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[Frontiers in Bioscience 19, 416-428, 1º de janeiro de 2014]

Implicações fisiológicas e patológicas do colesterol

Victor A. Cortés1, Dolores Busso2, Alberto Maíz1, Antonio Artaga1, Flávio Nervi2, Atílio Rigotti1, 2

1Departmento de Nutricion, Diabetes y Metabolismo, Escuela de Medicina, Facultad of Medicine, Pontificia Universidad
Catolica de Chile, Santiago, Chile,2Departamento de Gastroenterologia, Escuela de Medicina, Facultad of Medicina, Pontificia
Universidad Catolica de Chile, Santiago, Chile

ÍNDICE

1. Resumo
2. Introdução
3. Colesterol e estrutura e fisiologia da membrana
4. Biossíntese de colesterol
5. Captação de colesterol celular
6. Efluxo de colesterol celular
7. Regulação do colesterol intracelular
8. Colesterol no desenvolvimento embrionário e fetal
9. Origens do colesterol embrionário/fetal
10. Citotoxicidade do colesterol: implicações para a aterosclerose
11. O colesterol é essencial para a vida?
12. Direções futuras
13. Agradecimentos
14. Referências

1. RESUMO 2. INTRODUÇÃO

O colesterol evoluiu para atender aos sofisticados
requisitos biofísicos, de sinalização celular e endócrinos dos
sistemas animais. Em um nível celular, o colesterol é encontrado
nas membranas, onde aumenta a rigidez da bicamada e a
impermeabilidade à água e aos íons. Além disso, o colesterol é
integrado em microdomínios especializados de membrana
lipídica-proteica com funções topográficas e de sinalização
críticas. Ao nível do organismo, o colesterol é o precursor de
todas as hormonas esteroides, incluindo gluco e
mineralocorticoides, hormonas sexuais e vitamina D, todas as
quais regulam a homeostase dos hidratos de carbono, do sódio,
da reprodução e dos ossos, respetivamente. Este esterol também
é o precursor dos ácidos biliares, que são importantes para a
absorção intestinal de lipídios dietéticos, bem como para a
regulação metabólica de energia e glicose. Importante,
mecanismos complexos mantêm o colesterol dentro de faixas
fisiológicas e a desregulação desses mecanismos resulta em
doenças embrionárias ou adultas, causadas por níveis excessivos
ou reduzidos de colesterol nos tecidos. O papel causador do
colesterol nessas doenças foi demonstrado por diversos modelos
animais genéticos e farmacológicos que são comentados nesta
revisão.
O colesterol foi identificado pela primeira vez em
1769 em cálculos biliares humanos (1). Desde então, tem sido
associada a inúmeras doenças humanas, como aterosclerose,
doença de Alzheimer e diversas síndromes malformativas.
Essa molécula lipídica é essencial para a estrutura e função
da membrana, sinalização celular, morfogênese, digestão e
absorção intestinal de lipídios, reprodução, resposta ao
estresse, equilíbrio de sódio e água e metabolismo de cálcio e
fósforo. A pesquisa sobre o colesterol tem desempenhado
um papel importante no progresso de diversos campos
biomédicos, com treze cientistas premiados com o Prêmio
Nobel por seus estudos sobre diferentes aspectos dessa
molécula (2, 3).
O colesterol é uma molécula lipídica policíclica de 27
carbonos organizada em quatro anéis fundidos em uma conformação
planar. Possui uma ligação dupla insaturada (C5-C6), uma substituição
β-hidroxila (C3) e uma cauda alifática simples de 8 carbonos (Figura
1A). Em contraste, os esteróis vegetais, chamados fitoesteróis,
possuem cadeias laterais volumosas substituídas por grupos metil e/
ou etil (Figura 1B-C). Notavelmente, apesar de suas semelhanças
estruturais, os animais evoluíram de forma muito eficiente

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Colesterol na saúde e na doença

Figura 1.Estrutura do colesterol, fitoesteróis e hopanóides. O colesterol (A) é uma molécula de esterol 3β-hidroxilado planar de 27 carbonos. Estas
características estruturais são essenciais, uma vez que pequenas modificações impedem o funcionamento biológico do colesterol. Por exemplo, o
epicolesterol, que possui um grupo 3α-hidroxila em vez de um grupo 3β-hidroxila, não pode substituir o colesterol nas membranas. Campesterol (B) e β-
sitosterol (C) são os dois fitoesteróis mais abundantes na dieta humana (95% do total de esteróis vegetais em uma dieta regular). Eles estão
estruturalmente relacionados ao colesterol, mas substituições volumosas na cadeia lateral os tornam mais rígidos e hidrofóbicos, permitindo que evitem
vazamentos de prótons nas membranas das células vegetais. Bacteriohopane-32,33,34,35-tetrol (D) é o hopanóide mais abundante na natureza. Os
hopanoides são derivados anaerobicamente do esqualeno e, como os esteróis, são moléculas multi-anéis que estão embutidas em monocamadas de
membrana. Lá, os hopanoides podem desempenhar papéis importantes na limitação da permeabilidade da membrana de prótons. O sistema de
numeração de carbono dos esteróis é mostrado (AC).

