FARMACOLOGIA EM CIRURGIA VASCULAR

 O que é hemostasia?
o Processo dinâmico primorosamente regulado de manter a fluidez do sangue,
evita oclusão vascular e perfusão inadequada de órgãos vitais
 Sangramento excessivo e trombose  duas complicações completamente diferentes
de um desequilíbrio hemostático
 Hemostasia primária
 Hemostasia secundária
HEMOSTASIA PRIMÁRIA
 Em condições normais:
 As células sanguíneas possuem um fenótipo anticoagulante: células endoteliais, PGI2
(prostaciclina), produzida quando não há injúria vascular,
 Quando há uma lesão vascular
 A camada endotelial sofre uma série de alterações, resultando em um fenótipo pró-
coagulante, expondo proteínas reativas da matriz subendotelial, como o colágeno e
o fator de von Willebrand, resultando em aderência e na ativação das plaquetas

 GPVI e GPIb: receptores plaquetários que se ligam ao colágeno e ao fator de von

Willebrand, causando adesão plaquetária à matriz subendotelial de um vaso lesado
 PAR-1/PAR-4: PAR são Receptores Ativados por Protease. Respondem à trombina (fator
IIa)
 P2Y1/P2Y12: são receptores de ADP. Quando são estimulados por seus agonistas,
ativam a GPIIb/IIIa, receptores de ligação ao fibrinogênio. Também ativam a COX-1, que
promove agregação plaquetária e secreção
 TxA2: principal produto da COX-1 envolvido na ativação plaquetária. A formação do
tampão plaquetário, no sítio de injúria vascular, requer a integridade de 3 sistemas
O tampão plaquetário
- Adesão
- Ativação
- Agregação
Na injúria vascular e exposição de componentes da matriz subendotelial, o colágeno é um dos
principais substratos para adesão plaquetária. Entretanto, o que faz o tampão plaquetário
permanecer aderido ao colágeno é o fator de von Willebrand
HEMOSTASIA SECUNDÁRIA
 Como o sangue coagula:
 Fibrinogênio (solúvel) ---Trombina (IIa)---- > Fibrina (insolúvel)
 Cascata de coagulação sanguínea
 Presença de zimogênios: molécula inativa de fator de coagulação que sofrerá uma
reação e será transformado em molécula ativa

A via intrínseca será ativada com o contato do sangue com superfícies que possuem cargas
elétricas negativas, como o colágeno. Nessa superfície, o fator XII será ativado e por sua vez,
converterá a pré-calicreína em calicreína, aumentando a formação do fator XII em uma via de
retroalimentação positiva. O fator XIIa converterá o fator XI em XIa
O fator XIa ativará o fator IXa (que é o fator anti-hemofílico b ou fator de Christmas). Na
superfície das plaquetas, utilizando seu componente fosfolipídico e na presença de cálcio
ionizado e do fator VIIIa, o fator IXa ativará o Fator X.
Esse complexo, fator IXa, fator VIIIa e o cálcio ionizado, é chamado de Tenase da Via Intrínseca,
pois cliva o fator X, tendo como produto o fator Xa.
O fator VIII é ativado pela trombina, trazendo um feedback positivo para o fator VIII
Exame que avalia a Via Intrínseca  Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (PTTa)
A via extrínseca é estimulada com a liberação de um fator tecidual, localizado nas células
subendotelias, no músculo liso, fibroblastos, entrando em contato com o sangue em casos de
injúria vascular. O exame que mede sua eficiência é o TAP. Na membrana celular, o fator VII
(pró-convertina) irá se ligar ao TF (fator tecidual), e na presença de cálcio ionizado, irá se
converter em fator VIIa. Irá se formar um complexo com o TF e o fator VIIa, que irá ativar o
fator X (fator de Stuart), produzindo o fator Xa. Fator VIIa com TF formam a tenase da via
extrínseca. O fosfolipídeo plaquetário e o cálcio ionizado também participam desse complexo
enzimático
As duas vias, intrínseca e extrínseca, irão convergir para uma via final comum. Essa via comum
ocorre quando o fator X é ativado. O fator Xa irá converter o fator II (pró-trombina), em fator IIa
(trombina), na presença de cálcio ionizado e de um cofator (Va). O complexo formado pelos
fatores Xa, Va e cálcio ionizado é chamado de protrombinase.
Uma grande quantidade de trombina será formada nesse momento, devido a uma amplificação
na cascata de coagulação. A trombina irá transformar o fibrinogênio (fator I) em monômeros de
fibrina, que irão se combinar para formar polímeros de fibrina. A trombina faz um feedback no
fator V, também chamado de pró-acelerina, além do fator VIII e XIII (sendo também um
potente ativador plaquetário).
As ligações entre fibrinas serão estabilizadas, formando ligações covalentes entre si, pela ação
do fator XIIIa (fator estabilizador de fibrina). A rede de fibrina reveste o tampão plaquetário,
finalizando o processo hemostático
FIBRINÓLISE
 Digestão da fibrina pela plasmina
 Plasminogênio
 O sistema fibrinolítico assemelha-se ao processo de coagulação, em razão da forma
precursora da protease circula em sua forma inativa, o plasminogênio.
 Em resposta a lesão tecidual -------células endoteliais------- > sintetizam e liberam o
ativador do plasminogênio tecidual (tPA), que irá converter o plasminogênio em
plasmina. A plasmina irá remodelar o trombo, limitando a sua extensão pela digestão da
fibrina, em monômeros de fibrinogênio
ANTICOAGULANTES PARENTERAIS
 Antitrombina
 Anticoagulante endógeno
 Inibe os fatores Xa, IXa e IIa
 Complexos equimolares estáveis
INIBIDORES INDIRETOS DA TROMBINA
Anticoagulantes parenterais de ação rápida
 Heparina não-fracionada (UFH)
 Heparina de baixo peso molecular (LMWH)
 Fondaparinux
Não tem efeito intrínseco
 Ligam-se à antitrombina
 Aceleram a inibição de proteases
 Promovem mudança conformacional – sitio reativo mais susceptível a moléculas alvo
 Sítio reativo
 Heparina não fracionada – 18 unidades de sacarídeos são necessárias
 Heparina de baixo peso molecular – tem tamanho pequeno para inibir tanto quando a
não fracionada 13 sacarideos)
 Fondaparinux – análogo sintético da sequência de pentassacarídeo presente na
heparina fracionada. Sem um número suficiente para bloquear a trombina

