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biomoléculas

Análise

Álcool, tecido adiposo e desregulação lipídica

Jennifer L. Steiner e Charles H. Lang *
Departamento de Fisiologia Celular e Molecular, Penn State College of Medicine, Hershey, PA 17033, EUA;
jls1075@psu.edu
* Correspondência: chl1@psu.edu ; Tel.: +1-717-531-5538

Editores acadêmicos: Natalia Osna e Kusum Kharbanda

Recebido: 19 de dezembro de 2016; Aceito: 10 de fevereiro de 2017; Publicado: 16 de fevereiro de 2017

Abstrato:O consumo crônico de álcool perturba o metabolismo lipídico, pois aumenta a lipólise do tecido adiposo e leva à deposição ectópica de gordura no fígado e ao desenvolvimento de doença hepática gordurosa alcoólica. Além

do reconhecimento do papel dos ácidos graxos derivados do tecido adiposo na esteatose hepática, o álcool também afeta outras funções do tecido adiposo e o metabolismo lipídico. O equilíbrio lipídico em resposta à ingestão

prolongada de álcool favorece a perda de tecido adiposo e o efluxo de ácidos graxos, pois a lipólise é regulada positivamente e a lipogênese é ligeiramente diminuída ou inalterada. O estudo das vias lipolíticas e lipogênicas identificou

várias proteínas reguladoras moduladas pelo álcool que contribuem para esses efeitos. A tolerância à glicose do tecido adiposo também é prejudicada pelo álcool crônico devido à diminuição da disponibilidade do transportador-4 de

glicose na membrana. Como um órgão endócrino, o tecido adiposo branco (WAT) libera várias adipocinas que são moduladas negativamente após o consumo crônico de álcool, incluindo adiponectina, leptina e resistina. Quando esses

efeitos são combinados com a expressão aumentada de mediadores inflamatórios que são induzidos pelo álcool crônico, um estado pró-inflamatório se desenvolve dentro do TAB, contribuindo para a lipodistrofia observada. Por fim,

embora a ingestão crônica de álcool possa aumentar a termogênese do tecido adiposo marrom (BAT), atualmente faltam evidências mecanísticas definitivas. No geral, os depósitos WAT e BAT são afetados pela ingestão crônica de

álcool e a lipodistrofia resultante contribui para o acúmulo de gordura em órgãos periféricos, aumentando assim o estado patológico que acompanha o transtorno crônico por uso de álcool. o tecido adiposo branco (WAT) libera várias

adipocinas que são moduladas negativamente após o consumo crônico de álcool, incluindo adiponectina, leptina e resistina. Quando esses efeitos são combinados com a expressão aumentada de mediadores inflamatórios que são

induzidos pelo álcool crônico, um estado pró-inflamatório se desenvolve dentro do TAB, contribuindo para a lipodistrofia observada. Por fim, embora a ingestão crônica de álcool possa aumentar a termogênese do tecido adiposo

marrom (BAT), atualmente faltam evidências mecanísticas definitivas. No geral, os depósitos WAT e BAT são afetados pela ingestão crônica de álcool e a lipodistrofia resultante contribui para o acúmulo de gordura em órgãos

periféricos, aumentando assim o estado patológico que acompanha o transtorno crônico por uso de álcool. o tecido adiposo branco (WAT) libera várias adipocinas que são moduladas negativamente após o consumo crônico de álcool,

incluindo adiponectina, leptina e resistina. Quando esses efeitos são combinados com a expressão aumentada de mediadores inflamatórios que são induzidos pelo álcool crônico, um estado pró-inflamatório se desenvolve dentro do

TAB, contribuindo para a lipodistrofia observada. Por fim, embora a ingestão crônica de álcool possa aumentar a termogênese do tecido adiposo marrom (BAT), atualmente faltam evidências mecanísticas definitivas. No geral, os

depósitos WAT e BAT são afetados pela ingestão crônica de álcool e a lipodistrofia resultante contribui para o acúmulo de gordura em órgãos periféricos, aumentando assim o estado patológico que acompanha o transtorno crônico

por uso de álcool.

Palavras-chave:lipólise; lipogênese; gordo; inflamação; tecido adiposo branco; lipodistrofia

1. Introdução

Há uma valorização crescente do papel do tecido adiposo como um regulador chave do controle metabólico de
todo o corpo, com ações que se estendem muito além de apenas um órgão inerte de armazenamento de energia
(conforme revisado em [1]). Seu papel como órgão endócrino é bem reconhecido e a importância das proteínas que
sintetiza e secreta (ou seja, adipocinas) continua a se expandir. Além da liberação e ações de adipocinas como leptina
e adiponectina, o tecido adiposo é essencial para a homeostase da glicose como um local primário para a captação de
glicose. Como o maior depósito de armazenamento de energia no corpo, o tecido adiposo também está intimamente
ligado à utilização e fornecimento de energia em resposta a mudanças no estado nutricional. Por exemplo, o jejum,
assim como a inflamação, ativa a lipólise, levando à liberação de ácidos graxos armazenados no tecido adiposo.2]. Por
outro lado, o armazenamento de energia é aprimorado durante os períodos de ingestão excessiva. Portanto, a massa
de tecido adiposo é ditada pelo equilíbrio de longo prazo entre lipogênese e lipólise. A perturbação desse equilíbrio
durante doenças como a obesidade, quando ocorre expansão patológica, pode levar ao armazenamento ectópico de
lipídios nos tecidos periféricos, incluindo o fígado e o músculo esquelético. Tais alterações relacionadas à doença no
tecido adiposo incluem aumento da inflamação e secreção aberrante de adipocinas em conjunto com hipóxia,
apoptose e estresse oxidativo.3,4].
Há muito se reconhece que o consumo de álcool (isto é, etanol) perturba o metabolismo lipídico, causando
disfunção do tecido adiposo.5,6]; no entanto, o interesse foi renovado depois de ter sido definitivamente

biomoléculas2017,7, 16; doi:10.3390/biom7010016 www.mdpi.com/journal/biomolecules

