: aumento do tamanho da célula.

Ciclo celular – 4 fases

Em G2 há síntese proteica. É uma transcrição e tradução de

Existem células que passam por um G0 bem curto: células que

Agora, existem células que tem um G0 mais longo: se dividem

Células do pâncreas, por exemplo, param um bom tempo em