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Colesterol na saúde e na doença
mecanismos para evitar o acúmulo de fitoesteróis, sugerindo que
os esteróis vegetais não podem cumprir as funções do colesterol
e/ou exercer ações tóxicas nos sistemas animais. O grande
número de genes envolvidos na síntese, catabolismo, tráfico e
excreção do colesterol suporta ainda mais a hipótese de que este
esterol é crítico para os animais.
É importante ressaltar que o colesterol não pode ser usado como um
fonte de energia, uma vez que não existem enzimas que possam quebrar o
núcleo do esterol em suas unidades originais de acetil-CoA.
3. COLESTEROL E ESTRUTURA E FISIOLOGIA DE
MEMBRANAS
O colesterol é virtualmente insolúvel em água e
portanto, é encontrado exclusivamente em membranas e outros
complexos lipídicos e/ou lipídico-proteínas, como gotículas lipídicas e
lipoproteínas. Dentro das membranas, o colesterol interage com os
fosfolipídios e as cadeias de ácidos graxos dos esfingolipídios, ao
mesmo tempo em que aumenta a rigidez da bicamada da membrana e
reduz a permeabilidade da membrana à água e aos íons (4).
No a sub-celular nível, colesterol
distribuído heterogeneamente, com apenas 0,5-1% do colesterol
total da célula presente no retículo endoplasmático (ER) (5) e
60-80% na membrana plasmática (6, 7). Nesta última organela, o
colesterol representa 20% da massa lipídica total (8) e parece ser
crítico para sua organização e função. De fato, microdomínios de
membrana chamados “jangadas lipídicas”, que são montagens
dinâmicas de proteínas/lipídios que flutuam na bicamada de
membrana desordenada por líquido e são importantes para a
ligação extracelular do ligante, bem como para a transdução de
sinal intracelular (9), só podem ser formados quando a
concentração de colesterol na membrana atinge um teor limiar
de 10% (10).
Paradoxalmente, apesar de sua importância na
células, o colesterol só pode ser sintetizado por vertebrados.
Artrópodes e nematóides carecem de enzimas biossintéticas
críticas de colesterol, esqualeno sintase e lanosterol sintase
como mostrado abaixo, e devem obter colesterol de fontes
alimentares (11, 12)
Curiosamente, e talvez refletindo marcada
disparidades interespécies na disponibilidade de colesterol, as
necessidades de colesterol também são dramaticamente
diferentes entre as espécies. Determinações bioquímicas
mostraram queCaenorhabditis eleganstem um teor de colesterol
total 20 vezes menor (normalizado para fosfatidilcolina) do que as
células de mamíferos. Mais surpreendentemente, estudos de
coloração de filipina mostraram que esses nematóides exibem
grupos de células completamente livres de colesterol (13, 14).
Curiosamente, apesar desses requisitos muito baixos, o colesterol
ainda é essencial para os vermes, uma vez que um enantiômero
de colesterol sintético, que possui propriedades biofísicas
idênticas, não pode suportar o crescimento e a reprodução
desses vermes (15).
Os organismos procarióticos, por outro lado, têm
desenvolveram estratégias moleculares alternativas para realizar as
propriedades de organização de membrana dos esteróis. De fato,
carotenóides lineares complexos ou hopanóides cíclicos derivados de
esqualeno (Figura 1D) são encontrados em espécies bacterianas,
aumentando a rigidez da membrana e reduzindo a
permeabilidade da membrana à água e aos cátions.
Curiosamente, uma vez que a ciclização do esqualeno para
formar lanosterol e a desmetilação do lanosterol para gerar
colesterol requerem oxigênio molecular (Figura 2), especula-se
que os procariotos evoluíram hopanóides antes do aparecimento
do oxigênio molecular na atmosfera, resultando em uma
adaptação convergente das membranas celulares para ambientes
cada vez mais complexos (8).
4. BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL
A elucidação da estrutura do colesterol e
a síntese foi determinada através dos trabalhos dos
ganhadores do Nobel HO Wieland (1927), L. Ruzicka
(1939), R. Robinson (1947), K. Bloch e F. Lynen (1964) e JW
Cornforth (1975) (16, 17) .
O colesterol é sintetizado no endoplasma
retículo (ER) pela ação de mais de 30 enzimas organizadas na
via do mevalonato (Figura 2) cuja primeira parte envolve
é quatro etapas fundamentais: 1) condensação de três
unidades de acetil-CoA para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-
CoA (HMG -CoA); 2) redução de HMG-CoA mediada por
NADPH para gerar mevalonato (uma molécula linear de 30
carbonos); 3) conversão de mevalonato em isoprenóides
ativados 3-isopentenil pirofosfato e dimetilalil pirofosfato; e
4) polimerização de seis unidades de isoprenóides em
esqualeno. Em seguida, o esqualeno linear sofre uma série
de oxigenação e ciclização para formar lanosterol e,
finalmente, o lanosterol é convertido em colesterol por
desmetilações oxidativas sequenciais e isomerizações e
reduções de ligações duplas.
A reação limitante da velocidade no colesterol
a biossíntese é a conversão de HMG-CoA em
mevalonato catalisada pela HMG-CoA redutase (HMG-
CoA-R). Essa enzima é rigidamente regulada nos níveis
transcricional e pós-traducional e é o alvo
farmacológico das estatinas, os agentes redutores de
colesterol mais potentes atualmente disponíveis.
É importante ressaltar que os intermediários de
isopreno na via do mevalonato geram uma variedade de outras
moléculas bioativas, incluindo ubiquinona e heme A, envolvidas
no transporte mitocondrial de elétrons; dolicóis, envolvidos na
síntese de glicoproteínas; isopentiladenina, presente em alguns
RNAs de transferência; e grupos farnesil e geranil necessários
para a prenilação de proteínas de membrana (17).
5. CAPTAÇÃO DE COLESTEROL CELULAR
Além de ser sintetizado endogenamente,
o colesterol é incorporado na célula a partir de lipoproteínas
plasmáticas por endocitose mediada por receptores de superfície
celular (Figura 3). Brown e Goldstein primeiro dissecaram a agora
prototípica via do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL)
(LDLR) (18), demonstrando que receptores de superfície celular
específicos são necessários para a endocitose de ligante extracelular
(2). Nesse modelo, o LDL circulante liga-se ao LDLR na superfície
celular e é incorporado, como um complexo lipoproteína-receptor, por
meio de vesículas revestidas por clatrina,
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Colesterol na saúde e na doença