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mostraram que os ácidos graxos liberados pelo tecido adiposo são transportados para o fígado e contribuem para a
esteatose hepática [7,8]. Portanto, embora não tenhamos nos concentrado em discutir as mudanças na saúde do
fígado, vale ressaltar que as mudanças no ambiente inflamatório e no equilíbrio lipídico têm o potencial de impactar a
suscetibilidade à doença hepática devido à extensa interação entre esses dois órgãos. Além disso, para manter nosso
foco principalmente no tecido adiposo, não incluímos alterações nos níveis circulantes de colesterol, triglicerídeos ou
mediadores inflamatórios, pois muitos tecidos podem contribuir para o fluxo dessas moléculas em resposta ao álcool.

O objetivo desta revisão é destacar o conhecimento atual relacionado à regulação da função do tecido adiposo pelo álcool. Após discutir os efeitos do álcool sobre a massa do tecido adiposo, será apresentada a regulação do

balanço lipídico em relação à lipólise e lipogênese. Como inibidor da lipólise, ativador da lipogênese e importante mediador do equilíbrio glicêmico, o papel da insulina será destacado nestas seções. As adipocinas, incluindo adiponectina,

leptina, resistina e vários mediadores inflamatórios (fator de necrose tumoral alfa (TNFα), interleucina-6 (IL-6), proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1)) também podem ser moduladores importantes do metabolismo lipídico

após ingestão de álcool e, portanto, serão discutidos. Todos os dados apresentados nestas seções iniciais, a menos que especificado de outra forma, será específico para tecido adiposo branco (WAT); no entanto, na última seção são

descritos os efeitos do álcool no tecido adiposo marrom (BAT) e na termogênese. Diferenças metodológicas serão observadas quando apropriado, incluindo variações nos paradigmas de alimentação e sexo dos animais/participantes. É

digno de nota que a maior parte do trabalho relatado foi realizada em animais machos que consumiram álcool cronicamente (mais de 1 semana), pois muitos dos efeitos prejudiciais, incluindo a deposição de lipídios no fígado, requerem

ingestão prolongada para recapitular os efeitos observados em humanos . Embora os efeitos da intoxicação aguda sejam discutidos quando existem evidências, seu papel na disfunção de adipócitos a longo prazo permanece indefinido.

Diferenças metodológicas serão observadas quando apropriado, incluindo variações nos paradigmas de alimentação e sexo dos animais/participantes. É digno de nota que a maior parte do trabalho relatado foi realizada em animais

machos que consumiram álcool cronicamente (mais de 1 semana), pois muitos dos efeitos prejudiciais, incluindo a deposição de lipídios no fígado, requerem ingestão prolongada para recapitular os efeitos observados em humanos .

Embora os efeitos da intoxicação aguda sejam discutidos quando existem evidências, seu papel na disfunção de adipócitos a longo prazo permanece indefinido. Diferenças metodológicas serão observadas quando apropriado, incluindo

variações nos paradigmas de alimentação e sexo dos animais/participantes. É digno de nota que a maior parte do trabalho relatado foi realizada em animais machos que consumiram álcool cronicamente (mais de 1 semana), pois muitos

dos efeitos prejudiciais, incluindo a deposição de lipídios no fígado, requerem ingestão prolongada para recapitular os efeitos observados em humanos . Embora os efeitos da intoxicação aguda sejam discutidos quando existem

evidências, seu papel na disfunção de adipócitos a longo prazo permanece indefinido. incluindo deposição de lipídios no fígado, requerem ingestão prolongada para recapitular os efeitos observados em humanos. Embora os efeitos da

intoxicação aguda sejam discutidos quando existem evidências, seu papel na disfunção de adipócitos a longo prazo permanece indefinido. incluindo deposição de lipídios no fígado, requerem ingestão prolongada para recapitular os

efeitos observados em humanos. Embora os efeitos da intoxicação aguda sejam discutidos quando existem evidências, seu papel na disfunção de adipócitos a longo prazo permanece indefinido.

