Giovanna Ferreira
IMUNOSSUPRESSORES
Mecanismo de ação: o imunossupressor
altera a função linfocitária usando fármacos
ou anticorpos contra as proteínas
imunológicas. Devido à grave toxicidade
desses fármacos quando são usados como
monoterapia, geralmente é empregada uma
associação de imunossupressores em baixas
dosagens. Os regimes imunossupressores
consistem, em geral, de dois a quatro
fármacos com mecanismos diferentes, que
interrompem várias etapas da ativação das
células T.
A cascata de ativação da imunidade pode ser
descrita com um modelo de três sinais:
1º sinal constitui a ativação das células T no
complexo receptor CD3 por um antígeno na
superfície de uma célula apresentadora de
antígeno (CAA). O primeiro sinal isolado é
insuficiente para ativar as células T e precisa
do segundo sinal.
2º sinal, também chamado de coesti-
mulação, ocorre quando CD80 e CD86, na
superfície das CAAs, ativam CD28 nas células
T.
Ambos, ativam várias vias intracelulares de
transdução de sinais, sendo uma delas a via
calcineurina-cálcio. Essas vias iniciam a
produção de citocinas, como a interleucina-
2 (IL-2), e a ativação de linfócitos B
dependentes de células T. A IL-2, então, fixa-
se ao receptor IL-2 (também conhecido por
CD25) na superfície de outras células T,
ativando o alvo da rapamicina em mamíferos
(mTOR) e promovendo o 3ºsinal, que é o
estímulo para proliferação de células T.
Classificação: podem ser classificados pelo
seu mecanismo de ação:
1) interferência na produção ou na
ação das citocinas;
2) desregulação do metabolismo
celular, impedindo a proliferação
dos linfócitos;
3) bloqueio de moléculas da superfície
das células T por anticorpos mono e
policlonais.
INIBIDORES SELETIVOS DA
PRODUÇÃO E DA FUNÇÃO DAS
CITOCINAS
Fármacos que interferem na produção ou na
atividade da IL-2 reduzem significativamente
a resposta imune e, assim, diminuem a
rejeição de transplantes. Dentre esses
fármacos estão inibidores da calcineurina,
bloqueadores da coestimulação e inibidores
de mTOR.
A. CICLOSPORINA
um inibidor da calcineurina, é um
polipeptídeo cíclico li- pofílico extraído do
fungo do solo Beauveria nivea.
Mecanismo de ação: suprime
preferencialmente as reações imunes
mediadas por células, enquanto a imunidade
humoral é bem menos afetada. Depois de
difundir para as células T, ela se liga à
ciclofilina (ou imunofilina), formando um
complexo que se liga à calcineurina. Esta é
responsável pela desfosforilação do fator
nuclear citosólico da célula T ativada
(FNcTA). Como o complexo calcineurina-
ciclosporina não consegue executar essa
reação, o FNcTA não conse- gue entrar no
núcleo para promover as reações
necessárias à síntese de citocinas, incluindo
a IL2. O resultado é a diminuição da IL2, que
é o estímulo químico primário para
aumentar o número de linfócitos T.
Uso terapêutico: usada para prevenir a
rejeição de transplantes alogênicos de rim,
fígado e coração e, geralmente, é combinada
em regime de dois ou três fármacos com
corticosteroides e um antimetabólito.
Também pode ser usada contra a psoríase
recalcitrante.
Farmacocinética: pode ser administrada
por via oral ou infusão intravenosa (IV). A
absorção oral é variável devido à
biotransformação pelo CYP450 (CYP3A4) no
trato gastrintestinal (TGI) e ao efluxo pela
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glicoproteína P (gpP), que limita a absorção
de ciclosporina e a bombeia de volta ao
lúmen intestinal. A ciclosporina é exten-
samente biotransformada, primariamente
pelo CYP3A4 hepático. A excreção dos
metabólitos é primariamente por via biliar,
nas fezes.
Efeitos adversos: vários dos efeitos
adversos causados pela ciclosporina são
dose-dependentes. Portanto, é importante
monitorar os níveis do fármaco no sangue. A
nefrotoxicidade é o efeito adverso mais
comum e importante da ciclosporina;
portanto, é crucial monitorar a função renal.
A redução da dosagem pode reverter a
nefrotoxicidade na maioria dos casos.
Pode ocorrer hepatotoxicidade, a função
hepática deve ser avaliada periodicamente.
Em pacientes que usam ciclosporina,
infecções são comuns e podem ameaçar a
vida. Infecções virais devido ao grupo herpes
e ao citomegalovírus (CMV) são prevalentes.
Em pacientes transplantados, pode ocorrer
linfoma devido ao nível de imunossupressão.
Hipertensão, hiperlipidemia,
hiperpotassemia tremores, hirsutismo,
intolerância à glicose e hiperplasia gengival.
B. TRACOLIMO
outro inibidor da calcineurina, é um
macrolídeo isolado de um fungo do solo, o
Streptomyces tsukubaensis. Esse fármaco é
preferido à ciclosporina devido a sua maior
potência, a menos episódios de rejeição e ao
efeito poupador de esteroide, reduzindo,
assim, a probabilidade de efeitos adversos
associados aos esteroides.
