FARMACOLOGIA

03/08

SISTEMA VASCULAR

HIPERTENSÃO ARTERIAL
Pressão arterial = Débito cardíaco x Resistência vascular periférica.

Débito cardíaco = Frequência cardíaca x Volume ejetado.

CONTROLE DA PRESSÃO SANGUÍNEA

 Barorreceptores:
 No arco aórtico e seio carotídeo (principais);
 Regula a PA minuto à minuto.

 Hormonal:
 Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona: Fígado, Vasos, Rins e Córtex Adrenal;
 Mediadores Endoteliais.

*Para toda molécula circulante terá um receptor.

BARORRECEPTORES

 Os barorreceptores carotídeos são estimulados pelo estiramento das paredes vasculares

produzido pela pressão interna (pressão arterial).
 A ativação dos barorreceptores inibe a descarga simpática central.
 Por outro lado, a redução do estiramento determina a redução da atividade dos barorreceptores.

SISTEMA VASCULAR

 Em termos de função cardíaca, artérias e arteríolas regulam a pós-carga, enquanto as veias e os

vasos pulmonares regulam a pré-carga dos ventrículos.
 As propriedades elásticas das artérias são determinantes para a complascência destes vasos.
 Quanto maior a complacência da aorta, maior a eficácia em amortecer as flutuações e menores as
oscilações da pressão arterial com cada batimento cardíaco.
 Acima de 55 anos de idade a pressão diferencial e o endurecimento aórtico são fatores de risco
importantes para doença cardíaca.

ATEROSCLEROSE
 ENDOTÉLIO VASCULAR

 Atua, não somente como barreira passiva entre plasma e líquido extracelular, mas, também como
fonte de numerosos e potentes mediadores.
 Os mediadores do endotélio controlam ativamente a musculatura lisa subjacente, bem como
influenciam a função plaquetária e das células mononucleares.

MEDIADORES DO ENDOTÉLIO

 O endotélio libera e sintetiza substâncias vasoativas conhecidas como fatores relaxantes

derivados do endotélio (EDRF):
 Óxido nítrico;
 Prostaciclina (PGI2);
 Peptídeo Natriurético C;
 Fator Hiperpolarizante Derivado do Endotélio (EDHF).
 Fatores constritores derivados do endotélio (EDCF):
 Endotelina;
 Prostanóides;
  Angiotensina;
 Espécies reativas de oxigênio.

 Além de secretar mediadores vasoativos, as células endoteliais expressam várias enzimas e

mecanismos de transporte que atuam sobre os hormônios circulantes e são importantes alvos da
ação de fármacos. Ex: Enzima Conversora de Antiotensina (ECA).

FATORES VASOATIVOS DO ENDOTÉLIO

ENDOTELINA
 Três genes codificam diferentes sequências (ET-1, ET-2 e ET-3), cada um com uma estrutura
distinta.
 Se expressam diferentemente em órgãos como o cérebro e as suprarrenais.
 ET-1 é a única presente nas células endoteliais e se expressa em muitos outros tecidos.
 É um mediador local e não um hormônio circulante.

FUNÇÕES DA ENDOTELINA

 Contribui para o tônus vasoconstritor e para o controle da resistência vascular periférica nos
humanos;
 Liberação de vários hormônios: peptídeo natriurético atrial, aldosterona, epinefrina, hormônios
hipotalâmicos e hipofisários;
 Natriurese e diurese via receptores ETB nas células epiteliais tubulares;
 Controle do fluxo sanguíneo uteroplacentário (Está em altas concentrações no líquido
amniótico);
 Vasoespasmos renal e cerebral.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
 Sinergismo com o SN simpático: aumenta liberação de NE nas terminações nervosas.

RENINA
 Importante componente da regulação hormonal da pressão arterial.
 Formação nas células justaglomerulares renais.
 Preprorenina → Pró-Renina → Renina.
 Liberada na corrente sanguínea.
 Tempo de meia-vida de 10 a 30 min.
 Inativada principalmente no fígado.

LIBERAÇÃO DE RENINA
  Regulação da arteríola aferente renal:
 Perfusão aumentada – liberação diminuída;
 Perfusão diminuída – liberação aumentada.
 Sódio no túbulo distal:
 Aumentado: liberação diminuída;
 Diminuído: liberação aumentada.
 Estimulação simpática de receptores β1 sobre as CJRs.
 SNP estimula as células justa glomerulares.

ANGIOTENSINOGÊNIO
 Glicoproteína sanguínea de peso molecular 57.000;
 Sintetizada no – Fígado, cérebro, rins e gorduras;
 Sofre ação da renina;
 Convertido em angiotensina I;
 Aumentado por corticosteroides, estrogênios, hormônio tireoidiano e angiotensina II.

ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA)

 Amplamente distribuída – especialmente nas células vasculares endoteliais.
 A ECA é uma enzima ligada à membrana na superfície de células endoteliais e é particularmente
abundante no pulmão, que tem uma vasta superfície de endotélio vascular.
 Outros tecidos vasculares, incluindo o coração, o cérebro, o músculo estriado e os rins.
 Substratos:
 Angiotensinogênio (forma angiotensina I);
 Inativa:
• Bradicinina • Encefalinas • Substância P.

ANGIOTENSINA II
 Agente vasopressor:
 Promove a contração das arteríolas;
 Mediada pelos receptores de angiotensina;
 Aumenta o cálcio intracelular no músculo vascular;
 Rins: constrição nas arteríolas eferentes maior do que nas aferentes;
  40 vezes mais potente que a noradrenalina.
 Estimula os gânglios autonômicos;
 Aumenta adrenalina e noradrenalina da medula adrenal;
 Atua nos nervos simpáticos:
– Aumenta a liberação da noradrenalina;
– Bloqueia a receptação da noradrenalina;
 Ação direta inotrópica positiva sobre o coração.
 Aumento da ingestão de líquidos (resposta dipsogênica);
 Aumenta a liberação de hormônio adrenocortocotrófico (ACTH) e vasopressina (hormônio
antidiurético – ADH).
 Estimula o crescimento do músculo liso vascular e cardíaco (umas das responsáveis pela hipertrofia
CV).
 Estimula a síntese e a liberação de aldosterona.
– Aumenta a retenção de sódio;
– Aumenta excreção de potássio;
– Aumenta volume sanguíneo;
– Aumenta retorno venoso e débito cardíaco;
– Aumenta P.A.
 As principais ações da angiotensina II são mediadas através dos receptores AT1 e/ou AT2, que
pertencem à família dos receptores acoplados às proteínas G.

EFEITOS VIA RECEPTORES AT1

 Vasoconstrição generalizada, especialmente acentuada em arteríolas eferentes dos glomérulos
renais;
 Aumento da liberação de norepinefrina, reforçando os efeitos simpáticos;
 Reabsorção tubular proximal de Na+;
 Secreção de aldosterona do córtex da suprarrenal;
 Crescimento de células cardíacas e vasculares.

EFEITOS VIA RECEPTORES AT2

 Os efeitos cardiovasculares dos receptores AT2 são, dentre outros:
– inibição do crescimento celular;
– redução da pressão arterial;
 São relativamente sutis e se opõem aos dos receptores AT1.
 FÁRMACOS VASOATIVOS
 Os fármacos podem afetar a musculatura lisa vascular:
– Diretamente sobre as células musculares lisas,
– Indiretamente: sobre as células endoteliais, sobre as terminações nervosas simpáticas ou sobre
o SNC.

USO CLINÍCO
 Hipertensão sistêmica;
 Insuficiência cardíaca;
 Choque;
 Doença vascular periférica;
 Doença de Raynaud;
 Hipertensão pulmonar.

VASOCONSTRITORES

 Agonistas de receptores α1-adrenérgicos;

 Fármacos que liberam NE das terminações nervosas simpáticas;
 Fármacos que inibem a captura de NE.
 Eicosanoides;
 Endotelina, angiotensina e ADH;
 Fármacos que atuam em receptores 5-HT, para enxaqueca como: sumatriptana e alcaloides de
Ergot.

VASODILATADORES DE AÇÃO DIRETA

 Antagonistas de Canais de Cálcio: nifedipino, anlodipino, verapamil, diltiazem.

 Ativadores de Canais de Potássio: relaxam a musculatura lisa por indução à abertura de canais
KATP hiperpolarizando as células e “desligando” os canais de cálcio dependentes de voltagem.
  Minoxidil: vasodilatador potente e com duração de ação prolongada, usado como fármaco
de último recurso no tratamento de hipertensão grave não responsiva a outros fármacos.
Causa hirsutismo.
 Nicorandil: bloqueio de canais de K+ e formação de NO.
 Ativação de Ciclases (AMPc, GMPc): Formação de NO.
– NO;
– Nitratos orgânicos: nitroglicerina, isossorbidas;
– Nitroprussiato de sódio: usado apenas i.v, por curto período (máx 72h), tratamento de
hipertensão grave (em UTIs). Altamente tóxico, formação e acúmulo de cianetos.
 Inibição de Fosfodiesterases:
– Sildenafila: Inibidor específico de PDE-5;
– Dirimidopiridínicos: dipirid, dipiridamol.

VASODILATADORES DE AÇÃO INDIRETA

Fármacos que atuam inibindo o Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona podem atuar:

 Redução da atividade adrenérgica: clonidina e metildopa.

 Inibindo liberação da renina: β-bloqueadores.
 Inibindo atividade da renina.
 Inibindo ECA.
 Inibindo Receptores AT-1.
 Inibindo receptores de aldosterona.

INIBIDORES DE RENINA

ALISQUIRENO
 Aprovado como anti-hipertensivo pelo FDA em 2008.
 Não tem obtido sucesso clinicamente, com efeitos adversos que incluem diarreia (comum),
insuficiência renal aguda e, raramente, angioedema e reações alérgicas graves.
 Nome comercial: Rasilez.
 Administração: v.o (alimento com alto teor de gordura reduzem a absorção).
 Posologia: 150 a 300mg 1 x ao dia.
 Em 2012, O FDA publicou alerta sobre possíveis riscos do uso concomitante do alisquireno com
IECA (captopril, enalapril, lisinopril) ou antagonistas dos receptores da angiotensina II
(losartana, valsartana, telmisartana), em pacientes com diabetes ou insuficiência renal.
 Estudo ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints).
 Contraindicação da associação de alisquireno com ARA II ou IECA em pacientes com DM2 em
razão do risco de comprometimento renal, hipotensão e hiperpotassemia.

INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA

 Em 1948, Maurício Oscar da Rocha e Silva (1910-1983), isolou e identificou a bradicinina a
partir da incubação do extrato do veneno da Bothrops jararaca.
 O veneno foi misturado ao sangue de cachorro e colocado em contato com o intestino isolado de
cobaia + atropina e anti-histamínico.
 Lenta contração da musculatura lisa do intestino em resposta ao sangue com veneno, provando
que a resposta não poderia ser devido à Ach (bloqueada pela atropina) nem à histamina
(bloqueada pelo anti-histamínico).
 Descoberta de uma nova substância batizada de bradikinin (bradi = lento e kinin = movimento).
 “A toxina do veneno não constitui o agente primário da ação farmacológica sobre a musculatura
lisa, mas age indiretamente, liberando, do próprio intestino isolado, um princípio ativo, o qual
constitui o agente do efeito observado, isto é, da contração da musculatura lisa do intestino
isolado.”

 Sérgio Henrique Ferreira (1934-2016) foi aluno do prof. Rocha e Silva (FMRP). Suas
descobertas foram fundamentais para tornar a bradicinina a base dos medicamentos anti-
hipertensivos. IECA.
 Verificou a bradicinina era destruída muito rapidamente no organismo, o que a impediria de
exercer ação medicamentosa eficaz.
 Encontrou no veneno da jararaca uma enzima que potencializava intensamente os efeitos
farmacológicos da bradicinina, chamada de fator potencializador da bradicinina.

 John R. Vane, ganhador do Nobel de Medicina de 1982, por suas descobertas sobre o
mecanismo de ação dos AINES (inibição da COX).
 Vane demonstrou que a degradação da bradicinina era feita pela ECA.
 A descoberta marcou a atividade desta enzima como a de catalisar a síntese de angiotensina II, o
mais potente vasoconstritor, e a de destruir a bradicinina, o mais potente vasodilatador.
 A partir da descoberta de Sérgio Ferreira em 1976, Ondetti e cols. desenvolveram o sítio ativo da
enzima de conversão da angiotensina, o que resultou numa nova classe de inibidores potentes e
específicos, ativos por via oral, o captopril.

IECA

 A ação da ECA não se restringe à conversão da angiotensina I em II, mas abrange também o
estímulo à degradação da bradicinina.
 Assim, a inibição da ECA resulta em vasodilatação provocada pelo decréscimo inicial da
formação da angiotensina II, mas potencialmente mantida pela diminuição da degradação da
bradicinina.
 MECANISMO DE AÇÃO

CLASSIFICAÇÃO
 Em geral, os IECA diferem em relação à 3 propriedades:
1. Potência.
2. Inibição da enzima consequente à ação primária da substância ou conversão da pró-substância
em metabólito ativo.
3. Farmacocinética (ADME).
POTÊNCIA DOS IECA
 A potência farmacocinética é mensurada pela quantidade do fármaco necessária para bloquear
50% da atividade plasmática da ECA.
 Quinalapril = benazepril > ramipril > perindopril > lisinopril > enalapril > fosinopril > captopril.
 A importância na prática clínica é relativa, uma vez que o efeito de inibição da ECA pode ser
atingido com quaisquer desses fármacos de acordo com o ajuste da dose.

USOS CLÍNICOS
 Hipertensão.
 Insuficiência cardíaca congestiva.
 No pós-infarto do miocárdio (especialmente quando houver disfunção ventricular).
 Em indivíduos com alto risco de cardiopatia isquêmica.
 Nefropatia diabética.
 Insuficiência renal crônica para prevenir a progressão.
 Paciente de alto risco para doença aterosclerótica.

CAPTOPRIL

 Administração: v.o, deve ser administrado 1h antes ou 2 h após a alimentação.

 Riscos na gravidez: C (1º trimestre)/D (2º e 3º trimestre).
 Lactação: não recomendado.
 Principais Interações:
– AINES, antiácidos e alimentos diminuem efeito anti-hipertensivo.
– Insulina e sulfonilureia (risco de hipoglicemia, ter precaução).
– Diuréticos, NO, neurolépticos (hipotensão exacerbada).

ENALAPRIL

 Administração: v.o (não afetado por refeições).