2. Álcool crônico e massa de tecido adiposo

Alterações no tamanho do depósito de tecido adiposo refletem os efeitos metabólicos líquidos do consumo
crônico de álcool, incluindo o equilíbrio entre lipólise e lipogênese. Em camundongos, a preponderância de dados
mostra que o álcool crônico diminui o peso do tecido adiposo branco epididimal (eWAT) [7,9–15], tecido adiposo
branco subcutâneo (sWAT) [10,12], tecido adiposo perirrenal [7], tecido adiposo mesentérico [7], e,
correspondentemente, o tamanho dos adipócitos [7,11,13,14]. O único relato de aumento da gordura perigonadal foi
em camundongos fêmeas, em comparação com todos os estudos anteriores realizados em machos, sugerindo uma
possível resposta dimórfica sexual que requer mais investigação. Em contraste, a alimentação crônica com álcool em
ratos não aumenta consistentemente a massa gorda potencialmente devido a técnicas inadequadas de alimentação
em pares [16,17], diferenças na composição de macronutrientes das dietas (ou seja, alto teor de gordura versus baixo
teor de gordura), doses de álcool utilizadas, métodos de alimentação (dieta líquida, em água, por sonda gástrica), ou a
interação dessas variações metodológicas nos diferentes tecidos adiposos depósitos (eWAT vs. sWAT). Dos animais
que receberam álcool como parte de uma dieta líquida nutricionalmente adequada, a massa de tecido adiposo visceral
e subcutâneo permaneceu inalterada.18,19], enquanto o eWAT permaneceu inalterado [20] ou diminuiu [19,21]. Uma
alta dose de álcool (5 g/kg/dia) administrada por sonda gástrica a animais consumindo uma dieta com baixo teor de
gordura (10%) aumentou o eWAT e os depósitos perirrenais [22]. Por outro lado, doses menores (2,5 e 0,5 g/kg/dia)
usando este mesmo modelo de alimentação não alteraram o peso do tecido adiposo [22–24]. Além disso, a
alimentação de 5 g/kg/dia de álcool juntamente com uma dieta rica em gordura (59% de gordura) impediu o aumento
induzido pela dieta rica em gordura na massa eWAT, sugerindo que a composição da gordura dietética tem o
potencial de modular o efeito alcoólico [25].
Semelhante aos efeitos da ingestão de álcool a longo prazo em camundongos, alcoólatras crônicos ou aqueles que consomem
álcool regularmente tendem a diminuir a massa gorda.26–29], enquanto o peso corporal ou índice de massa corporal (IMC)
permanece inalterado [26,30], e a relação cintura-quadril é aumentada [29,31–35], indicando uma redistribuição da gordura para
regiões centrais. Estudos de intervenção em que os participantes consumiram quantidades moderadas de bebidas alcoólicas todas as
noites durante várias semanas também não alteraram o peso corporal [36] ou aumentou ligeiramente [37], sugerindo que a perda de
gordura corporal é provavelmente dependente da dose e do tempo, exigindo mais
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ingestão prolongada e de alto nível de álcool. Por fim, em uma análise retrospectiva, o consumo de cerveja não foi
relacionado à obesidade e o consumo de vinho foi negativamente associado à gordura e percentual de gordura corporal em
mulheres e IMC em homens [38]. Portanto, em uma população saudável, a ingestão de álcool de baixa a moderada tem maior
probabilidade de aumentar a massa gorda, enquanto a ingestão crônica pesada leva à lipoatrofia patológica ou à
redistribuição por meio de alteração no equilíbrio lipolítico e lipogênico, conforme destacado na seção a seguir.

3. Regulação do Equilíbrio Lipídico

3.1. lipólise
O equilíbrio entre lipólise e lipogênese dita a massa de tecido adiposo em resposta a alterações na
disponibilidade de nutrientes e/ou ao desenvolvimento de condições patológicas. A lipólise envolve a hidrólise de
triglicerídeos em ácidos graxos e glicerol para uso como energia por outros tecidos durante períodos de jejum ou
inflamação. A ingestão crônica de álcool ativa a lipólise do tecido adiposo e aumenta a liberação de ácidos graxos
livres (AGL) [7–9,11,39,40]; no entanto, os níveis circulantes de AGL nem sempre refletem essa alteração, pois são
removidos por outros tecidos (p. ex., fígado, coração). Enquanto estudos de fluxo metabólico in vivo usando
triglicerídeos radiomarcados mostraram definitivamente que o consumo crônico de álcool aumenta a lipólise [8,40],
adipócitos primários de ratos crônicos alimentados com álcool revelaram que as taxas basais de lipólise e liberação de
AGL não foram alteradas pela alimentação com álcool [39–41]. A ativação do sistema nervoso simpático resultando na
estimulação de catecolaminas (epinefrina, norepinefrina) da sinalização do receptor β-adrenérgico é um potente
ativador da lipólise, enquanto a insulina tem ações inibitórias. Os primeiros trabalhos forneceram evidências do efeito
do álcool na lipólise estimulada pela epinefrina, bem como na supressão mediada pela insulina.42,43]. Itaya et al.,
1978 relataram que o álcool não alterou a liberação de FFA após estimulação com epinefrina em ratos WAT [43],
enquanto Yki-Järvinen et al., 1987 mostraram que a infusão de álcool em homens saudáveis impediu a supressão dos
triglicerídeos plasmáticos mediada pela insulina, sugerindo que o álcool antagonizou as ações inibitórias da insulina
na lipólise [42]. Além disso, Frayn et al., 1990 apresentaram dados mostrando que o álcool agudo aumentou a lipólise
com base na medição de FFA e glicerol, bem como a troca de carbono através do tecido adiposo usando diferenças
arteriais-venosas [44]. Esses estudos lançaram as bases para investigações mecanísticas posteriores que revelaram
que a capacidade do álcool de aumentar a lipólise resultou principalmente das ações inibitórias da insulina, e não das
ações estimulatórias das catecolaminas na lipólise.41]. Contraditoriamente, a lipólise mediada por catecolaminas foi
diminuída pelo álcool em adipócitos cultivados de ratos alimentados com álcool.39,40]. Como o álcool aumenta a taxa
líquida lipolítica, sua capacidade de desinibir o efeito da insulina deve substituir a regulação negativa mediada pelo
álcool da sinalização do receptor β-adrenérgico (β-AR) para resultar em um aumento, e não diminuição, na lipólise.