Figura 2.Síntese de colesterol na via do mevalonato. Primeiro, 3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA (HMG-CoA) e mevalonato são
formados a partir de porções acetil-CoA. A conversão de HMG-CoA em mevalonato é catalisada pela HMG-CoA redutase. Esta
é a única reação limitante na síntese do colesterol e é o alvo das estatinas que reduzem o colesterol. O mevalonato é
convertido nos isoprenóides ativados isopentenil pirofosfato e metilalil pirofosfato (não mostrado), que, por sua vez,
originam farnesil pirofosfato e esqualeno. A subsequente ciclização e oxigenação do esqualeno a lanosterol envolve a ação
da esqualeno monooxigenase e da lanosterol sintase (também conhecida como oxidosqualeno ciclase, não mostrada) e
requer oxigênio molecular e NADPH. Essas reações só acontecem em vertebrados. Finalmente, a geração de colesterol
envolve o lanosterol: 1) desmetilação em C4α, C4β e C14; 2) isomerização do ∆8(9)dupla ligação a um ∆7ligação dupla; 3)
dessaturação para formar um ∆5ligação dupla; e 4) redução de ∆14, ∆24, e ∆7ligações duplas. Importante, a redução de ∆24
dupla ligação, catalisada por 3β-hidroxisterol ∆24-redutase (DHCR24) pode acontecer em qualquer nível abaixo do
lanosterol, originando duas vias paralelas e resultando em 7-desidrocolesterol ou desmosterol, que são reduzidos a
colesterol pela 7-desidrocolesterol redutase (DHCR7) ou DHCP24, respectivamente.