 Riscos na gravidez: C (1º trimestre)/D (2º e 3º trimestre).
 Lactação: não recomendado.
 Principais interações:
– AINES diminuem a eficácia.
– Antiácidos diminuem a absorção.
– Álcool, outros antihipertensivos promovem hipotensão aditiva.

EFEITOS COLATERAIS E ADVERSOS GERAIS DOS IECA

 Angioedema.
 Alteração do paladar.
 Tosse seca persistente (acúmulo de bradicinina).
 Rash cutâneo (enxantema).
 Hipotensão (especialmente com diuréticos).
 Insuficiência renal aguda em pacientes com estenose arterial renal.
 Hipercalemia em pacientes que ingerem suplementos com K+ ou diuréticos poupadores de K+
(redução da secreção da aldosterona).

ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (BRAS)

 BRAS

 São antagonistas não peptídicos dos receptores AT1.

 Diferem farmacologicamente dos IECAs, mas possuem efeitos semelhante a estes, com a
exceção de não causarem tosse.
 No tratamento da HAS, especialmente em populações de alto risco CV ou com comorbidades,
proporcionam redução da morbimortalidade CV e renal (nefropatia diabética).

EFEITOS FARMACOLÓGICOS
 Bloqueio da:
- Vasoconstrição;
- Liberação de aldosterona;
- Reabsorção renal de sódio;
- Secreção de vasopressina.

EFEITOS COLATERAIS
 São incomuns os efeitos adversos sendo o exantema raramente observado.
 Hipotensão.
 Insuficiência renal.
 Hipercalemia.
 Pelas mesmas razões dos IECA, são contraindicados na gravidez, devendo os mesmos cuidados
ser tomados em mulheres em idade fértil.

FÁRMACOS DIURÉTICOS
 São amplamente prescritos e utilizados no tratamento da hipertensão arterial e insuficiência
cardíaca congestiva (ICC).
 Os diuréticos atuam aumentando a formação da urina (diurese).
 Principalmente associado ao aumento na excreção renal de sódio (natriurese).
 Também são utilizados em pacientes com doença renal.
 A primeira descrição dos diuréticos foi feita no século XVI.
 Cloreto de Mercúrio foi o primeiro agente conhecido como capaz de aumentar o fluxo de urina.
 1930: Sulfonilamida (antimicrobiano) aumentava a excreção de sódio e reduzia o edema em
pacientes com ICC.
  A maioria dos diuréticos foi descoberta por acidente, como um efeito colateral de medicamentos
destinados a outras finalidades e, dessa forma, sem o conhecimento do seu mecanismo de ação
renal.

FUNÇÃO RENAL
Manter a constância do “meio interno”, eliminando produtos inservíveis e regulando o volume, o
conteúdo de eletrólitos e o pH do líquido extracelular em face da ingestão variável na dieta e outras
demandas ambientais.

RINS

 Recebem cerca de um quarto do débito cardíaco.

 Filtram aproximadamente 120 litros por dia, 11 vezes o volume total do líquido extracelular.
 Filtrado semelhante ao plasma, só que sem proteínas.
 Ao atravessar o túbulo renal, são reabsorvidos cerca de 99% da água filtrada e grande parte do
Na+ filtrado.
 Cada rim consiste em um córtex externo, uma medula interna e uma pelve oca, que desemboca
no ureter.
 A unidade funcional é o néfron, do qual há aproximadamente 1,4×10⁶ em cada rim (varia entre
indivíduos).
 Com o avançar da idade, a quantidade de néfrons diminui.
 Hipertensos geralmente apresentam quantidade menor de néfrons.

NÉFRONS

 Formados por:
– Glomérulo;
– Túbulo proximal;
– Alça de Henle;
– Túbulo contorcido distal;
– Ducto coletor.

APARELHO JUSTAGLOMERULAR

 Arteríola aferente + arteríola eferente + túbulo contorcido distal perto do glomérulo.

 Células da mácula densa: presentes no túbulo contorcido distal, respondem a alterações no fluxo
e na composição do fluido tubular.
 Células justaglomerulares: presentes na arteríola aferente, especializadas em liberação de renina.

FILTRAÇÃO GLOMERULAR

 O líquido é retirado dos capilares para a cápsula de Bowman por força hidrodinâmica que recebe
oposição da pressão oncótica das proteínas do plasma, às quais os capilares glomerulares são
impermeáveis.
 Todos os constituintes do plasma com baixo peso molecular aparecem no filtrado, enquanto a
albumina e as proteínas maiores ficam retidas no sangue.

FUNÇÃO TUBULAR

 O epitélio tubular, separa o espaço intercelular da luz.

 Assim como todos os epitélios, possuem junções oclusivas.
  O movimento de íons e água que passam pelo epitélio pode ocorrer através das células e entre as
células através das junções oclusivas.
 Simporte (cotransporte): movimento de outros íons na mesma direção do sódio.
 Antiporte: movimento de outros íons na direção oposta ao sódio.

TÚBULO CONTORCIDO PROXIMAL

 O epitélio não possui junções oclusivas muito eficientes, sendo de certa forma “frouxo”.
 É bastante permeável a íons e água, permitindo o fluxo passivo em ambas as direções.
 60 a 70% da reabsorção de Na+ ocorre no túbulo proximal, esta transferência é acompanhada
por absorção passiva de água, o líquido que sai do túbulo proximal continua aproximadamente
isotônico em relação ao filtrado glomerular.
 O mecanismo mais importante para a entrada de Na+ nas células tubulares proximais a partir do
filtrado ocorre por troca de Na+/H+.
 A anidrase carbônica intracelular é essencial para a produção de H+ para secreção na luz.
 O Na+ é reabsorvido do fluido tubular para o citoplasma das células tubulares proximais em
troca do H+ citoplasmático.
 É depois transportado para fora das células até o interstício através da Na+/K+- ATPase (bomba
de sódio) na membrana basolateral.
 Esse é o principal mecanismo de transporte ativo do néfron em termos de consumo de energia.
 O Na+ reabsorvido se difunde depois para os vasos sanguíneos.
 Muitos ácidos e bases orgânicos são secretados ativamente do sangue para o túbulo por
transportadores específicos.
 Depois da passagem pelo túbulo proximal, o líquido tubular (agora 30-40% do volume original do
filtrado) passa para a alça de Henle.

ALÇA DE HENLE

 Consiste em partes descendentes e ascendentes, tendo a parte ascendente segmentos espesso e

delgado.
 Possibilita ao rim eliminar urina mais ou menos concentrada que o plasma e, por isso, regular o
equilíbrio osmótico do organismo como um todo.
 O NaCl é ativamente reabsorvido no ramo ascendente espesso, causando hipertonicidade do
interstício.
 No ramo descendente, a água sai e o fluido tubular torna-se progressivamente mais concentrado
à medida que se aproxima da extremidade inferior da alça.
 O ramo descendente é permeável à água, que sai passivamente porque o líquido intersticial da
medula é mantido hipertônico pelo sistema concentrador de contracorrente.
 O líquido que finalmente chega à extremidade da alça tem osmolaridade alta (de 1.200
mosmol/kg, chegando até 1.500 mosmol/kg em condições de desidratação) em comparação com
o plasma e o líquido extracelular (300 mosmol/kg).
 O ramo ascendente tem permeabilidade muito baixa à água, ou seja, as junções oclusivas
realmente são “firmes”.
 Isso possibilita o acúmulo de um gradiente de concentração substancial através da parede do
túbulo.
 No ramo ascendente espesso da alça de Henle, que 20-30% do Na+ filtrado é reabsorvido.
 Os íons movimentam-se, através da membrana apical, para o interior das células do segmento
espesso do ramo ascendente da alça de Henle.
 Por efeito de um cotransportador Na+/K+/2Cl− movimentado pelo gradiente de Na+ gerado pela
Na+/K+ ATPase na membrana basolateral.
 A reabsorção de sal do segmento espesso do ramo ascendente não é contrabalançada pela
reabsorção de água.
 O líquido tubular fica hipotônico em relação ao plasma no ponto de entrada no túbulo contorcido
distal.
 O segmento espesso do ramo ascendente, portanto, algumas vezes é denominado o “segmento
diluidor”.

TÚBULO CONTORCIDO DISTAL

 A reabsorção de NaCl, juntamente com a impermeabilidade da zônula de oclusão à água, dilui

ainda mais o líquido tubular.
 O transporte é efetuado pela Na+/K+- ATPase na membrana basolateral.
 Ao reduzir a concentração citoplasmática de Na+, consequentemente, o Na+ entra na célula a
partir da luz a favor do seu gradiente de concentração, acompanhado por Cl−, por meio de um
cotransportador Na+/Cl−.
 A eliminação de Ca2+ é regulada, nesta porção do néfron, por paratormônio e calcitriol, ambos
aumentando a reabsorção de Ca2.

TÚBULO E DUCTO COLETOR

 Os túbulos coletores incluem células principais, que reabsorvem Na+ e secretam K+.
 Também possuem duas populações de células intercaladas, α e β, que secretam ácido e base,
respectivamente.
 As junções oclusivas nesta parte do néfron são impermeáveis a água e íons.
 O movimento de íons e água neste segmento está sob controles hormonais independentes: a
absorção de NaCl é controlada pela aldosterona.
 E a absorção de água pelo hormônio antidiurético – ADH (vasopressina).

AÇÃO DO ADH
 A vasopressina aumenta a permeabilidade do túbulo coletor.
 Mecanismo:
– Ligação com receptor;
– Ativação de adenilato ciclase;
– ↑ AMPc;
– Incorporação de aquaporina-2 à membrana apical;
– ↑ transporte de água.

ALDOSTERONA
 A aldosterona aumenta a reabsorção de Na+ e promove eliminação de K+.
 Efeito Rápido: estimula a troca Na+/H+ por ação nos receptores de aldosterona
localizados na membrana.
 Efeito Tardio: Através de receptores nucleares, direcionando a síntese de um mediador
proteico específico que ativa os canais de sódio na membrana apical.
 EQUILÍBRIO ÁCIDO-BÁSICO
 Os rins e os pulmões regulam a concentração de H+ dos líquidos corporais.
 Pode ser eliminada urina ácida ou alcalina de acordo com a necessidade.
 Normalmente forma-se urina ácida de modo a eliminar os ácidos fosfórico e sulfúrico gerados
durante o metabolismo do ácido nucleico, e aminoácidos contendo enxofre consumidos na dieta.

EQUILÍBRIO DO POTÁSSIO
 Importante para a função de tecidos excitáveis.
 Rigidamente controlado pela regulação da eliminação de K+ pelo rim.
 A maioria dos diuréticos causa perda de K+;
 Importante: Podem causar problemas se coadministrados com glicosídeos cardíacos ou
antiarrítmicos de classe III, cuja toxicidade aumenta com K+ baixo no plasma.
 A secreção de K+ é acoplada à reabsorção de Na+.
 O íon K+ é perdido quando:
– Mais Na+ chega ao ducto coletor, como ocorre com qualquer diurético que atue
proximalmente ao ducto coletor.
– A reabsorção de Na+ no ducto coletor aumenta diretamente, ex: hiperaldosteronismo.
 O íon K+ é retido quando:
– A reabsorção de Na+ no ducto coletor diminui, por exemplo, pela amilorida ou o triantereno,
que bloqueiam o canal de sódio nesta parte do néfron;
– Ou pela espironolactona ou eplerenona, que antagonizam a aldosterona.

PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS
 Peptídeos natriuréticos endógenos A, B e C estão envolvidos na regulação da eliminação de
Na+.
 Liberados do coração em resposta ao estiramento (PNA e PNB), do endotélio (PNC) e do
cérebro (PNB);
 Ativam a forma particulada da guanilil ciclase.
 Causam natriurese por efeitos hemodinâmicos renais:
– dilatação de arteríolas aferentes e constrição das eferentes: aumento da pressão capilar
glomerular.
  Causam natriurese por ações tubulares diretas:
– Inibição da reabsorção de Na+ e água estimulada pela angiotensina II no túbulo contorcido
proximal;
– Ação do ADH na promoção de reabsorção de água no túbulo coletor.

PROSTAGLANDINAS E FUNÇÃO RENAL

 Influenciam nas funções hemodinâmicas e excretoras: PGE2 na medula e a PGI2 (prostaciclina)

nos glomérulos.
 A biossíntese de prostaglandinas é baixa em condições basais.
 Função: quando liberados vasoconstritores (angiotensina II, norepinefrina...), a liberação local de
PGE2 e a PGI2 compensa, preservando o fluxo sanguíneo renal através da sua ação
vasodilatadora.

DIURÉTICOS
 Aumentam a eliminação de Na+ e água.
 Diminuem a reabsorção de Na+ e de um ânion acompanhante, normalmente, de Cl− do filtrado.
 Aumento da perda de água secundário ao aumento da eliminação de NaCl (natriurese).
 Ação direta sobre as células do néfron;
 Ação indireta, por modificação do conteúdo do filtrado:
– uma pequena diminuição de reabsorção pode causar acentuado aumento da eliminação de Na+.
 A maioria dos diuréticos com ação direta sobre as células do néfron atuam a partir do
interior da luz tubular e chegam a seus locais de ação pelo fato de serem secretados para
o túbulo proximal.
 Os principais diuréticos terapeuticamente úteis atuam sobre:
– Ramo ascendente da alça de Henle;
– Início do túbulo distal;
– Os túbulos e ductos coletores.

DIURÉTICOS OSMÓTICOS

 Atuam indiretamente por modificação do conteúdo do filtrado.

 Seu principal efeito é exercido sobre as partes do néfron que são livremente permeáveis à água.
– túbulo proximal;
– o ramo descendente da alça;
– os túbulos coletores.
 Atuam especialmente no túbulo proximal, onde não existem receptores específicos sobre os
quais ocorra a atuação de diuréticos.
 São substâncias farmacologicamente inertes.
 Principal representante desta classe é o manitol.

MANITOL
 O manitol é um diurético osmótico, filtrado livremente pelo glomérulo, não é metabolizado e
pouco absorvido.
 Permanecendo no lúmen tubular, aumenta a osmolaridade do fluido intratubular e diminui a
reabsorção do fluido tubular.
 O manitol é pouco absorvido quando administrado v.o., portanto só tem ação se administrado i.v.
 Atua nos rins em cerca de 10 min.
 Tem meia-vida de cerca de 1 h em pacientes com função renal normal.
 Normalmente administrado em infusão contínua em doses diárias de 50 a 200g (soluções 15 a
20%).
 Em pacientes com doença renal, a meia-vida pode durar até 36h, podendo haver aumento da
osmolalidade plasmática.
– Síndrome Hiperoncótica.
 Pode exacerbar ICC e insuficiência renal moderada ou acentuada.
 Além do efeito diurético, também é efetivo na redução do edema cerebral, sendo usado,
principalmente, nos procedimentos neurocirúrgicos, nos traumatismos cranianos e em pacientes
com insuficiência hepática fuminante que desenvolvem hipertensão intracraniana.

INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA

 Acetazolamida – aumentam a eliminação de bicarbonato acompanhado de Na+, K+ e água,
resultando em aumento do fluxo de urina alcalina e acidose metabólica.
 Não são mais utilizados como diuréticos, porém ainda possuem uso clínico para o tratamento do
glaucoma, pois reduzem a formação do humor aquoso.
 Principais Indicações:
 Glaucoma (diversos);
 Alcalose metabólica;
 Doença da altitude;
 Raramente utilizados como diuréticos.
 Utilizados também para alcalinizar a urina no tratamento de intoxicações exógenas.
 A anidrase carbônica é importante na formação do fluido intra-ocular.
 A acetazolamida diminui o transporte de bicarbonato e de sódio pelo processo ciliar,
reduzindo a pressão intra-ocular.
 A perda urinária de bicarbonato causa depleção do bicarbonato extracelular, por isso o efeito
diurético desta classe é autolimitado.
 A acetazolamida é uma sulfonamida e podem ocorrer efeitos indesejáveis comuns às outras
sulfonamidas, como rashes, discrasias sanguíneas e nefrites intersticiais.
 Pode causar acidose metabólica e hipopotassemia.

DIURÉTICOS DE ALÇA
 Considerados os mais potentes, pois capazes de causar a eliminação de 15- 25% do Na+ filtrado.
 Causadores de “fluxo urinário torrencial”.
 Atuam sobre o ramo ascendente espesso, inibindo o transportador Na+/K+/2Cl− na membrana
luminal, combinando-se com seu ponto de ligação para Cl−.
 Possuem ações vasculares, porém com mecanismo incerto.
– Diminuição de vasoconstritores.
– Aumento na formação de prostaglandinas.
– Diminuição da produção do hormônio natriurético.
– Efeitos de abertura de canais de potássio em artérias de resistência.
 A administração i.v de furosemida a pacientes com edema pulmonar causado por insuficiência
cardíaca aguda provoca um efeito vasodilatador terapeuticamente útil.
 Aumentam a oferta de Na+ ao néfron distal, causando perda de H+ e K+.
 Aumentam a eliminação de Ca2+ (bom para hipercalcemia e ruim para osteoporose) e Mg2+ e
diminuem a eliminação de ácido úrico (ruim para pacientes com gota).
PRINCIPAIS INDICAÇÕES:
 Tratamento de doenças com sobrecarga de volume plasmático como ICC, edema e ascite na
cirrose hepática, além da síndrome nefrótica.
 Tratamento da hipertensão arterial, principalmente em pacientes com insuficiência renal
moderada ou grave.
 Causam calciúria e podem ser usados no tratamento de hipercalcemia.
 Edema pulmonar agudo: i.v. efeito vasodilatador de curta duração.

FARMACOCINÉTICA:
 Todos são intensamente ligados à albumina (> 90%) e chegam ao fluido tubular através de
secreção no túbulo proximal.
 São bem absorvidos V.O
– Furosemida: 60 a 67% - Os alimentos podem retardar a absorção.
 Podem ser administrados I.V.
 Agem em 30 a 60 min.
 Meia-vida: Aproximadamente 1:30 h.
– Pode ser mais em caso de nefropatia.

EFEITOS COLATERAIS COMUNS:

 Hipopotassemia;
 Hipocalemia;
 Hipovolemia;
 Alcalose metabólica;
 Ototoxicidade (principalmente pacientes com insuficiência renal).
– Os pacientes mais suscetíveis a esses efeitos são os idosos e hipertensos que não apresentam
edema.
– Podem precipitar síndrome hepatorrenal em pacientes com cirrose hepática.

DIURÉTICOS QUE ATUAM SOBRE O TÚBULO DISTAL

 Menos potentes que os diuréticos de alça, e são preferidos para tratar hipertensão não
complicada.
 Mais tolerados que os diuréticos de alça e, em ensaios clínicos, demonstram reduzir os riscos de
acidente vascular cerebral (AVC) e de infarto do miocárdio associados à hipertensão.
 Ligam-se ao ponto do Cl− do sistema de cotransporte tubular distal de Na+/Cl−, inibindo sua
ação e causando natriurese com perda de íons sódio e cloreto na urina.
  Os efeitos dos tiazídicos sobre o balanço de Na+, K+, H+ e Mg2+ são qualitativamente
semelhantes aos dos diuréticos de alça, mas de menor magnitude (“menos potentes”).
 Ao contrário dos diuréticos de alça, os tiazídicos reduzem a eliminação de Ca2+, o que pode ser
vantajoso em pacientes mais idosos com risco de osteoporose.
 Os tiazídicos são preferíveis em relação aos diuréticos de alça em termos de metabolismo ósseo.
 Os diuréticos tiazídicos têm ação vasodilatadora.
 No tratamento de hipertensão a queda inicial da pressão arterial decorre da diminuição do
volume sanguíneo causada pela diurese, mas a vasodilatação contribui para a fase tardia.

TIAZÍDICOS:
• Clortalidona • Hidroclortiazida • Indapamida.

INDICAÇÕES DOS TIAZÍDICOS:

 Hipertensão arterial •Tratamento da nefrolitíase • Osteoporose (aumentam a reabsorção de
cálcio) • Reduzem formação de cálculos pela diminuição da eliminação do cálcio.

FARMACOCINÉTICA DOS TIAZÍDICOS:

 Administração v.o ou i.v.
 Bem absorvidos via oral.
 Meia-vida:
– Indapamida: 14 a 48h;
– Clortalidona: 50h;
– Hidroclortiazida: Inicial: 3h; Final: 17h;
 Tempo de ação: 6 a 48h.

PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS DOS TIAZÍDICOS:

 Hipopotassemia;
 Hipomagnesemia;
 Hiponatremia (pacientes com excesso de ADH);
 Hipercalcemia (em pacientes com hiperparatireoidismo primário e pacientes acamados);
 Alcalose metabólica.

ANTAGONISTAS DE ALDOSTERONA – POUPADORES DE

POTÁSSIO
 A espironolactona e a eplerenona têm ação diurética muito limitada quando usadas isoladamente,
porque a troca distal de Na+/K+ – local em que agem é responsável pela reabsorção de apenas
2% do Na+ filtrado.
 Mas, possuem acentuados efeitos antihipertensivos e prolongam a sobrevida em pacientes
selecionados com insuficiência cardíaca.
 Impedem hipocalemia quando combinadas a diuréticos de alça ou tiazídicos.
 Competem com a aldosterona por seus receptores intracelulares, assim inibindo a retenção de
Na+ e a secreção de K+ em nível distal.
 Portanto, agem melhor se as concentrações da aldosterona estão elevadas.
 ESPIRONOLACTONA

INDICAÇÕES:
 Hipertensão arterial;
 ICC;
 Edema;
 Edema associado ao hiperaldosteronismo;
 Hiperaldosteronismo;
 Hipocalemia;
 Cirrose hepática acompanhada de edema ou ascite;
 Não indicado para gestantes (C/D).

FARMACOCINÉTICA:
 Bem absorvida via oral (melhor na presença de alimentos).
 T máx: 1 a 3h.
 Meia-vida: 16 a 20h (necessita de cerca de dois dias para começar a se tornar efetiva).
 Ligação à proteínas: 91 a 98%.
 Metabolismo: hepático - diversos metabólitos ativos principalmente a canrenona.
 Excreção: urina, fezes. Também no leite (não recomendado na lactação).

EFEITOS COLATERAIS/ADVERSOS:
 Hiperpotassemia:
- Risco maior em pacientes com insuficiência renal ou nos que utilizam suplementos de potássio.
- Pacientes que utilizam BRAs ou AINES.
 Amenorreia.
 Ginecomastia e hirsutismo (o fármaco ligase à receptores para estrogênios e androgênios).

EPLERENONA

 A eplerenona tem meiavida de eliminação mais curta ( 4 a 6 horas) que a espironolactona

(canrenona) e não tem metabólitos ativos.
 É específica para o receptor de mineralocorticoide e não tem efeitos colaterais como a
ginecomastia e o hirsutismo.

TRIANTERENO E AMILORIDA
 O triantereno e a amilorida têm eficácia apenas limitada como diuréticos, porque também atuam
no néfron distal, onde ocorre apenas pequena fração de reabsorção de Na+.
 Atuam sobre os túbulos coletores e ductos coletores, inibindo a reabsorção de Na+ por bloqueio
dos canais de sódio luminais.
 Promovem diminuição da eliminação de K+.
 Podem ser administrados juntamente com diuréticos de alça ou tiazídicos, com a finalidade de
manter o balanço de potássio.
 São comercializados apenas em associações para reduzir a perda de potássio associada ao uso de
diuréticos tiazídicos ou de alça.

(possui um conteúdo aq ainda)

 HEMOSTASIA, TROMBOSE E A FARMACOLOGIA DOS
ANTICOAGULANTES
HEMOSTASIA

 A hemostasia é a interrupção do sangramento de vasos sanguíneos lesados e é essencial à vida.

– adesão e ativação de plaquetas;
– formação de fibrina.
 A ativação de plaquetas leva à formação de um tampão hemostático, que interrompe o
sangramento e, em seguida, é reforçado pela fibrina.

TROMBOSE
Formação patológica de um tampão “hemostático” dentro da vasculatura na ausência de sangramento.

 Tríade de Virchow:

- lesão da parede vascular;

- alteração do fluxo arterial;

Coagulabilidade anormal.

TROMBO VS COÁGULO

 O trombo forma-se dentro do vaso, aderindo-se a este, possui aspecto sólido, seco, rugoso e
opaco.
 O coágulo possui aspecto gelatinoso, liso e brilhante, são amorfos e consistem em uma trama
difusa de fibrina na qual os eritrócitos e leucócitos são aprisionados indiscriminadamente.

TROMBO ARTERIAL

 Composto pelo trombo branco, que consiste, principalmente, em plaquetas em uma trama de
fibrina.
 Geralmente ele está associado à aterosclerose e pode interromper o fluxo sanguíneo, causando
isquemia ou infarto do tecido a distância.

TROMBO VENOSO

 Composto de um “trombo vermelho” e consiste em uma cabeça branca pequena e uma cauda
longa vermelha.
 Possui consistência semelhante à gelatina, com composição parecida à do coágulo sanguíneo,
que se projeta ao longo do fluxo.

ÊMBOLO

 O trombo pode soltar-se do local que está aderido e flutuar pela circulação formando um
êmbolo.
 Os êmbolos venosos geralmente se alojam na artéria pulmonar (“embolismo pulmonar”).
 Os trombos provenientes do lado esquerdo do coração ou da artéria carótida geralmente se
alojam em uma artéria, no cérebro ou em outros órgãos, causando morte, acidente vascular ou
outra grave consequência.
 CASCATA DE COAGULAÇÃO
Coagulação sanguínea é a conversão de sangue líquido em coágulo.

FUNÇÃO:
Conversão de fibrinogênio solúvel em fibras insolúveis de fibrina.

COMO?
Através de fatores inativos estão presentes no sangue (zimogênios), além de enzimas proteolíticas e
cofatores (como o Ca+ e a vit. K) para a formação de fatores ativos.

 A cascata de coagulação funciona como um mecanismo de amplificação.

 Precisa ser controlada por inibidores, caso contrário todo o sangue no corpo se solidificaria
dentro de minutos após o início do processo hemostático.
 Um dos fatores mais importantes é a antitrombina (AT) também chamada de antitrombina III.
 O endotélio vascular também limita a extensão do trombo ativamente.

TROMBINA

 A trombina (fator IIa) cliva o fibrinogênio, produzindo fragmentos que se polimerizam para
formar fibrina.
 Também ativa o fator XIII, uma fibrinoligase que fortalece as ligações fibrina-fibrina, de modo a
estabilizar o coágulo.
 Promove agregação de plaquetas, estimula a proliferação celular e modula a contração de
músculo liso.

VIAS DA COAGULAÇÃO
Via intrínseca:

– Todos os componentes estão presentes no sangue.

Via extrínseca:

– Alguns componentes vêm de fora do sangue.

ENDOTÉLIO VASCULAR
 Pode mudar de uma estrutura não trombogênica para uma trombogênica em resposta a diferentes
necessidades.
 Normalmente, fornece uma superfície não trombogênica devido ao heparan sulfato da
membrana, um glicosaminoglicano relacionado à heparina que é um cofator da antitrombina III,
tal como a heparina.
 Atua na prevenção da ativação de plaquetas intravasculares e na coagulação.
 FÁRMACOS QUE ATUAM NA CASCATA DE COAGULAÇÃO
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
• Hemofilia A (Clássica):

– Ausência do fator VIII – Quase exclusivamente em homens.

• Hemofilia B (doença de Christmas):

– Ausência de fator IX;

– Quase exclusivamente em homens.

• Hemofilia C:

– Ausência de fator XI;

– Igualmente em homens e mulheres.

Além de:

 Deficiência de fator II;

 Deficiência de fator VII;
 Deficiência de fator X;
 Deficiência de fator V;
 Deficiência de fator XIII;
 Deficiência de fator XII e pré-calicreína;
 Deficiência de fibrinogênio;
 Doença de von Willebrand.

TRATAMENTO:
 Reposição intravenosa de fatores (a partir de plasma concentrado);
 Proteínas recombinantes puras (fatores VIII e IX; o fator II recombinante está em
desenvolvimento).

COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
 Deficiência de vitamina K;
 Doença hepática;
 Anticorpos contrafatores de coagulação.
 VITAMINA K (FITOMENANDIONA)
 Koagulation;
 É essencial para a formação dos fatores de coagulação II, VII, IX e X;
 Que são glicoproteínas com diversos resíduos de ácido γ-carboxiglutâmico (Gla);
 Existem ainda outras proteínas Gla dependentes de vitamina K, inclusive as proteínas C e S e a
osteocalcina no osso.

INDICAÇÕES:
 Reversão do efeito de anticoagulantes;
 Doença hemorrágica do recém-nascido;
 Hipoprotrombinemia por má absorção ou por tratamento medicamentoso;
 Espru, doença celíaca, esteratorreia e ausência de bile (icterícia obstrutiva).