Dentro da via estimulatória β-AR da lipólise existem vários pontos regulatórios alterados pelo álcool; no entanto,
existem diferenças entre as investigações relatando uma diminuição na lipólise estimulada por β-AR e aquelas
relatando um aumento na resposta ao tratamento crônico com álcool (consulte a Figura1para visão geral do
caminho). Essas diferenças podem ser potencialmente dependentes do sistema do modelo, pois a cultura de
adipócitos dos ratos tratados com álcool pode alterar a sinalização em comparação com a medida diretamente no
tecido que mostrou aumento da lipólise.
Após a estimulação da via β-adrenérgica, as proteínas G medeiam o aumento da conversão de trifosfato
de adenosina (ATP) em monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) via adenilato ciclase. Os níveis basais de cAMP
em WAT são aumentados [14,45–47] ou inalterado [20,39,45,47] pelo consumo crônico de álcool. Curiosamente,
o teor de gordura da dieta consumida influencia o acúmulo de cAMP independente do teor de álcool. Uma
dieta líquida rica em gordura (35% kcal de gordura) sozinha aumentou o acúmulo de cAMP e a expressão de
enzimas lipolíticas em comparação com uma dieta padrão de ração para roedores [45]. Em trabalhos onde a
lipólise de β-AR foi suprimida pelo álcool, a indução de cAMP mediada por isoproterenol também é diminuída
em relação à estimulação da atividade da fosfodiesterase 4 (PDE4) que aumenta a quebra de cAMP em AMP [39
]. Consequentemente, a atividade basal da PDE4 foi aumentada após o álcool crônico e a inibição da PDE4
usando R020-1724 impediu o efeito do álcool no cAMP [39].
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A estimulação da proteína quinase A (PKA) via cAMP após o tratamento com isoproterenol de adipócitos primários
isolados de ratos alimentados com álcool crônico foi prejudicada, apesar da atividade basal permanecer inalterada [39
]. A PKA fosforila as proteínas necessárias para a indução da lipólise, incluindo a perilipina e a lipase sensível a
hormônios (HSL). A perilipina A reside na superfície da gotícula lipídica e atua como uma barreira à indução da lipólise
até ser ativada pela PKA. Após a ativação, a mudança conformacional na perilipina permite o movimento de HSL para
a superfície onde pode entrar em contato com os triglicerídeos e aumentar a hidrólise. A proteína perilipina (mas não
o mRNA) aumentou no eWAT isolado de camundongos submetidos a um protocolo de compulsão crônica de 12 dias [
14]; no entanto, a fosforilação da perilipina diminuiu após estimulação com catecolaminas em adipócitos primários de
ratos alimentados com álcool [39].

Figura 1.Visão geral das vias lipolíticas e lipogênicas no tecido adiposo branco. A lipólise é
predominantemente ativada pela via de sinalização β-adrenérgica que aumenta a liberação de ácidos
graxos livres (FFA) e glicerol. A lipogênese é estimulada pela insulina e aumenta a captação de FFA e a
síntese e armazenamento de triacilglicerol (TAG). As áreas sombreadas representam adipócitos.
Abreviaturas: epinefrina (Epi); norepinefrina (NE); monofosfato de adenosina cíclico (cAMP); trifosfato de
adenosina (ATP); fosfodiesterase (PDE); proteína quinase A (PKA); lipase sensível a hormonas (HSL);
fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K); lipase de triglicéridos de tecido adiposo (ATGL); diacilglicerol (DAG);
monoacilglicerol (MAG); quinase relacionada ao sinal extracelular (ERK); adenosina monofosfato quinase
(AMPK); ATP-citrato liase (ACL); Acetil Coenzima A (CoA) carboxilase (ACC); ácido graxo sintase (FASN);
proteínas transportadoras de ácidos graxos (FATPs); lipoproteína lipase (LPL); proteína quinase ativada por
mitógeno (MAPK); agrupamento de diferenciação 36 (CD36); transportador de glicose-4 (GLUT4).

PKA fosforila HSL em Ser660 aumentando assim sua atividade e a remoção de ácidos graxos do
diacilglicerol (DAG) para formar monoacilglicerol (MAG). A fosforilação de HSL após álcool crônico parece variar
entre modelos e condições. Consistente com suas descobertas de que o álcool suprime a lipólise através da via
β-AR [39,40], Kang et al., 2006 descobriram que o álcool diminui a fosforilação de HSL Ser660 [39]. Apenas uma
outra investigação relatou uma diminuição semelhante no eWAT de ratos após 12 semanas de uma dieta
líquida contendo álcool [19]. Em vez disso, a maioria dos trabalhos mostra que a fosforilação, a atividade ou o
mRNA da HSL estão aumentados [7,9,11,12,14,15,18,45,46] ou pelo menos
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inalterado pelo álcool [7,14,18,45]. A preponderância dos dados indica que a alimentação crônica com álcool
aumenta a triglicerídeo lipase do tecido adiposo (ATGL), a outra enzima limitante da taxa na lipólise do tecido
adiposo, que catalisa a remoção do primeiro ácido graxo do triacilglicerol [7,9,12,14,15,18,19].
A insulina inibe a lipólise para promover o armazenamento de gordura. Nesse sentido, a insulina pode aumentar
a atividade da fosfodiesterase-3B (PDE3B) para diminuir a PKA e suprimir a lipólise. No entanto, a atividade de PDE3B,
mRNA e proteína permanecem inalterados em adipócitos isolados de ratos crônicos alimentados com álcool [40], e
diminuiu em camundongos após 5 semanas de ingestão de álcool (20%c/vna água potável) [46], sugerindo que este é
um mecanismo improvável. A insulina também pode fosforilar a proteína fosfatase 1 (PP1), que então desfosforila a
HSL para prejudicar a lipólise. A ingestão crônica de álcool inibiu a fosforilação de PP1, sugerindo um possível
mecanismo pelo qual o álcool pode superar a supressão da lipólise mediada pela insulina.46].