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Colesterol na saúde e na doença
em compartimentos endolisossomais para posterior processamento.
Nesse nível, o LDLR é reciclado de volta à superfície, enquanto as
partículas de LDL são totalmente degradadas em seus componentes
individuais. Mais especificamente, os ésteres de colesterol derivados
de LDL são desesterificados para formar colesterol livre e ácidos
graxos pela ação da lipase ácida lisossômica. A deficiência dessa
enzima leva ao acúmulo de ésteres de colesterol e outros lipídios nos
tecidos, causando um distúrbio de armazenamento lisossômico
conhecido como doença de Wolman.
Doença de Niemann Pick tipo C, uma condição letal
caracterizada pelo acúmulo intracelular de colesterol não
esterificado, é causada por mutações emNpc1eNpc2 genes que
impedem a exportação de colesterol endolisossomal (19). NPC1 é
uma grande proteína de membrana lisossômica integral
multispan que se liga ao colesterol na posição 3β hidroxila (20).
NPC2, por outro lado, é uma proteína solúvel localizada dentro do
lúmen lisossômico que se liga ao colesterol em sua cadeia lateral
alifática (21). O grupo de Brown e Goldstein ś demonstrou
recentemente que a exportação de colesterol lisossômico requer
a ação concertada de ambas as proteínas NPC, possivelmente
envolvendo a transferência de colesterol de NPC2 para NPC1 e a
subseqüente inserção da cadeia lateral alifática do colesterol na
membrana lisossômica. O colesterol endolisossomal é então
exportado para o RE e incorporado no pool intracelular
metabolicamente ativo, por mecanismos ainda não elucidados.
Em contraste com a captação de colesterol LDL, o
colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) é
incorporado às células por mecanismos não endocíticos
(Figura 3). O receptor scavenger classe B tipo I (SR-BI), uma
proteína de membrana integral encontrada principalmente
no fígado e tecidos esteroidogênicos, liga-se diretamente às
partículas de HDL e facilita a transferência seletiva de
colesterol HDL para a membrana plasmática sem
internalização da holopartícula (22 ). Partículas de HDL com
depleção de colesterol são liberadas de volta para o espaço
extracelular e o colesterol transferido é hidrolisado por
hidrolases extralisossomais de éster de colesterol neutro e
trafegado para o RE por mecanismos desconhecidos (23).
6. EFLUXO DE COLESTEROL CELULAR
Vários transportadores de cassete de ligação de ATP (ABC)
membros da superfamília efluem colesterol para aceptores
extracelulares (Figura 3). A subfamília ABC A, membro 1 (ABCA1)
transfere o colesterol da membrana plasmática para os
precursores de HDL discoidal pobres em lipídios. A doença de
Tangier, uma condição causada pela deficiência de ABCA1, é
caracterizada por níveis plasmáticos de HDL muito baixos e
acúmulo de colesterol nos macrófagos, possivelmente como
resultado da exportação defeituosa do colesterol (24). ABCG1, que
também é expresso em macrófagos, eflui colesterol para
partículas esféricas de HDL já carregadas de lipídios (25),
possivelmente contribuindo para a maturação completa dessa
classe de lipoproteínasna Vivo. Também foi relatado que o SR-BI
desempenha um papel no efluxo de colesterol em partículas
maduras de HDL (22).
Os transportadores ABCG5 e ABCG8 são expressos
na superfície canalicular dos hepatócitos, bem como no
420
membrana luminal dos enterócitos. Nesse local, ambos os
transportadores bombeiam ativamente o colesterol e os
fitoesteróis para fora das células, contribuindo para a eliminação
líquida desses esteróis do corpo (26). Concordantemente, a
sitosterolemia, uma doença genética causada por mutações em
ABCG5eABCG8genes, é caracterizada pelo acúmulo de fitoesteróis
e colesterol, alta concentração plasmática de esteróis e
aterosclerose acelerada, indicando que essas proteínas
funcionam para eliminar esteróis em humanos (27).
O colesterol na bile tem sido classicamente
pensado para corresponder a uma mera manifestação de
deposição de colesterol do corpo. No entanto, evidências
experimentais sugerem que o colesterol biliar, associado a
fosfolipídios nas lamelas lipídicas, pode ter um papel
fisiológico, protegendo tanto a árvore biliar quanto o epitélio
intestinal contra as ações tóxicas dos sais biliaresna Vivo(28).
7. INTRACELULAR COLESTEROL
REGULAMENTO
O colesterol pode ser deletério ou mesmo letal para
células e muitos mecanismos de proteção evoluíram para
evitar essa toxicidade celular. As causas subjacentes da
citotoxicidade do colesterol não são completamente claras,
mas podem incluir: 1) anormalidades na plasticidade
conformacional das proteínas da membrana, 2) aumento da
produção de oxisteróis por estresse oxidativo, 3) cristalização
do colesterol intracelular levando à ruptura mecânica da
membrana e 4) aumento da apoptose (29).
O colesterol celular é mantido dentro da homeostase
níveis pela ação concertada de mecanismos transcricionais e
pós-transcricionais (30, 31). No nível da transcrição, a
proteína de ligação do elemento regulador de esteróis
(SREBP), um membro ligado à membrana da família básica
hélice-alça-hélice de fatores de transcrição, controla a
expressão gênica de LDLR, HMG-CoA redutase e outros genes
que codificam enzimas do mevalonato caminho (Figura 4). A
proteína ativadora de clivagem do SREBP (SCAP), uma
proteína de membrana do RE multi-spanning, liga-se
diretamente ao colesterol e interage com o SREBP e outras
proteínas do RE para regular a ativação do SREBP.
Especificamente, quando os níveis de colesterol no RE estão
altos (Figura 4A), o SCAP interage fisicamente com os genes 1
e 2 induzidos pela insulina (INSIG1 e INSIG2) (32, 33) e o
complexo SCAP/SREBP é retido no RE impedindo sua
translocação para o golgi. Em contraste, quando os níveis de
colesterol estão baixos (Figura 4B), a interação SCAP-INSIGs é
abolida e o complexo SCAP/SREBP é transportado para o
golgi, onde o SREBP é liberado da membrana pela ação
sequencial das proteases do sítio 1 e do sítio 2 (S1P e S2P,
respectivamente). Este SREBP maduro livre de membrana é
translocado para o núcleo, onde se liga a sequências de
elementos responsivos a esteróis (SRE) de genes alvo,
ativando sua transcrição.
HMG-CoA redutase é adicionalmente regulada em
o nível pós-traducional. Quando a concentração de colesterol
no RE é alta, a HMG-CoA redutase se liga diretamente ao
colesterol e a uma ubiquitina ligase de membrana, gp78. Essa
interação resulta em HMG-CoA redutase
Colesterol na saúde e na doença