FARMACOCINÉTICA:
 V.O: intestino delgado, ausência de bile limita a absorção.
 I.V: início da ação 1 a 2h.
 Efeito máx.: I.V. 12 a 14h.
 Ligação à proteínas: 90% às lipoproteínas.
 Metabolismo: hepático.
 Excreção: urina e fezes.
 Idosos: reduzir a dose.

FOSFATO SÓDIO DE MENANDIOL

 Hidrossolúvel e não requer sais biliares para ser absorvido.

 Composto sintético demora mais para agir do que a fitomenadiona.

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
Utilizados para prevenir ou tratar os trombos venosos “vermelhos”:

–Anticoagulantes injetáveis (heparina e novos inibidores de trombina);

–Anticoagulantes orais (varfarina e compostos correlatos; inibidores da trombina ativos por via oral –
Dabigatrana, Rivaroxabana, Apixabana).

USO CLÍNICO DOS ANTICOAGULANTES

 Heparina e HBPM: normalmente usada de forma aguda para ação a curto prazo.
 Warfarina e demais: terapias prolongadas.
 Os anticoagulantes são usados na prevenção de:
– Trombose venosa profunda (TVP);
– Extensão da TVP ou tromboembolismo pulmonar;
– Trombose e embolia em pacientes com fibrilação atrial;
– Coagulação na circulação extracorpórea;
– Síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis.

HEPARINA
  Descoberta em 1916 por um estudante do segundo ano de medicina do Johns Hopkins Hospital.
 Procurava extrair substâncias coagulantes (de vários tecidos) durante um projeto de férias, mas,
em vez disso, encontrou uma potente atividade anticoagulante.
 Denominada heparina, porque foi extraída inicialmente do fígado.
 No organismo, a heparina é encontrada nos grânulos dos mastócitos juntamente com a histamina.
 As preparações comerciais são extraídas de pulmão bovino ou intestino suíno.
 É um anticoagulante injetável, atuando imediatamente no trombo (anticoagulantes orais
necessitam de 2 a 3 dias).
 Pacientes em fase aguda da trombose são medicados com anticoagulante injetável
primeiramente, até o início do efeito do anticoagulante oral.

TIPOS:
 Heparina não-fracionada (HNF);
 Heparina de baixo peso molecular (HBPM):
– fragmentos de heparina: enoxaparina, dalteparina;
– pentassacarídeo sintético: fondaparinux.

MECANISMO DE AÇÃO:
 A heparina inibe a coagulação, tanto in vivo como in vitro, por meio da ativação da antitrombina
(AT).
 A heparina liga-se à AT e aumenta sua afinidade por trombina e outras serino-proteases.
 As HBPM potencializam a ação da AT sobre o fator Xa, mas não sua ação pela trombina.

USOS CLINICOS – HEPARINA:

 A HFN e as HBPM são utilizadas de forma aguda (atendimento imediato) para ação de curto
prazo em casos de:
– Trombose venosa profunda.
– Tromboembolismo pulmonar.
– Trombose e embolia em pacientes com fibrilação atrial.
– Coagulação na circulação extracorpórea.
– Síndromes Isquêmicas miocárdicas instáveis.
– Outras emergências.

USOS CLINICOS – HBPM:

 Prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso;
 Tratamento precoce dos pacientes com angina instável e infarto agudo do miocárdio.
 Gestantes portadoras de próteses valvares ou tromboembolismo venoso.
 Em procedimentos como hemodiálise, colocação de stent, pontes de safena, cirurgias
ortopédicas, angioplastia.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

 Administração:
 – HNF atua imediatamente via I.V e em 60 min. via S.C. (em hemergência administração in
bolus), seguida de infusão contínua (24h). Monitoramento da dose via PTTa;
– As HBPM apenas via S.C. (não necessita monitoramento).
 Meia-vida:
– HNF: 40 a 90 min.
– HBPM: mais prolongada.
 HBPM: Devido à sua farmacocinética, são mais previsíveis, e as doses menos frequentes (1 a 2
vezes ao dia).
 São eliminadas por via renal e apresentam maior praticidade: o paciente pode administrar com
segurança suas próprias injeções em casa, sem precisar ajustar dose.

EFEITOS COLATERAIS
 Hemorragia;
 Trombose:
– incomum, paradoxalmente associada à trombocitopenia, aparece de dois a 14 dias após o
início da terapia e é causada por anticorpos IgM e IgG dirigidos contra complexos de heparina.
 Osteoporose: tratamento prolongado.
 Hipoaldosteronismo.
 Reações de hipersensibilidade: raras.

REVERSÃO DA AÇÃO
 A ação anticoagulante excessiva é tratada com a interrupção do fármaco.
 Se houver sangramento, indica-se a administração de um antagonista específico de heparina:
sulfato de protamina.

VARFARINA
 Anticoagulante oral mais importante.
 É um antagonista da vitamina K.
 Requer exames hematológicos frequentes para individualização da dose.
 Os antagonistas da vitamina K atuam apenas in vivo e não têm efeito sobre a coagulação se
adicionados ao sangue in vitro.

MECANISMO DE AÇÃO
 Interferem com a γ-carboxilação póstranslacional de resíduos de ácido glutâmico nos fatores de
coagulação II, VII, IX e X.
 Inibição do componente 1 da vitamina K epóxido redutase (VKORC1), inibindo a redução
enzimática da vitamina K epóxido à sua forma hidroquinona ativa.
 O efeito da varfarina leva vários dias para se desenvolver em razão do tempo necessário para
ocorrer a degradação dos fatores de coagulação carboxilados pré-formados.
 O início de ação depende então das meiasvidas de eliminação dos fatores relevantes.
 O fator VII, com meia-vida de 6 h, é afetado primeiro, e depois os fatores IX, X e II, cujas
meias-vidas são de 24, 40 e 60 horas, respectivamente.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
 Absorção rápida no TGI.
 Alta biodisponibilidade.
 Cmáx: 90 min.
  Meia-vida: 36 a 42h.
 Metabolismo: hepático (CYP450).
 Fatores genéticos, fármacos e dieta interferem na resposta à varfarina, com aumento do seu
efeito ou redução da sua ação.

INDICAÇÕES CLÍNICAS
 Indicado como anticoagulante para quase todas as condições que se usa a heparina, mas em
tratamento prolongado e V.O.
 Tromboembolismo pulmonar.
 Prevenção primária de IAM.
 Prevenção secundária de IAM.
 Fibrilação atrial.

EFEITOS COLATERAIS
 Hemorragia;
 Teratogenicidade;
 Hepatotoxicidade: incomum;
  Necrose de tecidos moles (raro): é atribuída à inibição da biossíntese de proteína C, promovendo
um estado pró-coagulante logo no início do tratamento.

REVERSÃO DA VARFARINA
 O efeito anticoagulante excessivo e o sangramento podem ser revertidos pela interrupção
varfarina;
 Administração de vitamina K1 por via oral ou parenteral;
 Plasma fresco congelado;
 Concentrados de complexo protrombínico e fator VIIa recombinante.

MONITORAÇÃO DA COAGULAÇÃO
 A varfarina exige um acompanhamento através do Tempo de Protrombina e outros testes de
coagulação.
 Os inibidores orais do fator Xa, incluindo rivaroxabana, apixabana e edoxabana, representam
uma nova classe de agentes anticoagulantes orais que não exigem nenhuma monitoração.

INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA

 Efeito anticoagulante por meio de sua ligação direta ao sítio ativo da trombina.
 Inibidores Diretos da Trombina para uso parenteral.
 Inibidores Diretos da Trombina para uso oral.

INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA – PARENTERAIS

 Hirudina: inibidor específico e irreversível da trombina, obtido da saliva de sanguessuga (Hirudo

medicinalis).
 Lepirudina (interrompida em 2012).
 Bivalirudina.
 Argatrobana.

USOS CLÍNICOS:
– trombocitopenia induzida por heparina;

– angioplastia coronariana percutânea.

CUIDADOS:
– Monitorar o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa).

– Hematócrito.

– Queda de PA.

– Cirurgias.

CONTRA-INDICAÇÕES:
– Pacientes com hemorragias graves.

– Uso concomitante com outros anticoagulantes parenterais.

– Hipersensibilidades.
 INIBIDORES DIRETOS DO FATOR IIA E XA POR VIA ORAL

 A hirudina, o hirulog e a dabigatrana são fármacos inibidores direto da trombina (fator IIa).
 A rivaroxabana, a apixabana e a edoxabana inibem o fator Xa, na via comum final da
coagulação.
 Administrados em doses fixas, apresentam rápido início de ação e meias-vidas mais curtas que a
da varfarina.
 Medicamentos novos, em farmacovigilância.

DABIGRATANA

 Primeiro inibidor direto da trombina oral aprovado pela FDA em 2010.

 Reduzir o risco de AVE e embolia sistêmica com fibrilação atrial não valvar.
 Pradaxa®.
 Sem necessidade de monitoração.
 TTPa e TP podem ser utilizados para estimar o efeito do fármaco.

DOSAGEM:
– Prevenção do AVE e da embolia sistêmica na fibrilação atrial não valvar: 150 mg duas vezes ao dia se
função renal normal.

– Metade da dose se depuração diminuída.

Cuidados: – Sangramento.

 Mesilato de etexilato de dabigatrana é convertido em dabigatrana.

 Meia-vida: 12 a 17h.
 Biodisponibilidade: 3-7%.
 Eliminação renal (cuidado com pacientes com insuficiência renal).
 Efeitos aumentados no uso concomitante com cetoconazol, amiodarona, quinidina e clopidogrel.

USOS CLÍNICOS DOS INIBIDORES ORAIS DO FATOR XA

 Redução do risco de acidente vascular cerebral.

 Tratamento e prevenção de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda e
embolia pulmonar.
 Embolismo sistêmico na fibrilação atrial não valvar.
 Rivaroxabana e dabigatrana estão aprovadas para o uso na prevenção da tromboembolia venosa
após cirurgia de quadril ou de joelho (artroplasia total de quadril e joelho).

FARMACOCINETICA
 Administrados em doses fixas sem necessidade de monitoramento.
 Rápido início de ação e meias-vidas mais curtas que a da varfarina.
 Metabolismo hepático CYP3A4 (cuidar com interações – fármacos inibidores da enzimas).
 Tempo de meia-vida maior em pacientes idosos ou com disfunção renal e hepática.
 Tempos de meia-vida menores que os da Varfarina.
 RIVAROXABANA
Esquema terapêutico:

• Dose profilática é de 10 mg ao dia por via oral durante 35 dias para a subsƟtuição de quadril, ou de 12
dias para a do joelho.

• Para o tratamento da TVP/EP, a dose é de 15 mg duas vezes ao dia, durante 3 semanas, seguida de 20
mg/dia.

• Está aprovada para o uso prolongado para redução de riscos de tromboses.

 Diferentemente da varfarina, cujo efeito pode ser revertido com vitamina K ou com concentrados de
plasma, não existe nenhum anơdoto para os inibidores diretos do fator Xa.

REAÇÕES ADVERSAS

 Sangramento é o evento adverso mais comum e relevante, e pode ser de qualquer tipo ou
gravidade.
 Anemia.
 Outros particulares de cada fármaco como rash, hipersensibilidades, prurido, cefaleia, aumento
de transaminases.

FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS E FIBRINOLÍTICOS

 Utilizados para prevenir ou tratar os trombos arteriais “brancos”:
• Antiplaquetários:
– Aspirina,
– Dipiridamol,
– Antagonistas do Receptor de Adenosina (Clopidogrel, Ticagrelor)
– Antagonistas do Receptor da Glicoproteína (Abciximabe, Tirofibana).
– Epoprostenol.
• Fibrinolíticos:
– Estreptoquinase.
– Alteplase.

FÁRMACOS ANTIDISLIPÊMICOS (ANTILIPEMIANTES)

INTRODUÇÃO – LIPÍDEOS

 São substâncias orgânicas formadas essencialmente por C, H e O, podendo conter também N e P

na sua estrutura.
 São insolúveis em água, mas solúveis em solventes orgânicos como hidrocarbonetos e éter.

FUNÇÕES:

 Armazenamento de energia – tecido adiposo e triglicerídeos.

 Estrutural – formação de biomembranas (fosfolipídios e esfingolipídeos).
 Sinalizadores – hormônios esteroides, prostaglandinas e prostaciclinas.
 Mediadores inflamatórios.
 COLESTEROL

 É o principal estrol sintetizado no tecido animal e é uma molécula essencial à vida ainda que, em
excesso, seja capaz de trazer diversos quadros cardiovasculares;
 Trata-se de um álcool policíclico de cadeia longa encontrado nas membranas celulares e
transportador no plasma através das lipoproteínas devido a sua natureza hidrofóbica.
 Em base, apenas 30% do colesterol vem através da alimentação (exógeno – alimentos de origem
animal), os outros 70% provém do fígado, intestino, glândulas adrenais e gônadas (endógeno)
 FUNÇÕES: precursor de síntese de sais biliares, precursor dos hormônios esteroides,
membrana plasmática  estrutura e fluidez, e constitui a estrutura das lipoproteínas.
BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL
 Ocorre no retículo endoplasmático dos enterócitos, hepatócitos, células das adrenais e nas
gônadas e tem sua fase final no citosol dessas células.
 A molécula precursora é a acetil-CoA, proveniente do metabolismo da glicose, aminoácidos e
ácidos graxos.

3 FASES:

 Na primeira acontece a conversão do acetil-CoA em mevalonato por meio da formação de 3-

hidroxi-3metilglutaril-CoA, que é depois reduzido a mevalonato pela HMG-CoA redutase.
 Na segunda etapa forma o esqualeno;
 Na terceira ocorre a ciclização do esqualeno para formar os quatro anéis do núcleo esteroide do
colesterol, ai nível do RE.
o O esqualeno é o colesterol primitivo que forma o colesterol livre, o qual precisa ser
esterificado para ser transpprtado pelas lipoproteínas.

ESTERIFICAÇÃO:

 Ocorre por meio das enzimas LCAT e ACAT, que transferem o acil para a molécula do
colesterol.
ELIMINAÇÃO DO COLESTEROL
 O colesterol ao chegar no fígado, na forma endógena, fará parte da formação dos sais biliares
que são conjugados com moléculas mais lipofílicas (ex: glicina e taurina) e formará os sais
biliares secundários. A partir do canal biliar serão secretados no duodeno para emulsificar o bolo
alimentar e promover a absorção de gordura.

TRANSPORTE DE LIPÍDEOS
Para serem transportados no sangue, os lipídeos devem combinar-se com compostos solúveis em água,
como fosfolipídios e proteínas.