A lipólise do tecido adiposo também pode ser regulada pelo fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21) que
estimula a lipólise independente da ativação de catecolaminas e suprime o acúmulo de lipídios via receptor gama
ativado por proliferador de peroxissoma (PPARγ) e proteína de ligação ao intensificador de CCAT (C/EBP) (discutido
mais abaixo). O FGF21 é uma adipocina responsiva à energia que só é secretada do WAT após a alimentação e,
consequentemente, a captação de glicose, a síntese de ácidos graxos e a ativação do PPARγ no tecido adiposo.48]. O
consumo excessivo de álcool crônico aumenta a expressão plasmática e eWAT de FGF21 e, em camundongos
deficientes para FGF21, o aumento da lipólise mediado pelo álcool (medido pelo aparecimento de FFA e glicerol) foi
impedido [14]. Além disso, a diminuição induzida pelo álcool na massa eWAT foi reduzida em camundongos nocaute
FGF21 (KO) em comparação com animais selvagens. Com base em um aumento na concentração plasmática de
catecolaminas, mas não de insulina, em camundongos selvagens e não KO, Zhao et al., [14] postulou que o FGF21
promoveu a lipólise induzida pelo álcool através da ativação da via β-adrenérgica. Como isso está em contradição
direta com as evidências apresentadas acima [39,40], fica claro que o papel do FGF21 durante a intoxicação alcoólica
requer uma investigação mais aprofundada, pois sua importância como regulador metabólico continua a se expandir.

3.2. Lipogênese

Ao contrário da lipólise, a lipogênese ocorre no adipócito durante períodos de excesso de energia.

Embora os efeitos lipolíticos do álcool superem seus efeitos lipogênicos, o álcool modula vários componentes
da via lipogênica (ver Figura1para visão geral do caminho). Por exemplo, o PPARγ, que está entre os
estimuladores lipogênicos mais proeminentes, geralmente diminui no WAT após o consumo crônico de álcool [
7,9,12,15,18,19,49,50]. O tratamento com rosiglitazona, agonista do PPARγ, restaurou esta perturbação
mediada pelo álcool.12,51]. A via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) regula o PPARγ e a inibição
de MAPK os níveis de PPARγ parcialmente restaurados diminuíram pelo álcool [49]. Através de sua ativação e
ligação conjunta com PPARγ, C/EBPα é central para a estimulação da adipogênese e diferenciação de
adipócitos. A ingestão crônica de álcool diminuiu a expressão de C/EBPα no eWAT [7,15,50], embora nenhuma
alteração tenha sido observada no sWAT ou no 3T3-L1 cultivado com álcool [19]. Lipin1, outro regulador PPARγ,
é similarmente diminuído em eWAT de ratos alimentados com álcool crônico [19], mas inalterado em sWAT e
em adipócitos cultivados [19].
A principal enzima reguladora da lipogênese é a lipoproteína lipase (LPL), que permite a captação de
lipoproteínas, bem como a hidrólise dentro do adipócito. A expressão de LPL é diminuída pelo álcool em um modelo
de compulsão crônica ou não é alterada [9,51] in vitro e in vivo [47,52]. Membros da família de proteínas de transporte
de ácidos graxos, cluster de diferenciação 36 (CD36) e proteína de transporte de ácidos graxos 1 (FATP1), que
transportam ácidos graxos dentro da célula, permanecem inalterados em um modelo de compulsão crônica [9] ou
após 8 semanas de ingestão de álcool [7]. Portanto, o álcool parece geralmente diminuir a sinalização lipogênica em
modelos animais de ingestão crônica de álcool.
A insulina não é importante apenas para a supressão da lipólise, mas também para estimular a
lipogênese, aumentando a captação de ácidos graxos e glicose. A glicose é um substrato direto para os ácidos
graxos via conversão a jusante em glicerol-3-fosfato ou acetil-coenzima A (CoA). A conversão de glicose em acil
graxo CoA (FA-CoA) requer várias enzimas reguladoras, muitas das quais são moduladas
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pelo álcool crônico. Primeiro, a fosforilação da ATP-citrato liase (ACL), que gera acetil CoA a partir do
citrato (produto do metabolismo da glicose), é diminuída pelo álcool no eWAT (mas não no sWAT) de
ratos e adipócitos primários [19]. Acetil CoA carboxilase (ACC) catalisa a conversão de acetil CoA em
malonil CoA. O álcool suprime a fosforilação de ACC Ser79 in vivo [9,18,19,23,25], enquanto in vitro
nenhuma alteração e um aumento é observado dependendo da dose de álcool [19,25]. Essa diminuição
na fosforilação do ACC é consistente com a redução concomitante da atividade de sua proteína quinase,
AMP quinase (AMPK), observada após o consumo crônico de álcool.9,18,23,25]. Como a ativação da AMPK
no tecido adiposo também pode suprimir a lipólise (basal e estimulada), a diminuição da AMPK
relacionada ao álcool pode levar ao aumento da lipólise.
A sintase de ácido graxo (FASN) catalisa a conversão de malonil CoA em acil CoA graxo em preparação
para incorporação na molécula de triacilglicerídeo em crescimento. A diminuição induzida pelo álcool em FASN
em eWAT [12,19] é prevenida pela rosiglitazona indicando a importância do PPARγ na regulação de várias
proteínas lipogênicas. No entanto, existem relatos contrastantes de expressão de FASN, incluindo nenhuma
alteração em adipócitos cultivados ou sWAT [19], sugerindo que o álcool pode ter efeitos específicos do
depósito do tecido adiposo no metabolismo lipídico. Após a adição das moléculas de FA-CoA ao
monoacilglicerol (MAG) ou ao glicerol-3-fosfato, a diacilglicerol aciltransferase (DGAT) catalisa a adição do
último FA-CoA para formar o triglicerídeo. O conteúdo de DGAT mRNA em eWAT de camundongos permaneceu
inalterado [7] ou diminuiu [12] pelo álcool crônico. Por fim, em adipócitos isolados, o álcool e o acetaldeído
apenas diminuíram a lipogênese induzida por insulina em concentrações suprafisiológicas.53]. No geral, a
maioria dos achados suporta o potencial para uma diminuição induzida pelo álcool em várias proteínas
reguladoras, embora os efeitos da ingestão crônica de álcool em moduladores lipogênicos possam variar com
base no sistema modelo (in vivo vs. in vitro). Ainda não se sabe se essas reduções resultam em uma diminuição
geral na lipogênese, embora a administração in vivo de triglicerídeos marcados a ratos cronicamente
alimentados com álcool não tenha indicado nenhuma alteração significativa na taxa de síntese de
triglicerídeos.