Essas drogas se ligam a antitrombina, formando um complexo covalente entre a antitrombina e

as proteases alvo. Depois ocorre a dissociação do complexo, podendo catalisar novas ligações

Usos clínicos (heparina não fracionada, de baixo pelo molecular e fondaparinux)

 Angina instável
 Infarto agudo do miocárdio
 Trombose venosa profunda
 Embolia pulmonar
 Tratamento inicial!!!
 Fondaparinux não é utilizado por causa de risco
de trombose em cateter de angioplastia

Coagulação Intra Vascular Disseminada

Administração subcutânea

 Não atravessam a placenta (ao contrário dos anticoagulantes orais)

 Drogas de escolha na gestação
 Não são absorvidas através do TGI (mucosa gastrointestinal)
 Administração parenteral

 Se a heparina UFH for feita sob via subcutânea, pode atrasar o seu início de ação em
até 2 horas (biodisponibilidade variável), ao contrário da administração intravenosa
 Só uma pequena porção da heparina UFH aparece na urina
 A heparina de baixo peso molecular e fondaparinux, por serem eliminadas
integralmente pela urina, podem acumular em pacientes com decaimento renal,
levando ao sangramento
 INIBIDORES INDIRETOS DA TROMBINA – MONITORAMENTO DA TERAPIA
 Heparina não-fracionada;
 PTTa –> normalmente utilizado
 2 a 3 vezes o valor normal do PTTa  terapeutico
 A cada 6 horas
 Monitoramento uma vez ao dia só com a dose estabelecida
 ACT (tempo de coagulação ativado): tempo de coagulação ativado  intervenção
coronária percutânea (necessário utilizar esse teste quando é realizado infusão de
doses bem mais altas de heparina para evitar trombos nessas situações, já que o
ACT é um exame menos sensível. Pois o PTTa ficaria infinitamente prolongado
 Heparina de baixo pelo molecular e fondaparinux
 Não necessitam de monitoramento de rotina: efeito previsível
EFEITOS ADVERSOS
 Sangramentos leves
 Revertidos sem antagonista
 Sangramentos ameaçadores à vida
 Sulfato de protamina (infusão)
 Reverte a heparina não fracionada
 Reverte parcialmente a LMWH
 Não reverte o fondaparinux
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA
 Hirudina (inibidor específico e irreversível da trombina, obtida da saliva de sanguessuga)
 Desirudina e lepirudina (formas recombinantes da hirudina)
 Trombose na trombocitopenia induzida pela heparina
 Tempo de meia vida
 2 horas (SC)
 10 minutos (IV)
 Excreção renal
Utilizar com cautela em pacientes com decaimento renal: acompanhar a creatinina sérica e o
PTTa
 Bivalirudina (polipeptídeo sintético)
 Alternativa à heparina em pacientes submetidos à angioplastia coronária
 Tempo de meia-vida curto (25 min)
 Argatroban
 Ligação reversível ao sítio ativo da trombina
 Metabolizado no fígado
  Meia-vida de 40-50 minutos
 Pode ser utilizada em pacientes em pacientes com decaimento renal
 Redução da dose pode ser requerida em pacientes com Insuficiência hepática
ANTAGONISTAS DA VITAMINA K
 Varfarina
 Comumente oral
 Fatores II, VII, IX e X biologicamente inativos, sintetizados no fígado
 Necessitam de uma reação de carboxilação para serem ativados