LIPOPROTEÍNAIS
 São macromoléculas sintetizadas no fígado e no intestino delgado, formadas por fosfolipídios,
lipídeos e apoproteínas.
 O colesterol é transportado no plasma com o auxílio das lipoproteínas que são caracterizadas por
uma superfície polar, majoritariamente formada por fosfolipídios, colesterol livre e proteínas
chamadas de apoproteínas/ apoliproteínas e seu interior apolar composto por triglicerídeos e
ésteres de colesterol.
 As apoproteínas vão permitir através de interações, que o colesterol seja capaz de entrar e sair,
de acordo com sua função metabólica.
 As lipoproteínas serão diferencias de acordo com a sua densidade, volume e proporção
lipídeo- proteína.

CLASSIFICAÇÃO :
 Quilomícrons: mais baixa densidade de todas e maior volume, e são sintetizados nas células da
mucosa intestinal;
 Lipoproteínas de alta densidade – HDL: de maior densidade por ter maior proporção de proteína
que lipídeo.
 Lipoproteínas de baixa densidade – LDL: baixa densidade.
 Lipoproteínas de densidade intermediária – IDL: responsável por originar LDL.
 Lipoproteínas de muito baixa densidade – VLDL: densidade muito baixa, e são produzidos no
fígado.
o O quilomicron e VLDL são os principais transportadores de triglicerídeos, sendo sua
fração até maior que de colesterol.
 Quilomicron: triglicerídeo exógeno
  VLDL: endógena.
o O LDL e HDL são responsáveis pelo transporte de colesterol. O LDL leva o colesterol
para os tecidos extra-hepáticos e o HDL responsável por retirar o colesterol desses
tecidos.

OBS: é relativo ao peso, a densidade das moléculas. A razão proteínas gordura é inversamente
proporcional, quanto mais proteína mais pesada a molécula, mas não quer dizer que ela é maior.

APOPROTEÍNAS
 Apo AI: é co-fator da enzima responsável pela esterificação do colesterol, LCAT, permitindo
que o colesterol entre para dentro da lipoproteína. Está presente nos quilomicrons e HDL (para
retirar o colesterol dos tecidos hepáticos).
 Apo AII: não tem função muito bem definida, sabe- se que está presente no HDL;
 Apo AIII: ativa LCAT.
 Apo AIV: presente no quilomicrom e HDL.
 Apo B100: reconhece receptores de LDL nos tecidos extra-hepáticos e está presente nas três
lipoproteínas, mas mais no LDL.
 Apo B48: importante para a secreção de triglicerídeo no intestino, estando presente no
quilomicron. .
 Apo CI: ativa LCAT e está presente praticamente em todas as lipoproteínas.
 Apo CII: co-fator da lipase lipoproteica (LPL), enzima responsável pela hidrólise do triglicerídeo
e liberação dos ácidos graxos, principalmente no tecido adiposo (Reserva) e muscular
esquelético (energia).
 Apo CIII: inibe a ativação de Apo CII, ou seja, inibe LPL;
  Apo E: facilita a captação de quilomícron remanescente que irá para o fígado através do
reconhecimento de receptores presente nas membranas dos hepatócitos. Ou seja, a Apo E faz
com que ele entre no fígado. (presente no quilomicron e HDL).

METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS

VIA EXÓGENA:

 A principal via pela qual os lipídeos entram na circulação sanguínea é através dos quilomícrons.
São partículas formadas no intestino, onde a Apo B48 se combina com lipídeos.
 Na fase pós- prandial, os quilomícrons são despejados nos vasos linfáticos até chegar na
circulação sistêmica, onde eles realizam trocas com HDL, adquirindo Apo CII, apo CIII e apo E,
colesterol livre, colesterol estratificado e fosfolipídeos.
 As HDL recebem apo AI e IV dos quilomicrons.
 Uma vez adquirida a apo CII, os quilomícrons tornam-se capazes de ativar LPL, enzima
localizada no endotélio, responsável pela hidrólise dos triglicerídeos nos quilomícrons e VLDL.
 A hidrólise de triglicerídeos dos quilomicrons resulta em partículas menores, chamadas de
quilomicrons remanescentes, que tem em sua superfície coberta por colesterol livre e
fosfolipídeos, que são transferidos para a HDL para manter a estabilidade das partículas de
quilomicrons. A apo B48 e a apo E permanecem nas partículas de quilomicrons remanescentes,
que são retirados da circulação pelo fígado, através de um receptor próprio, diferente do receptor
B100/ E, que capta LDL.

VIA ENDÓGENA

 O metabolismo dos lipídeos endógenos tem início na síntese hepática da VLDL.

 Ao captar ésteres de colesterol e apolipoproteínas CII, CIII e E recebidas da HDL no plasma, as
partículas de VLDL se tornam capazes de interagir com a enzima LPL do endptélio capilar,
liberando ácidos graxos aos tecidos, a partir do triglicerído que a lipoproteína carreava.
 Outra troca que ocorre entre VLDL e HDL é a transferência de apo C e apo E para HDL. E
devido, as várias alterações na sua composição que ocorrem com a metabolização, as VLDL
passam a ser classificadas com IDL, que tem uma meia vida curta.
o IDL seguem dois caminhos: podem ser captadas no fígado e degradas em seus
componentes ou sofrer ação da lipase hepática, formando LDL. Tanto a LDL como a
IDL são retiradas da circulação pelos receptores celulares B100/ E existentes
principalmente no fígado. Essa receptação da LDL e a liberação do colesterol, no fígado
em particular, tem 3 efeitos importantes  inibição as síntese endógena de colesterol,
ativação da LCAT para esterificação e armazenamento do colesterol.
 O transporte reverso do colesterol é uma via de transporte que remove o colesterol das células
extra-hepáticas para o fígado e talvez para o intestino, para excreção. Ainda, pela redução do
acumulo de colesterol das paredes das artérias, esse transporte previne o desenvolvimento de
aterosclerose (processo determinado pela concentração de HDL e apo AI).
  O HDL é de extrema importância por atuar como antioxidante, possui propriedades anti-
inflamatórias ao inibir a ação de pró-inflamatórios, antitrombótico, aumento do transporte
reverso do colesterol,

DISLIPIDEMIAS
 São alterações metabólicas decorrentes de distúrbio em qualquer fase do metabolismo lipídico,
que ocasionem repercussão nos níveis séricos das lipoproteínas;

CLASSIFICAÇÃO LABORATORIAL

 Hipercolesterolemia isolada: LDL-C ≥ 160 mg/dl;

 Hipertrigliceridemia isolada: TGs ≥ 150 mg/dl;
 Hiperlipidemia mista: LDL-C ≥ 160 mg/dl; TG ≥ 150 mg/dl; CT ≥ 200 mg/dl;
 HDL-C baixo: redução isolada do HDL-C ou associada a aumento dos TG ou LDL-C
o HDLhomens < 40 mg/dl.
o HDLmulheres < 50 mg/dl

TIPOS:
Dislipidemias de causa primária: distúrbio que aumente os níveis das lipoproteínas, deficiência
no processando das lipoproteínas, deficiência na captura celular e remoção inadequada;
Dislipidemia de casa secundária: medicamentos que gerem aumento dos níveis de lipoproteínas,
diabetes millitus, hipotireoidismo, insuficiência renal, doença hepática e alcoolismo.

Sendo assim, podem ser classificadas em:

 Tipo I: caracterizado pela deficiência da LPL e apo CII, não estando associado a doenças
cardíacas coronarianas;
 Tipo IIa (hipercolesterolemia familiar): defeito no receptor do LDL no tecido adiposo e muscular
esquelético. LDL encontra-se elevado e com níveis normais de VLDL devido a um bloqueio na
 degradação da LDL. Isso resulta no aumento do colesterol plasmático, mas em níveis normais de
TG;
 Tipo IIb (hiperlipidemia combinada familiar): semelhante ao tipo IIa, exceto pelo fato de os
níveis de VLDL também estarem aumentados, resultando em aumento dos níveis plasmáticos de
TG e de colesterol. Ocorre por defeito no receptor de LDL e aumento na produção de VLDL
pelo fígado;
 Tipo III (disbetalipoproteinemia): defeito no receptor do Apo E, gerando concentrações séricas
de IDL aumentadas, resultando em aumento nos níveis de TG e colesterol.
 Tipo IV (hipertrigliceridemia familiar): os níveis de VLDL estão aumentados, ao passo que os de
LDL estão normais ou diminuídos, resultando em níveis normais ou elevados de colesterol e
níveis muito elevados de TG circulantes.
 Tipo V (hipertrigliceridemia familiar): os níveis séricos de VLDL e quilomicrons estão elevados
e LDL normal ou reduzida por defeito no receptor Apo E. Isso resulta na elevação dos níveis de
colesterol e na grande elevação dos de TG.

SECUNDÁRIA
SEQUELAS

 Aterosclerose
 Coronariopatias e doenças cardiovasculares
 Doença vascular encefálica isquêmica
 Doença vascular perifperica
ATEROGÊNESE
 1. Disfunção Endotelial
 2. Lesão
 3. Deposição de LDL na túnica íntima das artérias de tamanhos médio e grande calibre.
 4. Oxidação do LDL
 5. Fagocitose do oxLDLe Formação de Células Espumosas
 6. Formação de estrias gordurosas
 7. Resposta inflamatória fibroproliferativa
 8. Ruptura da placa
o Endotélio possui um sistema dinâmico, ou seja, quando entra em contato com aspectos
nocivos (infecções, produtos lipídicos, hipóxia, acidose) ele tem capacidade de estímulos e
entra em um estado ativado aumentando a expressão de pró coagulantes, moléculas de
adesão e fatores pró- inflamatórios, além de uma expressão alterada de quimiocinas,
citocinas e fatores de crescimento.
o Resposta: recrutamento de células musculares lisas ou precursores para a íntima lesada 
proliferação de células musculares lisa  produção de MEC  formação de nova camada
intima + espessamento  resposta disfuncional  asteriosclerose.
o Aterosclerose: lesões intimas com redução do lúmen vascular e risco de ruptura
o Lesão endotelial  disfunção endotelial  acumulo de lipoproteinas + adesão plaquetária +
adesão de monócitos  acumulo de macrófagos xantomizados  recrutamento de células
musculares lisas  produz da matriz celular.
o Estrias gordurosas (acumulo de macrófagos xantomizados subintimais)  placas (lesões
elevadas que podem apresentar ulcerações ou trombose)  capa fibrosa com core necrótico
com lipídios, macrófagos xantomizados, células musculares lisas, células inflamatórias.
o Placa vulnerável (capa fibrosa fina, core lipídico grande e mais inflamação associada com
maior chance de se romper  isquemia crônica, angina estável  trombose + hemorragia
intraplaca aumentando o volume  isquemia súbita
o Formação de aneurisma devido ao enfraquecimento da parede vascular (degradação do
tecido conjuntivo)

FATORES DE RISCO
 Elevação do colesterol com lipoproteína de baixa densidade (LDL)
 Redução do colesterol com lipoproteína de alta densidade (HDL)
 Hipertensão
 Diabetes melitus
 Tabagismo
 Obesidade
 Sedentarismo
 Elevação dos fatores de coagulação
 Elevação de homocisteína
 Elevação de lipoproteína(a) – Lp(a)

FATORES REDUTORES DE LIPIDEOS

 Estatinas
 Fibratos
 Inibidores da absorção de colesterol
 Derivados do ácido nicotínico
 Derivados de óleo de peixe
 ESTATINAS: INIBIDORES DA HMG-COA REDUTASE
 Esses compostos são análogos estruturais da HMG-CoA (3-hi-droxi-3-metilglutaril- coenzima
A).
 A etapa enzimática limitante na síntese do colesterol é a HMG- CoA redutase, que catalisa a
conversão de HMG-CoA a ácido mevalônico.

FÁRMACOS
 Lovastatina
 Sinvastatina
 Atorvastatina
 Fluvastatina
 Pravastatina
 Rosuvastatina
 Pitavastatina

USOS CLÍNICOS
 Prevenção secundária de infarto do miocárdio e de AVC em pacientes com doença
aterosclerótica sintomática:
o Angina,
o Eventos isquêmicos transitórios
o Após infarto do miocárdio ou AVC.
 Prevenção primária de doença arterial em pacientes de alto risco em razão de concentração
elevada de colesterol sérico (CT e LDL), especialmente se houver outros fatores de risco para
aterosclerose tais como diabetes ou insuficiência renal.
 Uso contraindicado durante a gravidez.
 A história das estatinas se inicia, em 1976, no Japão quando o bioquímico Dr. Akira Endo, dos
laboratórios Sankyo Co., buscando substâncias potencialmente antibióticas, isola do fungo
Penicillium citrinum um derivado policetídeo que denominou compactina.
 Embora com alguma propriedade antibiótica identificada por Endo e seu grupo de pesquisas,
este terpeno foi reconhecido pela presença da função delta-lactona-beta- hidroxilada, como
capaz de mimetizar o intermediário envolvido na redução de HMG- COA promovida pela HMG-
COA redutase em sua forma acíclica.
 Em 1979, ensaios in vivo em cães indicaram a redução do colesterol e a capacidade de inibir a
enzima desejada, comportando-se como inibidor competitivo de maior afinidade que o substrato
natural.
 Estes promissores resultados na busca de um novo fármaco antilipêmico, confirmaram o acerto
de Endo ao reconhecer a similaridade molecular entre a compactina e o substrato enzimático da
HMGCo-AR.
MECANISMO DE AÇÃO

 Inibindo a síntese do colesterol, eles esgotam o seu estoque intracelular, levando a célula a
aumentar na superfície o número de receptores específicos de LDL que podem ligar o LDL
circulante e internizá-lo. Assim o colesterol no plasma diminui por redução da síntese e aumento
do seu catabolismo.
 A inibição ocorre porque HMG-CoA redutase tem uma região estrutural semelhante ao ácido
mevalônico enganando e impedindo a síntese do colesterol e diminuindo sua quantidade
intracelular. Essa redução faz os receptores captar o máximo de colesterol possível e diminuindo
a concentração sérica de LDL, e por consequência diminui também o VLDL.
 Estatina faz com que ocorre aumento da produção endotelial de NO resultando em melhora da
função endotelial e afetando a estabilidade de placa ateroma com inibição da infiltração de
monócitos na parede arterial, inibição da secreção de metaloproteinases da matriz por
macrófagos e também parecem modular a celularidade da parede arterial, inibindo a proliferação
das células musculares lisas e aumentar a apoptose.