3.3. Álcool agudo e equilíbrio lipídico

Os efeitos do álcool crônico no equilíbrio lipídico foram investigados mais extensivamente do que os efeitos de
uma única dose de álcool. Um tanto contraditório aos estudos animais de longo prazo relatados acima, Siler et al.,
1999 [54] mostrou que a ingestão aguda de 24 g de álcool em homens saudáveis diminuiu a oxidação lipídica de
todo o corpo, a concentração de AGL no plasma e o aparecimento de glicerol, indicando nenhum efeito ou uma
diminuição da lipólise e um potencial aumento da lipogênese [55,56]. Em apoio à falta de um efeito agudo, a atividade
de HSL e LPL e o acúmulo de cAMP permaneceram inalterados após intoxicação aguda em camundongos [46,47]. Os
dados sobre os efeitos agudos do álcool na lipólise do tecido adiposo são, portanto, extremamente limitados, mas
merecem um estudo mais aprofundado, pois as alterações precoces produzidas pelo álcool podem fornecer
informações sobre os eventos iniciais da lipodistrofia induzida pelo álcool a longo prazo.

3.4. Crosstalk tecido adiposo-fígado

O armazenamento de lipídios prejudicado no tecido adiposo pode levar à deposição de gordura no fígado e em
outros órgãos do corpo. Consequentemente, em alcoólatras, uma diminuição na massa gorda foi associada ao
aumento da gordura hepática.28]. Recentemente, o uso de isótopos estáveis revelou que os ácidos graxos liberados
do tecido adiposo em resposta ao consumo crônico de álcool são transportados para o fígado, onde se acumulam por
meio do que foi chamado de mecanismo de “transporte reverso de triglicerídeos”.7,8]. O álcool também modula a
expressão de receptores de lipoproteínas no fígado para regular a captação de ácidos graxos liberados do tecido
adiposo. Consequentemente, a ingestão crônica de álcool aumentou CD36 [7,57–59] e expressão do receptor de
lipoproteína de densidade muito baixa (VLDLR) no fígado [60], enquanto o knock-out desses receptores protegeu os
camundongos do desenvolvimento de fígado gorduroso induzido pelo álcool [57,60]. Em contraste, a ingestão crônica
de álcool diminuiu VLDLR e LPL.60] e não alterou a expressão de CD36 em WAT [7], indicando regulação diferencial
entre tecidos e potencialização do fenótipo lipolítico induzido pelo álcool. Em contraste, os efeitos do álcool na
expressão de FATPs no fígado são
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inconsistentes e diferem em cada forma. Foi relatado que o FATP1 está aumentado [61], diminuiu [58], e inalterado [
57,59]; Da mesma forma, mudanças em FATP2 e FATP5 também são variáveis dentro e entre estudos em animais
alimentados com álcool crônico [7,57–59,61].
Além disso, os triglicerídeos absorvidos pelo fígado não são derivados apenas do tecido adiposo, pois os ácidos
graxos da dieta e os sintetizados de novo podem contribuir para o acúmulo de lipídios hepáticos.8]. Wei et al., 2013
também mostraram que a quantidade de triglicerídeos marcados em eWAT e sWAT diminuiu durante um período de
alimentação alcoólica de quatro semanas em camundongos, indicando aumento da lipólise em ambos os depósitos de
gordura [8]. O tipo de lipídio incluído na dieta pode ser importante na estimulação da lipólise pelo álcool resultando
em esteatose. Ou seja, fornecer uma dieta composta de óleo de linhaça rico em ácidos graxos poliinsaturados
ômega-3 melhorou os efeitos do álcool na lipólise do tecido adiposo e diminuiu o desenvolvimento de esteatose
hepática.9]. Conforme discutido mais adiante, as adipocinas, incluindo leptina e adiponectina, estão implicadas no
desenvolvimento da doença hepática gordurosa e no tratamento com leptina.10] ou adiponectina [62] fígado
gorduroso induzido por álcool revertido.

