06/02/2023 Farmacologia

Os principais alvos farmacológicos são:

MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS

A farmacodinâmica descreve os efeitos dos

fármacos no corpo. Esses efeitos dependem
primeiramente da chegada do fármaco ao seu sítio
de ação – local onde há receptor para o fármaco.

O receptor é a estrutura com a qual a droga

interage, levando à ação.

Quanto ao modo de ação, os fármacos podem ser

classificados em 2 tipos:

→ Fármacos inespecíficos: o mecanismo de

ação do fármaco não depende da interação
com alvos moleculares, mas sim de suas
propriedades físico-químicas – solubilidade,
grau de ionização, poder de oxirredução e
tensão superficial.
Um clássico exemplo de fármacos
estruturalmente inespecíficos são os
antiácidos, que atuam aumentando o pH
estomacal através da reação de neutralização,
sem interagir com um receptor específico.
→ Fármacos específicos: possuem estrutura
química específica que apresentam a ação ao
se ligarem a moléculas alvo específicas,
apresentando alto grau de seletividade.
A morfina é um exemplo de analgésico de
ação central que depende da ativação de
receptores opioides. Onde não houver esses
receptores, não haverá ação da morfina.
Os fármacos de ação específica apresentam
alta potência se comparados com os
inespecíficos, além de especificidade química
e biológica.
- Receptores: é um componente celular que
quando ativado pode alterar uma ou mais funções
dos outros alvos.
- Canais iônicos: são basicamente portões
presentes nas membranas celulares, que, de
modo seletivo, permitem a passagem de
determinados íons, e que são induzidos a se abrir
ou se fechar por uma variedade de mecanismos.
- Enzimas: com frequência, a molécula do
fármaco é um substrato análogo que age como
um inibidor competitivo da enzima (p. ex., o
captopril, agindo sobre a enzima conversora de
angiotensina.
- Moléculas transportadoras: em geral, a
movimentação de íons e pequenas moléculas
orgânicas através das membranas celulares
ocorre através dos canais (anteriormente) ou
através da ação de uma proteína transportadora,
visto que as espécies permanentes são, em geral,
muito polares (insuficientemente lipossolúveis)
para penetrar nas membranas lipídicas por si
mesmas. Exemplos de alguns com importância
farmacológica em particular incluem aqueles
responsáveis pelo transporte de íons e muitas
moléculas orgânicas pelo túbulo renal, pelo
epitélio intestinal e pela barreira
hematoencefálica, o transporte de Na + e Ca2+
para fora das células e a captação dos
precursores de neurotransmissores (como a
colina) ou dos próprios neurotransmissores
(como as aminas e os aminoácidos) pelos
terminais nervosos, bem como o transporte de
moléculas de fármacos e seus metabólitos
através de membranas celulares e barreiras
epiteliais.
- Ácidos nucleicos: os antineoplásicos se
ligam ao DNA impedindo a sua replicação. Receptores acoplados à canais iônicos
Utilizado no tratamento de câncer, afetando a (ionotrópicos)
proliferação de todas as células do corpo.
Estes receptores são proteínas da membrana
TIPOS DE RECEPTOR com estrutura semelhante a outros canais
iônicos, mas que incorporam um sítio de
Os receptores são proteínas normalmente
ligação (receptor) de ligante, geralmente no
integradas na membrana lipídica e, por esse
motivo, de difícil cristalização. domínio extracelular. Tipicamente, são os
receptores sobre os quais atuam os
Os receptores evocam muitos tipos diferentes de neurotransmissores rápidos.
efeitos celulares. Alguns deles são muito rápidos,
como aqueles envolvidos na transmissão Exemplos: receptor nicotínico de acetilcolina e
sináptica, operando dentro de milissegundos, receptor GABAA.
enquanto outros efeitos mediados por receptor,
como os produzidos pelo hormônio da tireoide ou
por vários hormônios esteroides, ocorrem dentro
de algumas horas ou dias. Existem também
muitos exemplos de escalas de tempo
intermediárias – as catecolaminas, por exemplo,
costumam agir em questão de segundos,
enquanto muitos peptídeos levam mais tempo
para produzir seus efeitos. De forma não
surpreendente, muitos tipos diferentes de vínculos
entre a ocupação do receptor e a subsequente O canal se abre ou fecha em resposta à ligação de
resposta estão envolvidos. Com base na estrutura um ligante – neurotransmissor ou fármaco. Por
molecular e na natureza desse vínculo (o exemplo, a acetilcolina ativando junção
mecanismo de transdução), podemos distinguir neuromuscular.
quatro tipos de receptores, ou superfamílias.
 Receptores acoplados à proteína G
(metabotrópicos)