EFEITOS DAS ESTASTINAS

 ↓ LDL-c plasmático
 ↓ Triglicerídeos plasmáticos
 ↑ HDL-c (modesto)
 ↓ Estresse oxidativo
 ↓ Inflamação vascular
 ↑ estabilidade das lesões ateroscleróticas
 Efeitos Pleiotrópicos

FARMACOCINÉTICA

 Estatinas de ação curta: Administradas durante à noite para reduzir o pico matinal de síntese de
colesterol.
 Estatinas de ação longa: Podem ser administradas ao longo do dia.
 Absorção: Boa absorção, entre 40 a 75% (Fluvastatina possui absorção quase completa).
 Metabolismo: Sofrem elevada extração de primeira passagem pelo fígado (CYP450 e
glicuronidação)
 Excreção: A maior parte da dose absorvida é excretada na bile; 5 a 20% são excretados na urina.
 A meia-vida plasmática das estatinas de ação curta varia de 1 a 3 horas, diferentemente das de
ação longa como atorvastatina (14 horas), da pitavastatina (12 horas) e da rosuvastatina (19
horas).

METABOLISMO E INTERAÇÕES

 Limites de dose para sinvastatina e lovastatina quando administrados concomitantemente com

inibidores potentes do CYP3A4.
o Ex.: dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg com dronedarona, diltiazem ou
verapamil; e 20mg com amiodarona, amlodipina ou ranolazina.
 Para maximizar a eficácia, as estatinas com meia-vida curta (fluvastatina, lovastatina e
sinvastatina) devem ser administradas à noite, exceto em condições onde poderia prejudicar a
adesão do paciente.
 As estatinas hidrofílicas são mais específicas do fígado, enquanto as estatinas lipofílicas são
amplamente distribuídas em diferentes tecidos. As evidências sugerem que a estatina hidrofílica,
como a pravastatina, tem menor probabilidade de causar sintomas musculares associados à
estatina.

EFEITOS ADVERSOS DAS ESTATINAS

 Dor muscular (mialgia);

 Desconforto gastrointestinal;
 Elevação das concentrações plasmáticas de enzimas hepáticas;
 Insônia;
  Rash cutâneo;
 Miosites/Rabdomiólise (raro): mais comum em doses altas e pacientes com pouca massa
muscular ou hipotireoidismo não-controlado;
 Angioedema

CUIDADOS

 A monitoração das enzimas hepáticas deve ser mais frequente se o paciente estiver em uso de
outros fármacos que apresentam interações potenciais com as estatinas.
 O consumo excessivo de álcool tende a agravar os efeitos hepatotóxicos das estatinas.
 Os níveis plasmáticos de glicose em jejum tendem a aumentar em 5 a 7 mg/dL com o tratamento
com estatinas.
o Estudos de longo prazo mostraram um aumento pequeno, porém significativo, na
incidência de DM2 em pacientes tratados com estatinas, cuja maioria apresentava
achados de pré-diabetes antes do início do tratamento.
 São observados aumentos discretos da atividade da creatina-quinase (CK) no plasma de
alguns pacientes, com frequência em associação a uma atividade física intensa.
 As mitocôndrias desempenham papéis importantes no fornecimento e metabolismo de energia
celular através do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), fosforilação oxidativa e oxidação beta de
ácidos graxos, divisão celular, produção de espécies reativas de oxigênio e morte celular
programada (apoptose).
 Acredita-se que a disfunção mitocondrial seja o principal mecanismo da miopatia induzida por
estatina.
 As mitocôndrias estão onipresentemente presentes nas células do corpo humano e não é
surpreendente que as estatinas possam causar efeitos colaterais relacionados a outros órgãos do
corpo, como fígado, cérebro, rim e pâncreas.
 Foi sugerido que as estatinas podem desempenhar um papel antagônico na condutividade
dos canais de cloreto das células musculares e podem induzir um estado contrátil muscular
crônico, levando eventualmente à miopatia, em condições de predisposição genética ou
após esforços dos músculos.

FÁRMACOS QUE DIMINUEM OS TRIGLICERÍDEOS

 Aumento dos triglicerídeos
o Má alimentação;
o Excesso de álcool;
o Genético;
o Sedentarismo.

FIBRATOS

 Fármacos derivados do ácido fibrico

o Bezafibrato;
o Ciprofibrato;
o Genfibrozila;
o Fenofibrato;
o Clofibrato.

USOS CLÍNICOS
 Reduzem acentualmente o VLDL circulante, e portanto, os triglicerídeos com redução
modesta (cerca de 10%) do LDL e aumento de aproximadamente 10% do HDL;
  São indicados no tratamento de hipertrigliceridemia endógena quando houver falha das
medidas não farmacológicas;
 Quando os TG forem muito elevados (> 500 mg/dl) são recomendados, incialmente, junto das
medidas não farmacológicas (grau de recomendação I; nível de evidencia: A).
 Dislipidemia mista (com elevação de triglicerídeos e colesterol);
 Pacientes com baixo nível de lipoproteína de alta intensidade e alto risco de doença
ateromatosa;
 Combinados com outros redutores de lipídeos em pacientes com dislipidemia grave resistente ao
tratamento. (importante aumento do risco de rabdomiólise)

MECANISMO DE AÇÃO
 Atuam principalmente como ligantes agonistas do receptor de transcrição nuclear PRAR-alfa
(Receptores ativados por proliferadores de peroxizzoma);
 PPARs são fatores de transcrição pertencentes a família de receptores nucleares que regulam a
homeostase da glicose, metabolismo de lipídios e inflamação. (Como lipase lipoproteína-
receptação de triglicerídeos)

 Esses fármacos suprarregulam em nível de transcrição aumentando a lipase lipoproteica (LPL),

e diminuindo a concentração de apo CII.
 A Apo A-I e a apo A-II, ao mesmo tempo em que infrarregulam a apo C-III (inibidor da
lipólise);
 Aumento da oxidação dos ácidos graxos no fígado e nos músculos estriados;
 Aumentam a lipólise dos triglicerídeos das lipoproteínas pela LPL;
 A lipólise intracelular no tecido adiposo encontra-se diminuída;
 Os níveis de VLDL diminuem devido, em parte, à secreção diminuída pelo fígado.
FARMACOCINÉTICA
 Absorção: todos são rápidos e bem absorvidos (>90%) acompanhados de alimentos. Em jejum
são menos absorvidos.
 Tmáx: 1 a 4 horas
 Meia vida: 1,5 horas (genfibrozila) a 20h (fenofibrato);
 Metabolismo: hepático – hidrólise
 Excreção: normalmente via renal como glucoronídeos, exceto genfibrozila excretada boa parte
inalterada.

EFEITOS ADVERSOS
 Distúrbios gastrintestinais
 Mialgia
 Astenia
  Rabdomiólise
 Litíase biliar (mais comum com clofibrato)
 Diminuição de libido
 Rash cutâneo
 Prurido
 Cefaleia
 Perturbação do sono

FÁRMACOS QUE INIBEM A ABSORÇÃO DE COLESTEROL

RESINAS DE LIGAÇÃO DE ÁCIDOS BILIARES

 Úteis apenas em casos de elevações isoladas da LDL.

 Causam um aumento indesejado dos triglicerídeos, que não é bom para pacientes que já
apresentam hipertrigliceridemia (particularmente acima de 400 mg/dL).
 A concentração de HDL não se altera.
 Representam esse grupo de fármacos:
o Colestipol
o Colestiramina
o Colesevelam

MECANISMO DE AÇÃO
 Formam complexos insolúveis com os ácidos biliares no intestino, diminuindo a absorção
enterohepática dos sais biliares e por consequência diminuindo a absorção do colesterol
 Como os ácidos biliares e os derivados do colesterol são bem reabsorvidos no jejuno e no íleo, a
excreção com o uso de resinas aumenta até 10 vezes.
 Redução aumentada de colesterol e ácidos biliares no fígado por 7αhidroxilação, que costuma
ser controlada pelos ácidos biliares por retroalimentação negativa.
 A ativação diminuída do receptor FXR pelos ácidos biliares pode resultar em elevação modesta
dos níveis plasmáticos de triglicerídeos.

 A redução na absorção de colesterol exógeno e o aumento do metabolismo do colesterol

endógeno em sais biliares no fígado causam aumento da expressão de receptores de LDL-c 
Aumenta a depuração de LDL do sangue, com redução da concentração plasmática de LDL.
USOS TERAPÊUTICOS
 Hipercolesterolemia primária (redução de 20% nos níveis de LDL).
 Utilizadas em associação, para melhor efeito.
 Podem ser úteis para aliviar o prurido em pacientes que apresentam colestase e acúmulo de sais
biliares.
 Diarreia por ácidos biliares (Ex.: neuropatia diabética).
 Ligam-se aos glicosídeos digitálicos, podem ser úteis na intoxicação digitálica.
 Com a introdução das estatinas, seu uso no tratamento de dislipidemia foi amplamente relegado
a tratamento adicional em casos de pacientes com doença grave (Ex.: Hipercolesterolemia
familiar).

COLESTIRAMINA

 Disponíveis em preparações granuladas.

 Recomenda-se um aumento gradual na dose de grânulos de 4 ou 5 g/dia para 20 g/dia. Podem ser
necessárias doses totais de 30 a 32 g/dia para a obtenção de um efeito máximo.
 A dose habitual para crianças é de 10 a 20 g/dia.
 Misturadas com suco ou água, deve-se esperar cerca de 1 minuto para sua hidratação.
 O colesevelam é menos viscoso (a dose diária é de até 4 g, em comparação com a dose de até 36
g da colestiramina).
 As resinas devem ser tomadas em duas ou três doses com as refeições.

Efeitos adversos

 Constipação intestinal e distensão abdominal

 Evitar em pacientes com diverticulite
 Pirose
 Diarreia
 Possível má absorção de vitamina K (medir TP)
 Possível má absorção de vitaminas lipossolúveis e do ácido fólico
 Pode comprometer a absorção de fármacos como:
o Glicosídeos digitálicos, tiazídicos, varfarina, tetraciclina, tiroxina, sais de ferro,
pravastatina, fluvastatina, ezetimiba, ácido fólico, fenilbutazona, ácido acetilsalicílico e
ácido ascórbico, entre outros.
o O colesevelam não se liga à digoxina, à varfarina ou aos inibidores da redutase.
 Recomenda-se que sejam tomados os remédios rotineiros 1 hora antes da tomada da
colestiramina e/ou 4 horas depois desta.

EZETIMIBA

 Pertence ao grupo de azetidinonas inibidoras da absorção de colesterol e é usada como

coadjuvante à dieta e ao uso de estatinas na hipercolesterolemia.
 No duodeno inibe a absorção intestinal de fitoesteróis e do colesterol.
 Principal efeito clínico consiste em redução dos níveis de LDL.
 Não afetam a absorção de vitaminas lipossolúveis, triglicerídeos ou ácidos biliares.
 Muito utilizada em acréscimo a uma estatina quando a resposta tiver sido inadequada →
Hipercolesterolemia familiar homozigótica.
 Em comparação com monoterapia com sinvastatina, o estudo IMPROVE-IT mostrou redução
significativa de eventos cardiovasculares após síndrome coronária aguda com uso da associação
estatina e ezetimiba.
 Isolada constitui opção terapêutica em pacientes que apresentam intolerância às estatinas.
 A ezetimiba associada a doses toleradas de estatina é uma alternativa em pacientes que
apresentam efeitos adversos com doses elevadas de estatina

Mecanismo de ação:
Farmacocinética

 Absorção: Rápida (conjugada no intestino a um glicuronídeo ativo) - alcançando Cmáx em 12 a

14 horas
 Distribuição: Passa para o leite (estudos em animais) e está contraindicada para lactantes.
 Metabolismo: Sofre circulação êntero-hepática, é extensamente metabolizada (80% metabólito
ativo) - não parece ser um substrato das enzimas CYPP450. Seu tempo de meia-vida é de 22
horas.
 Excreção: 80% do fármaco é excretado nas fezes.
 As concentrações plasmáticas de ezetimiba aumentam de modo significativo quando o fármaco é
administrado com fibratos e diminuem quando é administrado com colestiramina.
 Não há qualquer interação significativa com a varfarina ou a digoxina.

Efeitos adversos

 Diarreia,
 Dor abdominal,
 Cefaleia;
 Já foram relatados rash e angioedema.
 Raras vezes relatada a incidência de miosite.

ÁCIDO NICOTÍNICO NIACINA

 O ácido nicotínico é uma vitamina –Vitamina B3 - essencial para muitos processos metabólicos
importantes.
 À parte, tem sido usado em altas quantidades (gramas) como agente redutor de lipídeos.
 Convertido em nicotinamida, que inibe a secreção hepática de VLDL: ↓ Triglicerídeos e LDL
circulantes, incluindo Lp(a) e aumento do HDL.

MECANISMO DE AÇÃO

 Acredita-se que seja iniciado por um efeito sobre a lipólise através de um receptor órfão
acoplado à proteína G denominado HM74A e presente nas membranas de adipócitos.  Menor
liberação de ácidos graxos livres para a corrente sanguínea.

EFEITOS FARMACOTERAPÊUTICOS

 A niacina inibe a secreção de VLDL, o que, por sua vez, diminui a produção de LDL.
 A depuração aumentada das VLDL pela LPL contribui para a redução dos triglicerídeos.
 O catabolismo das HDL diminui.
o ↓LDL-c em 5 a 25%;
o ↑HDL-c em 15 a 35%;
o ↓TG em 20 a 50%.
 O pleno efeito sobre o perfil lipídico apenas é atingido com o decorrer de vários meses de
tratamento.
 No início do tratamento, recomenda-se dose inicial de 500 mg ao dia com aumento gradual − em
geral para 750 mg e, depois, para 1.000 mg, com intervalos de 4 semanas a cada titulação de
dose, buscando-se atingir 1 a 2 g diárias.

EFEITOS

 Rubor facial ou prurido ocorrem com maior frequência no início do tratamento (Fórmulas de
liberação imediata).
 Hepatotoxicidade (Fórmulas de liberação lenta).
 Propõe-se atualmente fórmulas de liberação intermediária para melhor evitar os efeitos
colaterais.