Figura 3.A captação e o efluxo de colesterol são mediados por proteínas da superfície celular. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) liga-se
ao receptor de LDL (LDLR) em poços revestidos de clatrina na superfície de vários tipos de células, incluindo hepatócitos, epitélio
corticoadrenal, macrófagos e fibroblastos da pele. Após a ligação, o complexo LDL-LDLR é internalizado e transferido para os endossomos,
onde, por acidificação da organela, se dissocia em LDL e LDLR livres. O LDLR é reciclado de volta à superfície, para novas rodadas de ligação/
internalização. As partículas de LDL, por outro lado, são trafegadas para lisossomos para degradação total pela ação de proteases e lipases
lisossômicas. O colesterol não esterificado liberado é transportado para a membrana plasmática e o retículo endoplasmático para funções
estruturais ou metabólicas, ou é reesterificado pela acil-coA:colesterol aciltransferase (ACAT, não mostrado) para armazenamento em
gotículas lipídicas. A lipoproteína de alta densidade (HDL) liga-se a uma proteína diferente da superfície celular, o Scavenger Receptor classe B
membro I (SR-BI) e não é internalizado após sua ligação. De fato, colesterol e ésteres de colesterol são transferidos seletivamente de HDLs
para pools regulatórios intracelulares, sem endocitose ou degradação de partículas de HDL. Como resultado, as HDLs maduras são
convertidas em lipoproteínas menores, com colesterol reduzido, mas ainda esféricas. O efluxo de colesterol celular é mediado por membros
da família do cassete de ligação de ATP (ABC). ABCA1, uma proteína de membrana múltipla com dois domínios de ligação a nucleotídeos,
interage com apo AI discóide pobre em lipídios contendo precursores de HDL, transferindo fosfolipídios e colesterol para ela. Esses
precursores contendo apo AI lipidados são então transformados em HDL, no sangue, pela ação da lecitina:colesterol acil transferase (LCAT,
não mostrado). Por fim, ABCG1 incorpora colesterol adicional às partículas de HDL, permitindo sua plena maturação.

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Colesterol na saúde e na doença

Figura 4.O colesterol celular é regulado a nível transcricional pelo sistema SREBP. SCAP, uma proteína de membrana
do RE multi-span, liga-se ao colesterol através de sua alça luminal 1. Essa ligação estabiliza a interação SCAP com
outra proteína residente no RE, denominada INSIG (A), ancorando o complexo SCAP-SREBP no RE e impedindo a
ativação do SREBP. Quando o colesterol ER está “baixo” (B), o colesterol se desprende do SCAP e libera a interação
INSIG-SCAP, como consequência das alterações conformacionais do SCAP. Simultaneamente, essa ação expõe os
sítios de ligação do COPII na alça citosólica 6 do SCAP, permitindo a migração do complexo SCAP-SREBP para o Golgi.
Nela, o precursor (p)SREBP é processado sequencialmente pela protease do sítio 1 (S1P) e pela protease do sítio 2
(S2P), que libera um SREBP maduro livre de membrana.

poliubiquitinação e subsequente degradação mediada por As estatinas, principal droga hipocolesterolêmica,

proteassoma 26S (30, 34). Por outro lado, quando o colesterol ER atuam ativando indiretamente o sistema SREBP. As estatinas
é baixo, a taxa de renovação da proteína HMG-CoA redutase é inibem competitivamente a atividade da HMG-CoA redutase, o
reduzida como resultado da diminuição da poliubiquitinação e que resulta em níveis reduzidos de colesterol no RE. Essa
degradação proteossomal. alteração aumenta a ativação de SREBP modulada por SCAP e,