Quando o GPCR é ativado faz com que a proteína

G mude de GDP para GTP. A proteína G ativa
separa-se em duas partes que são liberadas do
GPCR (uma chamada subunidade α, a outro
composto por duas subunidades β e γ). As
subunidades podem interagir com outras
proteínas, acionando uma via de sinalização que
leva a uma resposta. Em resumo, sua ativação
leva a alteração de componentes celulares e
geração de segundos mensageiros onde seu
efeito leva mais tempo para acontecer.

Eventualmente, a subunidade α hidrolizará GTP

de volta a GDP, nesse momento a proteína G se
torna inativa. A proteína G inativa remonta-se
como uma unidade de três peças associada com
o GPCR. A sinalização celular usando os
receptores acoplados à proteína G é um ciclo, que Quando um mediador atua através de um receptor
pode se repetir várias vezes em resposta ao acoplado a proteína Gs – ativa a adenilato ciclase
ligante. e gerar AMPcíclico (segundo mensageiro) e todas
as alterações de função celular.

Acoplado a proteína Gi – inibe a adenilato ciclase

reduzindo o AMPcíclico, a ativação de proteína
cinase e fosforilação proteica.

Receptores ligados à quinase

São receptores de membrana plasmática com

domínios intracelulares que estão associados com
uma enzima, geralmente tirosina quinases.

Receptores tirosina quinases (RTKs) são uma

classe de receptores ligados a enzima
encontrados em humanos e em muitas outras
espécies. Uma quinase é apenas um nome para
uma enzima que transfere grupos fosfato para
uma proteína ou outro alvo, e um receptor tirosina
quinase transfere grupos fosfato especificamente
para o aminoácido tirosina.

Moléculas sinalizadoras primeiro se ligam a

domínios extracelulares de dois receptores
tirosina quinase próximos. Os dois receptores
vizinhos então se juntam, ou dimerizam. Os
receptores então anexam fosfatos à tirosinas nos
domínios intracelulares um do outro. A tirosina
fosforilada pode transmitir o sinal para outras
moléculas na célula.

Em muitos casos, os receptores fosforilados

servem como uma plataforma de encaixe para
outras proteínas que contém tipos especiais de
domínios de ligação. Uma variedade de proteínas
contém estes domínios, e quando uma destas
proteínas se liga, ela pode iniciar uma cascata de
sinalização a jusante que leva a uma resposta
celular.

Por exemplo, eles se ligam a fatores de

crescimento, moléculas de sinalização que
promovem divisão celular e sobrevivência. Fatores
de crescimento incluem fator de crescimento
derivado de plaquetas (PDGF), que participa da Sempre que envolve a síntese proteica haverá
cicatrização de feridas, e fator de crescimento de resposta mais lenta do receptor.
nervos (NGF), que deve ser fornecido
continuamente para certos tipos de neurônios para Receptores nucleares
mantê-los vivos. Receptor intracelular obrigatório (citoplasma ou
núcleo) que quando ativado o complexo ligante-
Por causa de sua função na sinalização de fator
receptor interage com o DNA alterando a
de crescimento, os receptores tirosina quinase são
essenciais para o corpo, mas sua atividade deve transcrição gênica e a síntese de novas proteínas
ser mentida em balanço: receptores de fator de com seus efeitos celulares.
crescimento superativos estão associados com
alguns tipos de cânceres.

INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR

A ocupação de um receptor por uma molécula de

um fármaco pode ou não resultar na ativação
desse receptor. Quando falamos em ativação,
estamos querendo dizer que o receptor é afetado
pela molécula ligada a ele, de tal modo que altera
seu comportamento na célula e desencadeia uma
resposta tecidual.
A tendência de um fármaco de se ligar aos receptor. Como um antagonista
receptores é governada por sua afinidade, ao irreversivelmente ligado ao sítio ativo não pode
passo que a tendência de um fármaco, uma vez ser “deslocado”, mesmo com altas
ligado, ativar o receptor é indicada pela sua concentrações do agonista, ele exibe
eficiência. antagonismo não competitivo.

Os fármacos com alta potência costumam

apresentar alta afinidade pelos receptores e,
consequentemente, ocupam uma porcentagem
significativa de receptores, mesmo em baixas
concentrações. Os agonistas também têm
significativa eficácia, enquanto os antagonistas
apresentam, no caso mais simples, eficácia zero.

Agonistas plenos: fármaco capaz de ativar o

receptor e gerar uma resposta com alta eficácia,
apresentando a resposta biológica máxima. Reduz a eficácia do agonista.

Agonistas parciais: fármacos que apresentam
níveis de eficácia intermediários, ou seja, que
desencadeiam uma resposta tecidual submáxima
mesmo quando 100% dos receptores estão
ocupados, são conhecidos como agonistas
parciais. A sua importância se dá na diminuição da
resposta intensa de algum receptor.
Antagonistas: fármaco que se liga a um receptor
sem causar sua ativação e, em consequência,
impede que um agonista se ligue a esse mesmo
receptor.
Um receptor ao qual está ligado um antagonista
não competitivo não pode mais ser ativado pela
ligação de um agonista. Por conseguinte, a
resposta máxima (eficácia) do agonista é
reduzida. Uma diferença característica entre
antagonistas competitivos e não competitivos é
que os competitivos reduzem a potência do
agonista, enquanto os não competitivos, a
eficácia.

→ Antagonista competitivo: quando o

antagonista compete com o ligante por sua
ligação ao sítio agonista, é denominado
antagonista competitivo; altas concentrações
do agonista podem superar esse tipo de
antagonismo (reversível). A ligação é do tipo
irreversível quando o antagonista competitivo
se liga através de ligação covalente.