3.5. Homeostase da glicose no tecido adiposo

É bem reconhecido e revisado em outros lugares [63] que a ingestão crônica de álcool pode prejudicar a
ação da insulina e a tolerância à glicose; portanto, mudanças nessas medidas não serão reiteradas aqui [7,22,
23,33,64]. No entanto, o tecido adiposo, além do fígado e do músculo esquelético, é o principal local de
eliminação da glicose. A preponderância de dados indica que a ingestão crônica de álcool perturba a captação
de glicose estimulada por insulina (mas não basal) no tecido adiposo.15,17,20,41,64,65]. Notavelmente, o álcool
não perturba a estimulação da insulina da sinalização fosfoinositide-3-quinase (PI3K)/Akt na desregulação da
captação de glicose, nem altera o mRNA do receptor de insulina, substrato do receptor de insulina-1 ou PP1 [65
]. O efeito total do álcool na captação de glicose mediada por insulina também não pode ser atribuído ao
aumento mediado pelo álcool em Gsαconteúdo na membrana e acúmulo de cAMP que diminuem o
transportador de glicose-4 (GLUT4) [20,25], pois a magnitude desse efeito não correspondia à porcentagem de
inibição [20]. Além disso, como nem a translocação das vesículas intracelulares de GLUT4 para a membrana
plasmática nem a expressão do tráfico de GLUT4 e as proteínas de ancoragem foram alteradas pelo álcool
crônico, foi finalmente determinado que o álcool impediu o aumento mediado pela insulina na fusão vesicular
de GLUT4 e, portanto, a acessibilidade na superfície de o adipócito [65]. Outros estudos também mostraram
que o álcool crônico diminui o fator intensificador de miócitos 2 (MEF2), um sítio de ligação do promotor
GLUT4, de maneira dependente de AMPK [23,25]. Agudamente, o álcool (2,5 g/kg/dia, 3 dias) diminuiu a
fosforilação estimulada por insulina de Akt Ser473 no mesentério, mas não no tecido adiposo subcutâneo,
embora esta tenha sido a única medida de sensibilidade à insulina relatada [66].
Embora o aumento estimulado pela insulina na captação de glicose mediada por GLUT4 ocorra mais
comumente via sinalização PI3K, outras vias contribuem. Por exemplo, a endotelina-1 também utiliza a sinalização da
proteína G na regulação da captação de glicose. O álcool crônico prejudica essa via provavelmente diminuindo Gα11e
prevenir a fosforilação da tirosina estimulada pela endotelina-1 da tirosina quinase 2 rica em prolina [67].
Alternativamente, o álcool crônico também pode interromper a via Cb1/TC10 em vários locais em relação ao
comprometimento da captação de glicose no tecido adiposo.68].

3.6. Alvo Mamífero da Atividade da Rapamicina no Tecido Adiposo

Um regulador adicional do metabolismo do tecido adiposo, incluindo adipogênese, lipólise e lipogênese,

é o alvo mamífero/mecanicista do complexo de rapamicina 1 (mTORC1). A adipogênese é regulada
positivamente pelo mTORC1 e a diferenciação é prejudicada pela inibição do mTOR.69]. mTORC1 sinaliza para
várias proteínas diferentes no controle da função do tecido adiposo. Por exemplo, a inibição das proteínas de
ligação do fator de iniciação da tradução eucariótica 4E (4E-BP) por mTORC1 promove a maturação dos
adipócitos e a supressão da lipólise por meio do fator de transcrição de resposta precoce, que então bloqueia a
expressão de ATGL. Além disso, a LPL e a hidrólise de triglicerídeos são inibidas pela sinalização mTORC1,
indicando supressão da lipólise.69]. Com isso em mente e o conhecimento de que a ingestão crônica de álcool
suprime a síntese proteica mediada por mTORC1 no músculo esquelético [70], foi inesperado que
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A sinalização de mTORC1 e as taxas de síntese proteica aumentaram concomitantemente com a perda de massa gorda após
alimentação crônica com álcool em camundongos (consulte a Figura2para uma visão mais detalhada dessas proteínas
sinalizadoras moduladas pelo álcool) [15]. Como a proteína é um pequeno componente do adipócito, é improvável que
mudanças na síntese protéica expliquem completamente a perda mediada pelo álcool no peso do tecido adiposo; no entanto,
este trabalho não mostrou relação entre essas variáveis. Alternativamente, o álcool pode induzir um estado de sinalização
mTOR hiperativa e aberrante semelhante ao observado durante a obesidade. Assim como na obesidade, isso pode contribuir
para o aumento dos mediadores inflamatórios (TNFα e IL-6), diminuição da adiponectina e, potencialmente, resistência à
insulina.15].

Figura 2.Efeito da ingestão crônica de álcool no alvo mamífero/mecanicista da sinalização do complexo de

rapamicina 1 (mTORC1) no tecido adiposo branco de camundongos. As setas em negrito indicam a ativação de
componentes da via selecionada; os círculos vermelhos indicam um aumento da fosforilação induzido pelo álcool
e a ativação presumida dos respectivos substratos; círculo azul claro indica sítio de fosforilação não alterado pelo
álcool; linhas tracejadas indicavam um mecanismo hipotético. Abreviaturas: treonina (T) de determinado local de
fosforilação; serina (S) do sítio de fosforilação indicado; complexo de esclerose tuberosa 1/2 (TSC); fator de
iniciação eucariótica 4E (eIF4E) proteína de ligação 1 (4E-BP1); proteína ribossomal S6 quinase (S6K1); proteína
ribossomal S6 (S6); fator de alongamento 2 quinase (eEF2K); e fator de iniciação eucariótica 4B (eIF4B).