 Meia-vida de 6 a 50 horas;
 Meia-vida Fator:
 VII: 6h
 IX: 24h
 X: 36h
 II: 50h
 Fator II
 Como sua meia-vida é longa, o efeito antitrombótico completo da varfarina só é atingido
depois de 5 dias
 Por isso, a varfarina deve ser sobreposta a um anticoagulantes parenterais de ação
rápida, como a heparina, em pacientes com trombose ou alto risco de trombose
 A biodisponibilidade da varfarina em sua forma oral é quase completa
 Concentração plasmática - pico após 2-8h
  Interação com alimentos
 Usos terapêuticos dos antagonistas da vitamina K
 TVP
 Embolia pulmonar
 Prevenção do AVC
 Seguindo um curso inicial de heparina não fracionada, fracionada ou fondaparinux
 Também são bons na prevenção do AVC e da formação de êmbolos em pacientes
com fibrilação atrial ou que possuem válvulas cardíacas mecânicas
Deficiência de fator de coagulação
 Monitoramento
 INR entre 2 e 3: é um método de calibração do tempo de protrombina com o objetivo
de reduzir a variação no resultado de TP, entre os diferentes laboratórios clínicos
Tromboembolismo venoso agudo: iniciar anticoagulante parenteral de ação rápida (heparina
não fracionada, heparina de baixo peso molecular ou fondaparinux) por, pelo menos, 5 dias

Interações com a Varfarina:

- Drogas, como Colestiramina, indução por barbitúricos (enzimas hepáticas)
- Alimentos
- Fatores genéticos
 metabolizada pela CYP2C9
Amiodarona e Clopidobrel (inibem a CYP2C9)
EFEITOS ADVERSOS
 Sangramentos
 <3% por ano com INR alvo
INR acima da faixa terapêutica + paciente sem sangramentos + não será submetido a cirurgia =
Varfarina mantida e depois reiniciada com dose menor
 Gravidez
 Defeitos congênitos
 Aborto
INIBIDORES ORAIS DIRETOS DA TROMBINA
Etexilato de dabigatrana
 Pró-droga
 Bloqueio competitivo e reversível da trombina livre e da trombina ligada ao coágulo
(bloqueia a conversão do fibrinogênio em fibrina, feedback positivo da coagulação,
ativação plaquetária)
 Pico de ação – 2h
 Meia-vida de 12-14h
 Respostas previsíveis
 Monitoramento de rotina desnecessário
 Usos clínicos: tromboembolismo venoso agudo, AVC (em pacientes com fibrilação atrial
não valvar)
 Efeito colateral: sangramentos
INIBIDORES ORAIS DIRETOS DO FATOR Xa
 Rivaroxabana, apixabana e edoxabana
 Inibem o fator Xa associado ao coágulo e o fator Xa livre
 Redução da geração de trombina
 Monitoramento de rotina desnecessário
 Função renal (avaliada anualmente), ainda mais frequente em casos de insuf.
Renal
 Rivaroxabana
 Biodisponibilidade oral de 80%
 Pico de ação em 3h
 Meia-vida de 7-11h
 Excreção e metabolismo: 1/3 excretada sem modificação na urina e o restante no
fígado
 Sua máxima absorção ocorre no estômago
  A droga deve ser administrada com refeição, para que sua absorção seja aumentada
 Apixabana e edoxabana
 Comida não afeta absorção
 Pico: 2h
 Edoxabana é contraindicado em aqueles com creatinina menor que 15ml/min
Usos clínicos
 Prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial
 Trombose venosa profunda
 Embolia pulmonar ------- > Rivaroxabana e abixabana (podem ser iniciadas sem a
necessidade da ponte com a heparina) ≠ edoxabana (deve ser iniciada após 5 dias de
tratamento com uma das 3 drogas de ação rápida)
 Efeito colateral: asngramento
 CYP3A4: Carbamazepina e fenitoína (indutores)
 Claritromicina e eritromicina (inibidores)
DROGAS FIBRINOLÍTICAS
 t-PA recombinante
 uroquinase e estreptocinase
 Serinoprotease responsável por ativar o plasminogênio
 Fibrina  acelera a atividade do t-PA
 Usos clínicos
 Infarto agudo do miocárdio
 AVC isquêmico agudo
 Embolia pulmonar
 Reteplase e tenecteplase (variáveis recombinantes)
 Meia-vida plasmática maior
 Resistência ao PAI-1 (inibidor do ativador de plasminogênio)
 Heparina com tPA aumenta risco de hemorragia séria
 A reperfusão mecânica é preferida em relação a trombose sistêmica em pacientes
com infarto agudo do miocárdio
 Interações
 Sangramentos:
 Degradação da fibrina em plugs hemostáticos em sítios da injúria vascular
 Geração sistêmica de plasmina
INIBIDORES DA FIBRINÓLISE
1- Ácido aminocaproico
2- Ácido tranexâmico
 Análogos da lisina
  Competem pelos sítios ligantes à lisina no plasminogênio e na plasmina
 O plasminogênio fica bloqueada a sua interação com a fibrina
 Bloqueio da interação com a fibrina
 Reversão de estados hiperfibrinolíticos
DROGAS ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIAS
Plaquetas
 Hemostasia primária
Trombos patológicos
 IAM
 AVC
 Trombose arterial periférica
Plaquetas
 Quando ativadas, produzem o TxA-2
 Funções do TxA-2: promove agregação plaquetária, vasoconstricção
Aspirina
 Bloqueio da produção do TXA-2
 Acetilação de um resíduo de serina próximo ao sítio ativo da COX-1
 Plaquetas não sintetizam novas proteínas
 Ação permanente na vida plaquetária (7-10 dias)
 Doses repetidas de AAS produzem efeito cumulativo

 P2Y1 e P2Y12 – receptores polinérgicos de ADP acoplados a proteína G

 Precisam ser ativados para resultar em uma maior ativação plaquetária
Clopidogrel
  Inibidor irreversível do P2Y12
 MONABCH
 C: Clopidogrel
 Pró-droga, que requer ativação pelo fígado
 Atraso no início de ação
 Uso terapêutico: redução de AVC, IAM (história recente de AVC, de IAM, doença arterial
periférica estabelecida ou SCA)
 Também utilizado com a aspirina em aplicação de stent coronário

 A inibição do citocromo pelo omeprazol, por exemplo, pode reduzir a conversão da

droga inativa para sua forma ativa
 Inibidores da Bomba de Prótons (IBPs)
Prasugrel
 Pró-droga
 Requer ativação metabólica no fígado  mais eficiente do que clopidogrel (ativação)
 Efeito mais previsível
 Ligação irreversível ao P2Y12
 Duração de ação igual ao tempo de vida das plaquetas
 Todo prasugrel absorvido sofre ativação, enquanto que apenas 15% do clopidobrel
absorvido sofre ativação
  Prasugrel tem maior risco de sangramentos intracranianos
TICAGRELOR
 Droga ativa
 Inibição reversível do P2Y12
 Início e término de ação mais rápidos
 Mais previsível
 Usos clínicos em pacientes com SCA (síndrome coronariana aguda) ou história de IAM
 Risco de morte cardiovascular
 Infarto agudo do miocárdio
 Acidente vascular cerebral
VORAPAXAR
 Antagonista competitivo do PAR-1
 Inibe a agregação plaquetária induzida pela trombina
 90% disponível
 Meia-vida de 3 a 4 dias
 Efeito por mais de 4 semanas  firme ligação com o receptor PAR-1
 Dado em via oral em combinação com aspirina ou clopidogrel, para reduzir eventos
cardiovasculares trombóticos em pacientes com IAM, ou doença arterial periférica

INIBIDORES DA GPIIb/IIIa
Abcximab
 Fragmento Fab do anticorpo monoclonal dirigido contra esse receptor
 Inibe o receptor para o fibrinogênio e para o fvW
 Tempo do anticorpo – 30min
 Permanece inibindo por 18-24h