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Colesterol na saúde e na doença
consequentemente, eleva os níveis de LDLR na superfície celular. Isso,
por sua vez, acelera as taxas de depuração de LDL e reduz as
concentrações plasmáticas de colesterol LDL.
É importante ressaltar que os membros do receptor nuclear
A superfamília, como o receptor X do fígado (LXR) e o
receptor X farnesóide (FXR), foram recentemente
identificados como reguladores transcricionais adicionais da
síntese, transporte e catabolismo do colesterol em diferentes
tecidos (35).
8. COLESTEROL NO DESENVOLVIMENTO
EMBRIONÁRIO E FETAL
Várias síndromes de malformação humana também
como modelos animais de bloqueio farmacológico ou genético da
via do mevalonato sugerem fortemente que o colesterol é
necessário para o desenvolvimento pré-natal normal (36). Essas
síndromes provavelmente resultam de anormalidades estruturais,
endócrinas e/ou de sinalização derivadas da deficiência de
colesterol (37, 38). No entanto, é plausível que a redução e/ou
acúmulo de outros metabólitos da via do mevalonato também
desempenhem um papel.
Devido à sua alta proliferação e membrana
taxas de formação, as células embrionárias e fetais têm necessidades
elevadas de colesterol. Curiosamente, essas células não suprimem a
síntese de colesterol em resposta à concentração elevada de esteróis
ER (39, 40), possivelmente como uma adaptação para garantir o
suprimento de colesterol. Mecanisticamente, essa falta de regulação
por feedback parece resultar do processamento e ativação
constitutivos do SREBP, como consequência das razões SCAP/INSIG
elevadas na membrana do RE (39).
A doença genética mais prevalente envolvendo
colesterol embrionário reduzido é a síndrome de Smith-
Lemli-Opitz (SLO), que é causada por uma conversão
defeituosa de 7-desidrocolesterol (7-DHC) em colesterol e
é caracterizada por dismorfia facial, microcefalia,
sindactilia e graus variáveis de retardo mental. É
importante ressaltar que ambos os camundongos
carecem de 3β-hidroxiesteróide ∆7-redutase (Dhcr7-/-
camundongos) e embriões de ratos tratados com o
inibidor de DHCR7 AY9944, recapitulam o SLO humano
(41), indicando que a restrição de colesterol e/ou o
acúmulo de 7-DHC causam esta doença.
EmDrosophila,que não pode sintetizar
colesterol (ver acima), atividades de HMG-CoA redutase,
geranilgeranil pirofosfato sintase e geranilgeranil transferase são
necessários para o desenvolvimento normal do coração (42). Isso
indica que outros metabólitos da via do mevalonato, em vez do
colesterol, são necessários para o desenvolvimento. Apoiando
essa ideia, foi demonstrado que as estatinas induzem um
fenótipo cardíaco anormal em moscas, possivelmente devido à
localização incorreta de proteínas G não preniladas e à
interrupção da sinalização celular morfogênica normal. (42).
Notavelmente, malformações cardíacas também foram relatadas
após exposição gestacional a estatinas em humanos (43),
sugerindo que um fluxo metabólico normal através da via do
mevalonato também é necessário no desenvolvimento
embrionário humano.
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Paradoxalmente, o colesterol tecidual excessivo parece
ser tão embriotóxico quanto as reduções deste esterol. Na
verdade, Insig1/Insig2camundongos double knockout, que têm
níveis elevados de SREBP e, portanto, aumento da atividade da via
do mevalonato, desenvolvem fenda palatina ou facial devido à
fusão defeituosa da linha média (44). Nesses animais, a
administração de estatina a fêmeas grávidas previne amplamente
o fenótipo de malformação, sugerindo que esteróis elevados ou
outros metabólitos relacionados à via do mevalonato de alguma
forma impedem a fusão normal das estruturas embrionárias da
linha média (44).
9. ORIGENS DE EMBRIONÁRIO/FETAL
COLESTEROL
Evidências experimentais indicam que o colesterol
é ativamente transferido da mãe para os embriões/
fetos durante a gravidez. Em primeiro lugar, os fetos
com síntese endógena de colesterol defeituosa ainda
possuem quantidades consideráveis desse esterol
em seus tecidos (45, 46). Em segundo lugar, ésteres
de colesterol LDL e/ou HDL marcados injetados na
circulação materna são rapidamente encontrados no
sangue e tecidos fetais (47-49). Finalmente, as
anormalidades metabólicas das lipoproteínas
maternas impactam negativamente o
desenvolvimento embrionário. De fato, o baixo
colesterol plasmático materno se correlaciona com
baixo peso ao nascer e microcefalia em humanos (50),
enquanto a hipercolesterolemia (além de seu