ÁCIDOS GRAXOS: ÔMEGA 3

 Ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) derivados dos óleos de peixes e de certas plantas e
nozes.
 O óleo de peixe contém tanto o ácido docosa-hexaenóico (DHA) quanto o ácido
eicosapentaenoico (EPA), mas os óleos de origem vegetal contêm predominantemente o ácido
alfa lipoico (ALA).
 Óleo de Krill: Euphausia superba é um crustáceo da Antártida (mares do sul) semelhante ao
camarão sendo uma das maiores fontes de ácidos graxos ômega 3.
 Razão para outras fontas marinhas de 2:1.
 Apresenta melhor digestibilidade, e menor odor residual de peixe. Estudo realizado com
indivíduos com valores limítrofes ou elevados de TG que receberam óleo de krill de 1,0 a 4,0 g
ao dia, por 6 semanas, mostrou redução de 18,6 a 19,9 mg/dL, enquanto com 0,5 g, a redução foi
de 13,3 mg/dL.
 Efeito dose dependente: Em altas doses (4 a 10g ao dia), reduzem os TG e aumentam
discretamente o HDL-c, mas podem aumentar o LDL-c.
 Pode ser contraindicado para pacientes com hiperlipoproteinemia tipo Iia em razão do aumento
de LDL que provoca.
 Seu uso é recomendado principalmente como adjunto da terapia das hipertrigliceridemias.
 Estudos demonstram melhora a sobrevida em pacientes com histórico de infarto do miocárdio
recente.
 Efeito antiarrítmico
 Inibição da agregação plaquetária
 Redução do fibrinogênio plasmático
 Efeitos anti-inflamatórios (resolução da inflamação)
 PROCESSO INFLAMATÓRIO
 Ativação de mecanismos efetores para a manutenção da homeostasia em resposta a antígenos,
traumas ou agentes infecciosos, mediada por moléculas solúveis e específicas -> Envolve a
ativação do sistema imune inato e adaptativo;
 Sinais cardinais da inflamação: calor, rubor, inchaço, dor e perda de função;
 Funções:
o Impedir a penetração de invasores;
o Eliminar invasores ou células infectadas;
o Isolar o local infeccionado;
o Reparar o tecido danificado pelo trauma, patógeno ou pela resposta do hospedeiro.

SINAIS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO

DOR, CALOR, RUBOR, EDEMA E PERDA DA FUNÇÃO.

AVANÇOS DO CONHECIMENTO DA INFLAMAÇÃO

 Celsus (I d.C): Observação dos sinais clínicos da inflamação.

 Galeno (300 d.C): Inflamação como mecanismo de defesa – Pus.
 Juhn Hunter (1794): Inflamação como mecanismo de reparo – Primeiro livro.
 Virchow (1871): Envolvimento celular – proliferação.
 Cohnheim (1873): Visualização de corpúsculos brancos, envolvimento celular, diapedese.
 Metchnikoff (1908): Fagocitose.
 Lewis (1927): Envolvimento do sistema nervoso na inflamação – Histamina.

DOR
 Experiência sensorial e emocional desagradável, associada a lesão tecidual real ou potencial, ou
descrita como tal.
 Experiência dolorosa:
o Nocicepção;
o Reatividade emocional.
 Dor: estado subjetivo, ativadas as vias nociceptivas, outros fatores (sistemas endógenos de
analgesia e o contexto no qual se produz a nocicepção e o estado afetivo prévio do indivíduo
influem poderosamente na forma de sentir dor.
 Nocicepção: termo fisiológico que se refere aos mecanismos neurológicos através dos quais se
detecta um estímulo lesivo.

INFLAMAÇÃO
A inflamação representa cerca de 85% de todos os processos patológicos quem ocorrem na prática médica
e hospitalar.
FASES DO PROCESSO DE INFLAMAÇÃO
 Fase Humoral: mediadores da inflamação
o Eicosanoides;
o Histamina;
o Bradicinina;
o Interleucinas;
o NO e espécies reativas de oxigênio (EROs).

 Fase Celular: leucócitos

o Marginalização e adesão;
o Quimiotaxia;
o Fagocitose;
o Ativação leucocitária com liberação extracelular de produtos da inflamação.

 Células do sistema imune inato (ex. macrófagos) reconhecem infecções ou injúrias via seu
extenso repertório de receptores imune inatos.
 Ao reconhecer os sinais de infecção ou injúrias os fagócitos desencadeiam uma série de
respostas incluindo a liberação de citocinas pró-inflamatórias.
 O dano tecidual provoca a liberação de mediadores inflamatórios, fatores vasoativos e
quimiotáticos que estimulam o aumento local do fluxo sanguíneo e da permeabilidade capilar,
permitindo a exsudação de células.

MIGRAÇÃO CELULAR
PMN: neutrófilos são os primeiros a chegar
CLASSIFICAÇÃO QUANTO A DURAÇÃO
1. Aguda:
o 8 a 10 dias;
o Período curto sem sequelas;
o Geralmente sintomas locais;
o Sinais cardinais.

2. Crônico:
o > 2 semanas;
o Pode gerar sequelas como cicatrizes e perda de função;
o Pode ser gerada a partir da inflamação aguda.
 INFLAMAÇÃO E CITOCINAS

 As citocinas pró-inflamatórias, além de contribuírem para a defesa do hospedeiro, são

responsáveis por muitas manifestações clínicas da infecção e da doença inflamatória.
 TNF-α e IL-1β: Promovem o aumento da temperatura corporal, febre, através do aumento da
síntese de prostaglandinas no hipotálamo.
 IL-1β e IL-6: Promovem o aumento na síntese de proteínas de fase aguda e fibrinogênio.
 TNF-α: Produzido em grandes quantidades em infecções graves, podendo desencadear em
anormalidades sistêmicas com importância clínica.
 Citocinas anti-inflamatórias: IL-10 e TGF-beta.

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA INFLAMAÇÃO

Envolve dois objetivos primários:

 Aliviar os sintomas e preservar a função, que em geral constituem as principais queixas

constantes do paciente;
 Retardar ou deter o processo responsável pela lesão tecidual.

o Fármacos que inibem a enzima ciclo-oxigenase (COX) – os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) e
os coxibes.

o Fármacos antirreumáticos – os antirreumáticos modificadores da doença (ARMDs), incluindo alguns

imunossupressores.

o Glicocorticoides.

o Anticitocinas e outros agentes biológicos.

o Outros fármacos que não pertencem a esses grupos, incluindo antihistamínicos e fármacos usados para
controlar a gota.
 FARMÁCOS INIBIDORES DA COX – AINES
Dividido em grupo químico e seletividade COX.

 AINES tradicionais: fármacos semelhantes à aspirina e também conhecidos como analgésicos

antipiréticos → são os mais usados de todos os agentes anti-inflamatórios.
 AINES seletivos para a COX-2 (Coxibes).
o Atualmente existem mais de 50 exemplos diferentes no mercado global.

GRUPO QUIMICO
 A aspirina contém um grupamento acetil que é responsável pela inativação da enzima COX ->
Os AINEs mais “clássicos” são ácidos carboxílicos.
 Os coxibes geralmente contêm grupamentos sulfonamida ou sulfona → Importantes na
determinação da seletividade da molécula, pois impedem o acesso ao canal hidrofóbico da
enzima COX-1.
 Mecanismo de ação: Bloqueio da Formação de PGs por inibição da COX.

FARMACODINÂMICA

 Vários AINEs apresentam possíveis mecanismos adicionais de ação:

o Inibição da quimiotaxia.
o Infrarregulação da produção de interleucina-1 (IL-1).
o Radicais livres e superóxido.
o Interferência nos eventos intracelulares mediados pelo cálcio.
 SELETIVIDADE DOS AINES PARA COX

EFEITOS TERAPEUTICOS
 Diminuem a sensibilidade dos vasos sanguíneos à bradicinina e à histamina.
 Afetam a produção de linfocinas pelos linfócitos T.
 Revertem a vasodilatação da inflamação.

Todos os mais recentes são:

 Analgésicos;
 Anti-inflamatórios;
 Antipiréticos → exceto os seletivos da COX-2 e os salicilatos não-acetilados;
 Inibem a agregação plaquetária.

Efeitos pleiotrópicos!

 AINES: redução de 50% no risco relativo dessa ne-oplasia quando os fármacos são tomados
durante cinco anos ou mais.

Usos clínicos:

 Febre, Dor, Edema;

 Afecções inflamatórias mais agudas, como fraturas, entorses, traumas esportivos e outras lesões
de partes moles;
 Úteis no tratamento de dores pós-operatórias, odontológicas, menstruais e para o alívio de
cefaleias e enxaqueca;
 Limitações para uso em inflamações crônicas;
  Vários AINEs estão à disposição para venda livre (MIPs / OCTs);
 São amplamente usados para tratar dores e desconfortos menores e outras doenças.

Formulações:

 i.v., i.m., v.o., tópico.

 Liberação controlada ou não.
 Cápsulas, comprimidos, pós, cremes, pomadas, géis, soluções (xaropes, gotas).

FARMACOCINÉTICA

 A diversidade química dos AINES é responsável pela ampla variedade de características

farmacocinéticas.

Características em comum:

 Todos são ácido fracos, exceto nabumetona (pró-fármaco).

 Bem absorvidos com biodisponibilidade praticamente inalterada na presença de alimentos.
 Maioria liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (cerca de 98%) – principalmente à albumina.
 Metabolismo comumente hepático normalmente Fase I (CYP3A e CYP2C) e Fase II. Poucos
metabolizados diretamente em Fase II (glicuronidação).
 Excreção principalmente renal e graus variáveis de excreção biliar e reabsorção.
 Encontrados no líquido sinovial após administrações repetidas.

EFEITOS COLATERAIS
 A taxa de efeitos colaterais pode ser alta, particularmente por serem usados extensamente na
população idosa, mais vulnerável, e frequentemente por períodos de tempo prolongados.
 SNC: Cefaleias, zumbido, tontura e meningite asséptica (raro).
 Cardiovasculares: Retenção hídrica, hipertensão, edema, infarto do miocárdio (raramente) e
insuficiência cardíaca congestiva.
 Gastrintestinais:
o São os efeitos indesejáveis mais comuns, principalmente no uso mais prolongado e em doses
altas.
o Resultam da inibição da COX-1 gástrica.
o Dor abdominal, displasia, náuseas, vômitos, úlceras ou sangramento.
o 34-46% dos pacientes (EUA: cerca de 100.000 pessoas por ano hospitalizados).

 Hematológicos: Trombocitopenia, neutropenia, anemia aplásica – todos raros.

 Hepáticos: Provas de função hepáticas anormais, insuficiência hepática (raro).
 Pulmonares: Asma (principalmente ácido acetilsalicílico).
 Cutâneos: São efeitos idiossincráticos que incluem exantemas de todos os tipos, prurido,
síndrome de Steven-Johnson.
 Renais: Insuficiência renal, falência renal, hiperpotassemia e proteinúria.
o Observada principalmente em indivíduos com comprometimento da função renal por inibição
da vasodilatação compensatória mediada pela prostaglandina I2/E2.
o Uso abusivo: Nefropatia analgésica – nefrite crônica e necrose papilar renal.

ATENÇÃO:

 AINES não são recomendados para tratar sinais e sintomas de Dengue, sob risco de piorar
hemorragias. Manejo clínico mais seguro é o Paracetamol (v.o).
 ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
 Hipócrates (400 a.C): recomendava o uso da S. alba para o tratamento de reumatismo.
 Edward Stone (1763): 1g de S. alba em 4/4h.
 Dose anti-inflamatória: 500 mg.
 Dose antitrombótica: 100 a 325 mg.

USO TERAPÊUTICO

 Atualmente é um medicamento isento de prescrição (MIP).

 Anti-inflamatório: ainda muito utilizado, principalmente encontrado em associações de
antigripais e analgésicos.
 Antiagregante plaquetário (Antitrombótico):
o Atualmente, o uso clínico é sobretudo como um fármaco cardiovascular, dada sua capacidade
de causar uma prolongada inibição da COX-1 plaquetária e, portanto, reduzir sua agregação.
o Efeito mais duradouro que de outros AINEs.
 Efeitos pleiotropicos: adjuvante ao tratamento de câncer colorretal, diarreia induzida por
radiação.

FARMACOCINÉTICA

 Absorção: estômago e intestino delgado.

 Fatores que influenciam absorção:
o Composição, velocidade de desintegração e dissolução do comprimido. o Alimentos, pH,
tempo de esvaziamento gástrico.
o pKa = 3,5 (pH 2,5 – 91% não ionizado; pH 4,5 – 91% ionizado).
 Distribuição: livres e ligados à albumina o Ultrapassa barreira HE, placentária, líquido sinovial,
peritoneal, saliva, fezes, leite e suor.
 Metabolismo: esterases (hidrólise – produz salicilato) e conjugação hepática.
 Excreção: Renal o Influenciada por fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros
ácidos orgânicos.

EFEITOS ADVERSOS

 Considerar os efeitos gerais para os anti-inflamatórios.

 Destacam-se:
o Efeitos GI.
o Doses altas podem acarretar distúrbios ácido-básicos e salicilismo (tinido, vertigem,
diminuição da audição e, algumas vezes, por náuseas e vômitos).
o Síndrome de Reye, um distúrbio raro em crianças que se caracteriza por encefalopatia hepática
após uma doença viral aguda, tem uma taxa de mortalidade de 20-40%. Não se prescreve o AAS
na pediatria.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

 Principalmente deslocamento da Varfarina de sua ligação com as proteínas plasmáticas.

 Antagoniza o efeito de alguns agentes anti-hipertensivos e uricosúricos, como a probenecida e a
sulfimpirazona.
 Pode reduzir a eliminação de uratos – não indicada para pacientes com gota.

CONTRAINDICAÇÕES

 Pelos efeitos anticoagulantes:

 o Alterações na coagulação (hemofilia, deficiência de vit. K).
o Cirurgias.

 Pelos efeitos no TGI:

o Úlcera péptica.
o Gastrite ou sangramento GI.

 Gravidez:
o Gestação prolongada.
o Trabalho de parto prolongado.
o Risco de sangramento materno.

 Pediatria:
o Síndrome de Reye.

INIBIDORES NÃO- SELETIVOS DA COX

DERIVADO DO ÁCIDO FENILACÉTICO – DICLOFENACO

 Derivado do ácido fenilacético que é não seletivo como inibidor da COX.

 Introduzidos na década de 1970.
 Inibição da COX superior a indometacina e propiônicos.
 Usos clínicos:
o Analgesia e ação anti-inflamatória em geral.
o Gota, artrite, enxaqueca e dismenorreia.
o Dor e inflamação pós-operatória.

 Uso tópico: inflamação de músculo, articulações e tendões.

 Considerar os efeitos gerais, com destaque para:
o TGI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração da mucosa.
 Comum fazer associações com omeprazol e misoprostol para diminuir lesão
gástrica principalmente se uso mais longo.
o Hepatotoxicidade (15%): aumento das transaminases (TGO/TGP).
o Efeitos renais em pacientes de alto risco (dose de 150 mg/dia).