Alterações da homeostasia
Diminui a potência do agonista, sem afetar sua A dessensibilização ou taquifilaxia acontece
eficácia. quando o fármaco, mesmo interagindo com o
receptor, não responde ao sinal e não se modifica
→ Antagonista não competitivo: os quimicamente e, consequentemente, não
antagonistas não competitivos podem ligar-se desencadeia a atividade intrínseca, inexistindo
ao sítio ativo ou a um sítio alostérico de um
então qualquer efeito biológico, podendo causar
tolerância ou refratariedade.
O termo tolerância é convencionalmente
empregado para descrever uma diminuição mais
gradual da responsividade a um fármaco, que leva
horas, dias ou semanas para se desenvolver
devido a alteração ou perda de receptores. Já o
termo refratariedade é empregado
principalmente em relação à perda de eficácia
terapêutica. E, por último, resistência, descreve a
perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou
antineoplásicos.
Muitos mecanismos diferentes podem dar origem
a esses fenômenos, sendo:
- alteração em receptores;
- translocação de receptores: a exposição
prolongada a agonistas muitas vezes causa
diminuição gradual do número de receptores
expressos na superfície das células, em
consequência da internalização desses
receptores.
- depleção de mediadores;
- aumento da degradação metabólica do fármaco:
e a administração repetida da mesma dose leva a
uma redução progressiva da concentração
plasmática do fármaco, em virtude do aumento de
sua degradação metabólica.
- adaptação fisiológica: o efeito redutor da pressão
arterial exercidos pelos diuréticos tiazídicos é
limitado por causa da gradual ativação do sistema
renina-angiotensina. Tais mecanismos
homeostáticos são muito comuns e, quando
ocorrem lentamente, o resultado é um gradual
desenvolvimento de tolerância.
O excesso de agonistas promove o estímulo em
excesso de receptores fazendo com que a célula
responsa diminuindo a quantidade de receptores
ou de sua disponibilidade para manter em níveis
baixos.
A hipersenssibilização (supersensibilização) há
uma reposta exacerbada ou acentuada. Acontece,
então, um efeito bem mais intenso e potente do
que se era esperado da decorrência da interação
entre o fármaco ligante e seu receptor podendo
causar hiperresponsividade
O efeito de hiperresponsividade se observa
quando há uma suspensão brusca de um
tratamento com antagonista.
A redução de agonistas ocupando os receptores
disponíveis faz com que a célula aumente a
expressão de receptores na tentativa de captar os
agonistas.
INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
As interações farmacodinâmicas podem ocorrer
quando dois ou mais fármacos atuam sobre um
mesmo receptor, ou sobre um mesmo órgão ou
sobre um mesmo sistema fisiológico.
Há algumas formas nas quais os fármacos podem
interagir alterando seus efeitos, seja pela
administração anterior ou concomitante a outro
fármaco.
Sinergismo: quando um medicamento intensifica
os efeitos de outro. Para simplificar: o
medicamento “A” intensifica os efeitos do
medicamento “B”. Quanto ao nível
farmacocinético, teremos sinergismo quando:
a) “A” facilitar a absorção de “B”;
b) “A” diminuir a ligação de “B” com as proteínas
plasmáticas, favorecendo a distribuição de “B”
para os tecidos;
c) “A” deslocar “B” de seus receptores de depósito;
d) ”A” diminuir a eliminação de “B”.
Antagonismo: quando um medicamento diminui
os efeitos de outro, dizemos que ocorre bloqueio,
inibição ou antagonismo.
→ Antagonismo farmacocinético: descreve a
situação em que o “antagonista” reduz de fato
a concentração do fármaco ativo em seu ponto
de ação. Isso pode ocorrer de várias formas,
tais como – redução da velocidade de
absorção da droga no trato gastrintestinal;
aumento da velocidade de degradação
metabólica do fármaco; aumento na
velocidade de excreção renal.
→ Antagonismo fisiológico: produz um efeito
fisiológico oposto a aquele induzido pelo
agonista. 1. se estabelece a eficácia desejada;
→ Antagonismo químico: ocorre quando há 2. se comparam as potências;
interação entre as moléculas, inativando o 3. segurança.
agonista antes dele ter a oportunidade de Inclinação: porção central da curva que varia de
atuar. 0 a 90°, sendo que quanto maior a inclinação,
→ Antagonismo menor será as variações na dose que significa
farmacológico/farmacodinâmico: ocorre maiores variações no efeito.
quando o fármaco impede a ação de outro
por agir diretamente ou alterar o seu
receptor.

CURVA DOSE RESPOSTA

A interação fármaco-receptor é estudada através

da curva dose resposta. A resposta a um fármaco
é proporcional à concentração de receptores
ligados (ocupados) pelo fármaco. ÍNDICE TERAPÊUTICO (IT)

Fornece uma medida da margem de segurança de

um fármaco tendo em vista a relação entre as
doses efetivas e tóxicas.

Eficácia (Emáx.) refere-se à resposta máxima

produzida pelo fármaco.

Potência (EC50) de um fármaco refere-se à

concentração em que ele produz 50% de sua
resposta máxima. A potência não é parâmetro
Quanto maior o IT, maior a segurança da droga.
suficiente para afirmar que um fármaco é melhor
ou pior do que outro. (↑ DT50; IT > 1,0)