aumento gestacional fisiológico) se associa a estrias
gordurosas na aorta fetal (51). Adicionalmente,
Do ponto de vista anatômico, a mãe
o colesterol deve atravessar duas camadas celulares diferentes antes
de atingir a circulação fetal. Estes são o endoderma visceral no saco
vitelino ou trofoblasto na placenta e células endoteliais fetais (54).
Embora os mecanismos moleculares precisos subjacentes a esse
tráfego permaneçam desconhecidos, tanto o trofoblasto quanto as
células endoteliais da placenta expressam receptores de lipoproteínas
e transportadores de esteróis que provavelmente medeiam essa
transferência.na Vivo(55, 56).
Uma vez que o colesterol é crítico para o desenvolvimento embrionário normal
desenvolvimento, melhorando o movimento de colesterol da mãe
para o feto pode ser visto como um potencialno utero terapia
para condições nas quais a síntese embrionária do colesterol é
restrita, como a síndrome SLO. De fato, aumentar o ABCA1 e o
transporte de colesterol aumenta significativamente o teor de
colesterol nos tecidos em fetos murinos que carecem de síntese
de colesterol (57).
10. COLESTEROL CITOTOXICIDADE:
IMPLICAÇÕES PARA ATEROSCLEROSE
A doença aterosclerótica é a principal causa de
morte cardiovascular em todo o mundo, e embora seja um
processo complexo no qual estão envolvidos vários fatores
ambientais e genéticos, a deposição de colesterol derivado de
lipoproteínas na parede arterial é a condição primária necessária
para lesões mais avançadas. Surpreendentemente, Anitschkow
reconheceu o papel do colesterol na
Colesterol na saúde e na doença
aterogênese em 1913; infelizmente, tal avanço não foi
considerado pelas autoridades científicas contemporâneas,
atrasando o progresso do campo por décadas (58).
Após o acúmulo inicial de colesterol na parede arterial,
a inflamação local e a disfunção endotelial contribuem ainda mais
para o acúmulo adicional de colesterol e, em alguns casos,
ruptura da placa aterosclerótica e trombose (59, 60). É importante
ressaltar que eventos aterotrombóticos isquêmicos agudos
invariavelmente ocorrem em lesões ricas em colesterol; no
entanto, os mecanismos que precipitam essas complicações da
placa e suas ligações com o colesterol permanecem
desconhecidos. A morte celular de macrófagos carregados de
colesterol livre, principalmente por apoptose, foi proposta como
um fator precipitante importante (61) e os efeitos tóxicos diretos
do colesterol livre nas membranas celulares ou ativação de
moléculas sinalizadoras promotoras de morte, ou uma
combinação de ambos, são provavelmente envolvidos na
precipitação dessas complicações. Consistentemente, a inibição
da acilcoenzima A: colesterol aciltransferase (ACAT), uma enzima
intracelular envolvida na esterificação do colesterol, leva à morte
celular de macrófagos (62-64), sugerindo que o colesterol livre é
diretamente tóxico para macrófagos lesionais. Por outro lado, os
camundongos mutantes NPC1, que têm um tráfego de colesterol
defeituoso dos lisossomos para o RE e acumulam colesterol não
esterificado nos compartimentos endolisossomais (ver acima), são
protegidos da apoptose e aterosclerose dos macrófagos
induzidas pelo colesterol (65), possivelmente porque o colesterol
nos lisossomos é inacessível ao maquinaria envolvida na morte
celular.
Recentemente, a ativação das vias compensatórias
do estresse do RE, conhecidas como resposta de proteína
desdobrada (UPR), também foi implicada na aterosclerose
(66). Em particular, altos níveis de colesterol, oxisteróis e
ácidos graxos saturados ativam diretamente a UPR nos
macrófagos da placa (67), promovendo sua progressão para
lesões mais avançadas. A ativação crônica da UPR, portanto,
representa uma via patogênica do colesterol alternativa que
abre novos campos de pesquisa translacional.
11. O COLESTEROL É ESSENCIAL PARA A VIDA?
Esta questão, desafiando a sabedoria geral em
no campo, surgiu após a geração dos chamados camundongos
“livres de colesterol”. Camundongos deficientes em desmosterol
redutase (Dhcr24-/-), que não podem catalisar a etapa final da
biossíntese do colesterol (Figura 2), foram gerados para modelar
a doença humana desmosterolose (68). Surpreendentemente e
em nítido contraste com os pacientes humanos (69, 70), esses
camundongos sobreviveram e atingiram a idade adulta, apesar
dos níveis praticamente indetectáveis de colesterol no sangue,
fígado e sistema nervoso central.
Então, por que o colesterol é essencial para algumas espécies
(humanos), mas não para outros (ratos)? A resposta pode estar