DERIVADOS DO INDOL – INDOMETACINA

  Introduzidos na década de 1960;
 Potente inibidor não seletivo da COX;
 Também pode inibir as fosfolipases A e C, reduzir a migração dos neutrófilos e diminuir a
proliferação das células T e B;
 Difere ligeiramente das outras classes nos usos clínicos:
o Osteoartrite.
o Acelerar o fechamento do canal arterial no RN.
o Síndrome de Sweet (dermatose aguda febril neutrofílica).
o AR juvenil.
o Pleurite, síndrome nefrótica, diabetes insípido.
o Vasculite urticariforme.
o Dor pós-episiotomia.
o Profilaxia da ossificação heterotópica na artroplastia.
o Gota.
o Inibição de parto prematuro.

EFEITOS COLATERAIS
 TGI: efeitos mais sérios;
 Dentre os efeitos colaterais pode incluir pancreatite;
 SNC: vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, depressão e psicoses.
 Neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica.
 A cefaleia, que acomete 15 a 25% dos pacientes, pode estar associada a tontura, confusão e
depressão.
 Manifestações dérmicas.

CONTRAINDICADO
 Doenças TGI;
 Insuficiência hepática e renal;
 Doenças psiquiátricas, epilepsia, Parkinson.

DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO

Introduzidos na década de 1970

 Ibuprofeno;

 Flurbiprofeno;

 Cetoprofeno;

 Naproxeno.

IBUPROFENO

USO CLÍNICO:
 Anti-inflamatório de venda livre, considerado o mais seguro.
  Em doses de cerca de 2.400 mg ao dia, equivale a 4 g de ácido acetilsalicílico em seu efeito anti-
inflamatório.
 Excelente efeito analgésico e antitérmico (normalmente pode ser obtido em doses menores a
2.400 mg ao dia).
 IV é efetivo no fechamento do canal arterial em prematuros, com grande parte da mesma
eficácia e segurança da indometacina.

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

 Sistema GI: 5 a 10%.
 Agranulocistose.
 Erupções cutâneas.
 Cefaleia.
 Tonturas.
 Prolongamento do tempo de sangramento.

Contra-indicação: hipersensibilidade cruzada, doenças TGI, insuficiência hepática e renal.

DERIVADO DO ÁCIDO NAFTILPROPIÔNICO – NAPROXENO

Único AINE atualmente comercializado como enantiômero isolado.

 Fração livre significativamente maior nas mulheres do que nos homens, porém sua meia-vida é
semelhante em ambos os sexos.
 Baixo índice de sangramento GI, porém duas vezes maior que com o Ibuprofeno.

Uso clínico: Indicações reumatológicas em geral.

FENAMATOS
Introduzidos na década de 1950

 Ácido mefenâmico;
 Ácido flufenâmico;
 Ácido etofenâmico.
Usos clínicos comuns:

 Dismenorreia primária;
 Dor moderada a intensa;
 Profilaxia da enxaqueca

Efeitos Colaterais mais frequentes:

 TGI: dispepsia, desconforto gástrico;

 Anemia hemolítica.

Contra-indicação: Doenças TGI e alteração na função renal.

DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO – ETODOLACO

Uso clínico comum na Osteoartrite e Artrite reumatoide.

 Dose analgésica: 200 a 400 mg, 3 a 4 vezes ao dia.

 Dose recomendada na OA e na AR é de 300 mg, 2 ou 3 vezes ao dia, até 500 mg, duas vezes ao
dia inicialmente → Dose de manutenção de 600 mg/dia.

Efeitos Colaterais mais frequentes: Depressão (2%), fraqueza (6%), exantema, erupção cutânea, prurido
(3%), cólicas abdominais (6%) • TGI (7%).

DERIVADOS DO OXICAN
Introduzidos na década de 1980:

 Piroxicam;
 Tenoxicam;
 Meloxicam.

Usos clínicos comuns:

 Reumatologia habitual;
 Dor pós-operatória;
 Gota;
 Dismenorreia;
 Artrite.

PIROXICAM
Inibidor não seletivo da COX, inibe a migração dos leucócitos polimorfonucleares. Diminui a produção
de radicais de oxigênio; Inibe a função dos linfócitos.

 Meia-vida mais longa permite administração de 1 única dose ao dia.

 Doses acima de 20 mg/dia: incidência aumentada de úlcera péptica e sangramento até 9,5 vezes
maior que outros AINES.

Efeitos Colaterais/Adversos - Os mais frequentes incluem:

 TGI (16%);
 Cefaleia, zumbidos;
 Edema;
 Pruridos, erupções cutâneas;
  Aumento de TGO e TGP;
 Anemias;
 Trombocitopenia, leucopenia;
 Eosinofilia.

 Contra-indicação: Doenças do TGI, alterações na coagulação e doenças renais.

INIBIDORES PREFERENCIAIS COX2

DERIVADO DO OXICAN – MELOXICAM
Enolcarboxamida relacionada com o piroxicam que inibe preferencialmente a COX-2 em comparação
com a COX-1, em especial quando administrado na dose terapêutica mais baixa de 7,5 mg/dia.

 Não é tão seletivo quanto os coxibes e por isso é considerado “preferencialmente” seletivo, e não
“altamente” seletivo.
 Efeitos colaterais como outros AINES, porém considera-se menos associado a distúrbios
gastrintestinais e complicações que antiinflamatórios como piroxicam, diclofenaco e naproxeno.
 Bem mais caro.

Osteoartrites: 7,5 mg – 1 vez ao dia. Artrite reumatoide 15 mg – 1 vez ao dia.

DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA – NIMESULIDA

Anti-inflamatório com efeito analgésico e antitérmico. Em termos de indicações terapêuticas, foi
demonstrado que a relação risco-benefício da nimesulida em formulações sistêmicas é positiva apenas nas
seguintes situações:

 Tratamento da dor aguda;

 Tratamento sintomático da osteoartrose dolorosa;
 Dismenorreia.

As formulações tópicas estão indicadas no alívio sintomático da dor associada a entorses e tendinites
agudas traumáticas.

Efeitos Colaterais/Adversos:

 Reações adversas como os outros AINES, mas as hepáticas são provavelmente o principal
problema de segurança deste medicamento. → Reações idiossincráticas sendo difícil identificar
exatamente quais os fatores de risco específicos associados à sua ocorrência.
 Não indicado para pacientes com insuficiência hepática.
 Interromper tratamento em caso de alterações hepáticas.
 Contraindicada em crianças < 12 anos, durante o terceiro trimestre da gravidez e durante a
lactação.
 Administração de nimesulida com medicamentos hepatotóxicos assim como o abuso de álcool
deverão ser evitados.

COXIBES CELECOXIBE

COXIBES
Estudos demonstram que os fármacos que inibem seletivamente a COX-2, mas não a COX-1, poderiam
aumentar a taxa de problemas cardiovasculares se comparados aos AINES tradicionais.
- Estudo VIGOR: Rofecoxibe aumentou a incidência de IAM em 5 vezes, comparando-se com pacientes
tratados com Naproxeno.

 São em geral sugeridos a pacientes para os quais o tratamento com AINEs convencionais traria
uma grande probabilidade de efeitos gastrointestinais adversos graves.
 Os distúrbios gastrointestinais podem ainda ocorrer com coxibes, talvez porque a COX-2 esteja
implicada na cura de úlceras preexistentes, de modo que a sua inibição pode retardar a
recuperação de lesões mais antigas.
 O risco-benefício deve ser avaliado para a prescrição em pacientes sob risco cardiovascular,
principalmente em tratamentos a longo prazo.

CELECOXIBE
O celecoxibe tem autorização para venda no Brasil (retenção de receita), cerca de 10 a 20 vezes mais
seletivo para a COX-2 do que para a COX-1. Utilizado para condições inflamatórias, principalmente no
alívio sintomático no tratamento de osteoartrite e artrite reumatoide e algumas outras condições.

 Está associado a menos úlceras endoscópicas do que a maioria dos outros AINEs.
 Não afeta a agregação plaquetária nas doses habituais.

Farmacocinética:

 Absorção: bem absorvidos v.o. com concentrações plasmáticas máximas atingidas em 1-3 horas.
 Distribuição: ligação às proteínas plasmáticas > 90%.
 Metabolismo: extensamente por via hepática (CYP2C9).
 Excreção: renal
 Pode interagir com a Varfarina.

Efeitos Adversos Comuns:

 Cefaleia;
 Tonturas;
 Rashes cutâneos (estrutura de sulfonamida);
 Edema periférico causado por retenção hídrica;
 Em razão do papel potencial da COX-2 no fechamento de úlceras, pacientes com doença
preexistente devem evitar o fármaco se possível.
 OUTROS ANALGÉSICOS (BAIXA SELETIVIDADE COX-1 E
COX-2) – COX-3
PARACETAMOL E DIPIRONA
PARACETAMOL (ACETAMINOFENO)
Um dos analgésicos antipiréticos não narcóticos mais comumente usados e faz parte de muitas
preparações patenteadas de venda livre (MIPs).

 Excelente efeito analgésico e antipirético atribuído à inibição da síntese de prostaglandinas no

SNC.
 Útil no alívio da dor de intensidade leve a moderada, como cefaleia, mialgia, dor pós-parto e
outras circunstâncias nas quais o ácido acetilsalicílico é um analgésico efetivo.
 Não possui atividade anti-inflamatória (muito discreta).
 Não compartilha os efeitos gástricos ou plaquetários adversos dos outros AINEs.
 Por vezes não classificado como um AINE.

Mecanismo de Ação: Não está elucidado. Algumas hipóteses:

 Inibição seletiva da isoforma COX-3 no SNC

 Influência no ambiente de oxidação-redução local no SNC
 Efeito dos metabólitos do paracetamol nos canais Trp (Transient receptor potential channels).

Farmacocinética

 Absorção: bem absorvido quando administrado v.o.

  Cmáx: 30-60 min.
 Meia-vida plasmática: 2-4h (doses tóxicas chega a 8h)
 Fraca ligação à proteínas plasmáticas
 Metabolismo: hepático (Conjugação em glicuronídeo ou sulfato).
 Excreção: renal

Efeitos Colaterais/Adversos

 Nas doses terapêuticas são poucos e incomuns, embora algumas vezes ocorram reações alérgicas
na pele.
 Uso regular por longos períodos pode causar lesão renal.
 Discreto aumento das enzimas hepáticas. • Em doses acima da terapêutica (10 a 15g) causa
falência hepática.

 Os sintomas iniciais de intoxicação aguda pelo paracetamol são náuseas e vômitos, além de tontura,
desorientação e excitação, sendo a hepatotoxicidade uma manifestação tardia que ocorre 24 a 48
horas mais tarde.

Paracetamol – Antídoto: Se o paciente for avaliado suficientemente próximo do momento da

ingestão, a lesão hepática poderá ser prevenida por administração de agentes que aumentem a formação
de glutationa no fígado:

 Acetilcisteína (i.v.)
 Metionina (v.o.)

Decorridas mais de 12 horas da ingestão de uma alta dose, os antídotos que, por si mesmos, podem causar
efeitos adversos (náuseas, reações alérgicas) têm menos probabilidade de ser úteis.

OBS: TYLENOL - A dor aguda e a febre podem ser tratadas efetivamente com 325 a 500 mg, quatro
vezes ao dia, com doses proporcionalmente menores para crianças. Na atualidade, recomenda-se que a
dose para adultos não ultrapasse 4 g/dia na maioria dos casos.
 DIPIRONA
Derivado de pirazolona comumente empregado em tratamento de dor pós- operatória, cólica renal, dor
oncológica e enxaqueca → Mesmas indicações do paracetamol.

 MIP
 Apresenta raras complicações gastrointestinais em comparação a outros AINEs.
 Nos EUA e Reino Unido, a dipirona foi banida, devido à ocorrência de reações alérgicas graves
(como edema de glote e anafilaxia) e idiossincrásicas (agranulocitose potencialmente fatal,
Síndrome de Stevens Johnson).
 Em uso no Brasil, em alguns países europeus (Rússia, Espanha, Bulgária) e muitas partes de
África, América Central e do Sul, sendo um analgésico não opioide dos mais populares.
 Tendo igual eficácia e menor segurança em relação a outros analgésicos, considera-se que não há
razão para emprego de dipirona, seja em adultos ou em crianças.
 Haveria indicação apenas para tratamento de febre intensa, não controlada por outras medidas,
ou em pacientes intolerantes a outros analgésicos não opioides

Farmacocinética:

 Não completamente elucidada.

 Após administração oral, a dipirona é completamente hidrolisada em sua porção ativa, 4-N-
metilaminoantipirina (MAA). Não alterada com administração de alimentos.
 A biodisponibilidade absoluta da MAA é de aproximadamente 90%.
 Ligação às proteínas do MAA é de 58%
 Metabolismo: Hepático, diversos metabólitos: MAA, 4-aminoantipirina (AA), 4-N-
formilaminoantipirina (FAA)
 Excreção: renal.

Efeitos Adversos/Colaterais

 Frequentes: náusea, vômitos, dor abdominal, diarreia e erupção cutânea.

 Infrequentes: anafilaxia, asma, edema angioneurótico, crise transitória de hipotensão.
 Raros e muito graves: depressão medular, neutropenia, agranulocitose, anemia, plaquetopenia.
  Sinais da agranulocitose: dor e edema na garganta, sensibilidade e aftas na boca).
  Agranulocitose pode ser fatal em 10% dos casos.
 Choque anafilático e Stevens Johnson.
 Distúrbios renais.
 Contra indicado na gravidez e na lactação.

OBS: Não recomendado em menores de 3 meses ou > 5 Kg por risco de disfunção renal.
 CETOROLACO
AINE promovido para uso sistêmico, principalmente como analgésico em curto prazo (cuja administração
não deve se estender por mais de 1 semana).

 Não atua como agente anti-inflamatório (embora tenha propriedades típicas dos AINEs).
 Analgésico efetivo, que vem sendo utilizado com sucesso para substituir a morfina em algumas
situações envolvendo dor pósoperatória leve a moderada.
 Mais administrado vias i.v. e i.m. porém possui apresentação v.o.
 Associado a um opioide, pode diminuir a necessidade deste em 25 a 50%.

Efeitos Colaterais/Adversos

 Não usar por mais de 5 dias.

 Relativo aos demais AINES
 Úlcera, hemorragia gástrica, melena, dispepsia, náusea, vômitos, diarreia, constipação.
 Tontura, sonolência, cefaleia (17%), euforia, alucinação.
 Reduz atividade plaquetária.
 Edema.
 Sudorese.