Mecanismo de ação: efeito imunos-
supressor da mesma forma que a
ciclosporina, exceto por ele se ligar a uma
imunofilina diferente, a FKBP-12, e o
complexo se fixar à calcineurina.
Usos terapêuticos: prevenir rejeição de rim
e fígado (junto com glicocorticoides).
Também é usado no transplante de coração
e pâncreas e como tratamento de resgate
em pacientes para os quais o tratamento
padrão da rejeição falhou. Está aprovada
uma preparação em pomada contra a
dermatite atópica de moderada a grave, que
não responde ao tratamento convencional.
Farmacocinética: administrado por via oral
ou IV. A via oral é preferida, a absorção oral
é incompleta e variável, exigindo ajusta-
mento da dosagem. Esse fármaco é
biotransformado no intestino pela isoenzima
CYP3A4/5 e é substrato da gpP. Juntos, esses
mecanismos limitam a biodisponibilidade
oral do tacrolimo. A absorção diminui se o
fármaco for ingerido com alimentos ricos em
gorduras ou carboidratos. O fármaco e seus
metabólitos são excretados, primariamente,
nas fezes.
Efeitos adversos: Nefrotoxicidade e
neurotoxicidade (tremores, convulsões e
alucinações). O desenvolvimento de
diabetes melito dependente de insulina
depois do transplante é um problema, espe-
cialmente em pacientes negros e hispânicos.
O tacrolimo não causa hirsutismo nem
hiperplasia gengival, mas pode causar
alopecia. Comparado à ciclosporina, o
tacrolimo tem menor incidência de
toxicidade cardiovascular, como hipertensão
e hiperlipidemia, ambas comorbidades
comuns em receptores de transplante renal.
As interações medicamentosas são similares
às da ciclosporina.
C. BLOQUEADORES DE
COESTIMULAÇÃO (BELATACEPTE)
um bloqueador de coestimulação de
segunda geração, é uma proteína de fusão
recombinante que atinge o segundo sinal da
cascata de ativação da imunidade. É usado
para tratamento imunossu- pressor de longa
duração.
Mecanismo de ação: bloqueia a coesti-
mulação dos linfócitos T mediada por CD28
(segundo sinal), ligando-se ao CD80 e ao
CD86 nas CAAs. Isso impede os sinais
estimulantes e promove a sobrevivência e a
proliferação das células T e a produção de IL-
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2.
Usos terapêuticos: usado em transplantes
de rins, em combinação com basiliximabe,
micofenolato de mofetila (MMF) e
corticosteroides.
Esse fármaco pode tomar o lugar dos
inibidores da calcineurina na tentativa de
evitar as complicações cardiovasculares,
metabólicas e renais de longa duração e
prejudiciais observadas com ciclosporina e
tacrolimo.
(Nota: o bloqueador de coestimulação de
primeira geração, o abatacepte, está aprova-
do contra a artrite reumatoide.)
Farmacocinética: primeiro imunossupres-
sor de manutenção de uso IV e dosificado
em duas fases. A fase inicial, de dose alta, é
administrada em intervalos mais frequentes.
Na fase de manutenção, a dose diminui e é
administrada uma vez por mês. A dosificação
mensal pode ser benéfica para pacientes
cuja aderência ao tratamento é um
problema. A depuração do belatacepte não
é afetada por idade, sexo, raça, função renal
ou hepática.
Efeitos adversos: aumenta o risco de
distúrbio linfoproliferativo pós-transplante
(DLPT), particularmente no SNC.
Contraindicado: para pacientes que nunca
foram ex- postos ao vírus Epstein-Barr, uma
causa comum de DLPT. A titulação
sorológica para o EBV é obtida para
confirmar a exposição. Os efeitos adversos
comuns incluem anemia, diarreia, infecção
do trato urinário e edema.
D. SIROLIMO
conhecido como rapamicina é um
macrolídeo obtido da fermentação de um
fungo do solo, o Streptomyces
hygroscopicus.
Mecanismo de ação: O sirolimo se liga à
mesma proteína ligadora FK citoplasmática
que o tacrolimo (FKBP-12), mas, em vez de
for- mar um complexo com a calcineurina, o
sirolimo se une ao mTOR (uma cinase
serina/treonina), interferindo com o terceiro
sinal.
(Nota: as proteínas TOR são essenciais para
várias funções celu- lares, como progressão
do ciclo celular, reparo de DNA, e como
reguladores envolvidos na translação de
proteínas.)
A ligação do sirolimo ao mTOR bloqueia a
progressão das células T ativadas da fase G1
para a fase S do ciclo celular e,
consequentemente, a proliferação dessas
células. O sirolimo não diminui a produção
de IL-2, mas inibe a resposta celular à IL-2.