nas diferenças interespécies na disponibilidade materna de
colesterol durante o desenvolvimento embrionário e/ou na
capacidade do desmosterol de cumprir as funções do colesterol
contra as concentrações de colesterol abaixo do ideal entre as
espécies. De fato, embora o desmosterol possa substituir o
colesterol nas membranas, sem nenhum efeito biofísico negativo
424
efeitos (71) e regulam a via SREBP e suportam a
proliferação celular emem vitro(72), é incapaz de repor o
colesterol em organismos humanos inteiros, como
mostra a doença desmosterolose.
No entanto, é nas clínicas onde esta questão
sobre a essencialidade do colesterol tem relevância imediata.
Isso ocorre porque todas as principais estratégias clínicas
para reduzir o risco cardiovascular estão centradas na
redução do colesterol LDL. De fato, as diretrizes da American
Heart Association (AHA)/American College of Cardiology
Foundation (ACCF) recomendam que, em pacientes de risco
muito alto, como aqueles que já sofreram um infarto do
miocárdio, o colesterol LDL deve ser reduzido para menos de
70 mg/ dl (73), implicando o uso de estatinas potentes para
antagonizar a via do mevalonato.
A questão é, portanto, quão profundamente o plasma pode
colesterol ser reduzido antes de ter eventos clínicos adversos? A
resposta permanece desconhecida. Na verdade, evidências
aparentemente contraditórias tornam essa tarefa
particularmente complexa. Por um lado, pacientes com mutações
non-sense dePCSK9, uma protease envolvida na degradação de
LDLR (74), tem uma redução de 28% no colesterol LDL médio (100
mg/dl vs. 140 mg/dl) e uma redução de 88% em seu risco
cardiovascular em relação a indivíduos não portadores (75) Mais
importante para esta discussão, nesta coorte, mesmo os mais
intensamente hipocolesterolêmicosPCSK9portadores mutantes
(com colesterol LDL tão baixo quanto ~ 40 mg/dl) permaneceram
livres de quaisquer complicações de saúde. Apoiando a segurança
desta concentração plasmática de colesterol acentuadamente
reduzida, o colesterol LDL médio encontrado no sangue do
cordão umbilical de 2.937 recém-nascidos saudáveis foi de ~ 50
mg/dl (76), sugerindo que o colesterol LDL poderia ser
drasticamente reduzido como meta cardiovascular sem efeitos
adversos sobre saúde.
No entanto, experiências anteriores de colesterol
a inibição da síntese com triparanol, um inibidor de DCHR24
(Figura 2) levantou sérias preocupações sobre a segurança da
redução maciça do colesterol em humanos. De fato, essa droga
reduziu de forma potente o colesterol plasmático e foi
extensivamente usada na década de 1960 para tratar pacientes
hipercolesterolêmicos (77). Infelizmente, também foi associado a
efeitos colaterais graves, como catarata, lesões intestinais e
teratogênese (78). No entanto, é teoricamente possível que, no
contexto do antagonismo de DHCR24, essas complicações
possam ser um resultado direto do acúmulo de desmosterol em
vez da redução do colesterol ou, alternativamente, que
correspondam à toxicidade intrínseca do fármaco do triparanol.
12. ORIENTAÇÕES FUTURAS
A longa história do colesterol está repleta de
desafios. Começando com a elucidação da estrutura do colesterol
e sua biossíntese, e seguido pela compreensão de sua regulação
celular e de todo o organismo, a pesquisa do colesterol levou a
alguns dos avanços biomédicos mais significativos do último
século, fornecendo aplicações terapêuticas significativas (por
exemplo, estatina desenvolvimento) e poupando milhões de vidas
em todo o mundo. No entanto, conforme resumido aqui, esse
conhecimento está longe de ser
Colesterol na saúde e na doença
completo. Mais pesquisas serão necessárias para continuar
fornecendo descobertas básicas com fortes implicações
translacionais para a saúde humana. Esperamos que os
antecedentes mostrados aqui inspirem as pessoas a explorar a
biologia do colesterol em seus campos favoritos.
13. AGRADECIMENTOS
VAC é financiado por Fondecyt # 11100168 e
Conicyt (Programa de Inserción en la Academia) #
79100018. DB é financiado por Fondecyt # 11090064 e
Conicyt (Programa de Inserción en la Academia) #
79090028. FN é financiado por Fondecyt # 1100020. AR é
financiado por Fondecyt # 1110712.
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Enviar correspondência para:Victor A. Cortes,

Departamento de Nutrição, Diabetes y Metabolismo,
Escola de Medicina, Pontificia Universidad Catolica de
Chile. Marcoleta nº 367, interior, 4º piso. Santiago,
Chile, Tel: 56-2-3546389, Fax: 56-2-6338298, E-mail:
vcortes@med.puc.cl

428