Usos terapêuticos: aprovado para o uso em
trans- plantes renais, juntamente com
ciclosporina e corticosteroides. A associação
de sirolimo e ciclosporina é sinérgica, pois o
sirolimo atua no final da cascata de ativa-
ção imune. Para limitar os efeitos adversos
prolongados da ciclosporina, o sirolimo é
usado com frequência em protocolos de
retirada do inibidor da calcineurina em
pacientes que permanecem sem rejeição
durante os primeiros três meses pós-
transplante. A ação antiproliferativa do
sirolimo é valiosa na cardiologia, quando
molas (stents) revestidas de sirolimo são
usadas para inibir a rees- tenose dos vasos
sanguíneos, diminuindo a proliferação das
células endoteliais.
Farmacocinética: O sirolimo está disponível
em solução oral e comprimido. Refeições
ricas em gordura podem diminuir a
absorção.
meia-vida longa (57-62 horas), permitindo
dosificação única por dia.
O sirolimo também aumenta a concentração
de ciclosporina. Deve ser feita cuidadosa
monitoração dos níveis sanguíneos dos dois
fármacos para evitar a toxicidade.
Efeitos adversos: Um efeito adverso fre-
quente do sirolimo é a hiperlipidemia, o que
pode exigir tratamento. Além de cefaleia,
náusea, diarreia, leucopenia e
trombocitopenia. Observou-se dificuldade
de cicatrização em pacientes obesos e
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diabéticos que usaram sirolimo; isso pode
ser problemático especialmente após
transplantes e em pacientes que recebem
corticosteroides.
E. EVEROLIMO
Outro inibidor da mTOR, é aprovado para
uso em transplan- tes renais. Ele também é
indicado como tratamento de segunda
opção em pacientes com carcinoma de
células renais avançado.
Mecanismo de ação: mesmo do sirolimo.
Usos terapêuticos: usado na prevenção da
rejeição de transplantes renais em
combinação com basiliximabe, ciclosporina
e corticosteroides.
Farmacocinética: O everolimo é rapidamente
absorvido, mas a absorção diminui com
alimentos ricos em gorduras. É
recomendado monitorar sua concentração
no sangue. Meia-vida muito mais curta do
que a do sirolimo, necessitando de duas
dosificações diárias. O everolimo aumenta a
concentração da ciclosporina, aumentando,
consequen-temente, a sua nefrotoxicidade.
Efeitos adversos: tem efeitos adversos
similares aos do sirolimo. Um efeito adverso
adicional é o angioedema, que pode
aumentar com o uso simultâneo de
inibidores da enzima conversora de
angiotensina. Também existe o aumento do
risco de trombose arterial e venosa renal,
resultando na perda do transplante, nor-
malmente nos primeiros 30 dias pós-
transplante.
ANTIMETABÓLITOS
IMUNOSSUPRESSORES
A. AZATIOPRINA
A azatioprina foi um dos primeiros fármacos
amplamente usados no transplante de
órgãos.
Mecanismo de ação: Os linfócitos são
predominantemente afetados pelos efeitos
citotóxicos da azatioprina, devido à rápida
proliferação da resposta imune e à sua
dependência da síntese de purinas,
necessária para a divisão celular.
Sua maior toxicidade não imune é a
depressão da medula óssea.
O uso concomitante com inibidores da
enzima conversora de angiotensina ou com
cotrimoxazol em pacientes que sofreram
transplante renal pode levar a uma resposta
leucopênica exagerada.
O alopurinol, usado no tratamento da gota,
inibe significativamente a biotransformação
da azatioprina. Por isso, a dosagem de
azatioprina precisa ser reduzida. Náusea e
êmese também são observadas.
B. MICOFENOLATO DE MOFETILA
O MMF substituiu amplamente a
azatioprina, por oferecer mais segu- rança e
eficácia para prolongar a sobrevida do
enxerto. O MMF tem sido usado com
sucesso nos transplantes de coração, rins e
fígado.
Mecanismo de ação: um inibidor não
competitivo, reversível e potente da desi-
drogenase do monofosfato de inosina, que
bloqueia a formação de guanosina fosfato.
Assim, como a 6-MP, ele priva as células T e
B em proliferação rápida de um
componente-chave dos ácidos nucleicos.
administração por via oral.
O metabólito glicuronídeo é excretado
predominantemente na urina.
Efeitos adversos: são gastrintestinais (GI),
incluindo diarreia, náuseas, êmese e dor
abdominal. Dosagens altas de MMF estão
associadas ao maior risco de infecção por
CMV. A administração simultânea com
antiácidos contendo magnésio ou alumínio,
ou com colestiramina, pode diminuir a
absorção do fármaco.
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C. MICOFENOLATO SÓDICO COM

REVESTIMENTO ENTÉRICO

Em um esforço para minimizar os efeitos GI

associados ao MMF, foi desenvolvido o
micofenolato sódico, contido em formulação
de liberação prolongada, para liberação no
pH neutro do intestino delgado. Essa for-
mulação é equivalente ao MMF na
prevenção dos episódios agudos de rejeição
nos receptores de transplantes renal.
Contudo, a taxa de efeitos adversos GI é
similar à taxa do MMF.