Além do aumento na síntese de proteínas, o álcool também aumentou a autofagia de maneira

independente de mTORC1 e dependente de AMPK.15]. Postulou-se que o aumento da autofagia induzido pelo
álcool contribui para o aumento contraditório da síntese de proteínas, aumentando os níveis intracelulares de
aminoácidos. O álcool agudo não evocou a mesma indução de autofagia, apesar de aumentar a síntese de
proteínas, sugerindo que existem outras explicações mecanicistas relacionadas ao aumento induzido pelo
álcool na síntese de proteínas do tecido adiposo. Além disso, como esses eventos não foram recapitulados em
adipócitos 3T3-L1 cultivados, eles não parecem representar um efeito direto do álcool no adipócito [15]. Como
este é o primeiro relato de alterações induzidas pelo álcool no equilíbrio de proteínas e na sinalização de
mTORC1 no tecido adiposo, é necessário um trabalho adicional nessa área para determinar como essas
alterações contribuem para o equilíbrio lipídico geral nos distúrbios do uso de álcool.
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4. Metabolismo do Álcool

Os subprodutos do metabolismo do álcool estão implicados em seus efeitos deletérios em todo o corpo.
O álcool é primeiro metabolizado em acetaldeído pela álcool desidrogenase (ADH) ou pelo sistema do
citocromo P450 2E1 (CYP2E1). CYP2E1 é expresso em adipócitos eWAT, sWAT e 3T3-L1 (com quantidades
relativamente maiores encontradas em sWAT) e o metabolismo através deste sistema pode levar ao estresse
oxidativo e danos ao DNA [19,21,31]. A ingestão de álcool regula positivamente o CYP2E1 [71] ou não altera sua
expressão no tecido adiposo [19,31]. Em um experimento de prova de conceito, a superexpressão de CYP2E1
em adipócitos 3T3-L1 incubados com álcool diminuiu a secreção de adiponectina semelhante à observada in
vivo em roedores [21]. ADH é expresso principalmente no fígado, mas também encontrado em níveis baixos
em eWAT e BAT e é quase indetectável em sWAT [19,72]. Embora a expressão de ADH tenha sido inalterada em
camundongos alimentados com álcool, ainda pode ser importante na produção de acetaldeído e nos efeitos
desse metabólito no WAT.19].
O álcool crônico aumenta as concentrações circulantes de acetaldeído que causam muitos dos efeitos
prejudiciais do álcool. A cultura de adipócitos 3T3-L1 com acetaldeído, mas não com álcool, diminuiu os
reguladores lipogênicos, incluindo PPARγ, C/EBP, ACC, FASN, Lipina e diacilglicerol O-aciltransferase-2 (DGAT2) [
19]. Além disso, o bloqueio do metabolismo do acetaldeído diminuiu acentuadamente essas enzimas
lipogênicas, presumivelmente devido ao aumento da concentração de acetaldeído.19]. A aldeído
desidrogenase (ALDH), que catalisa a produção de acetato a partir do acetaldeído, é expressa em eWAT e sWAT
e a atividade é aumentada em camundongos alimentados com álcool crônico [19]. A expressão da proteína de
ALDH3A1 e ALDH1A1, contribuindo para a depuração do aldeído, é aumentada em eWAT em resposta ao álcool
crônico, mas inalterada em sWAT apesar dos níveis basais mais elevados [19]. O aumento dessas enzimas
induzido pelo álcool pode sugerir uma tentativa de eliminar o metabólito tóxico. Além disso, foi levantada a
hipótese de que a expressão específica do depósito dessas enzimas pode estar relacionada aos diferentes
efeitos lipogênicos do álcool.19].
A falta de expressão dessas enzimas dentro dos adipócitos também pode contribuir para as diferenças
observadas entre os modelos in vivo e in vitro após o álcool. Os adipócitos tratados com álcool ex vivo, ao invés
de serem isolados de animais alimentados com álcool, não parecem recapitular a condição alcoólica com alta
fidelidade. Por exemplo, a exposição de adipócitos 3T3-L1 ao álcool não alterou a lipólise (níveis médios de
glicerol), mediadores lipogênicos (discutidos acima) ou sinalização de síntese de proteínas [14,15,19]. Portanto,
tanto o tratamento com acetaldeído que contorna a necessidade de metabolismo do álcool, quanto os
adipócitos primários de animais tratados com álcool devem ser utilizados para investigar os efeitos específicos
do álcool no tecido adiposo e no metabolismo lipídico.

5. Adipocinas

O tecido adiposo branco é um órgão endócrino que secreta mais de 600 proteínas diferentes ou
adipocinas, que regulam o metabolismo em vários tecidos, incluindo fígado, músculo esquelético e
cérebro.73]. A leptina e a adiponectina estão entre as adipocinas primárias medidas e, portanto, várias
investigações têm implicado essas adipocinas no desenvolvimento de lipodistrofia alcoólica e esteatose
hepática.

5.1. Adiponectina

A adiponectina é uma adipocina anti-inflamatória com efeitos adipogênicos e de sensibilização à insulina via
modulação da sinalização da AMPK, afetando a oxidação de ácidos graxos e a captação de glicose nos tecidos
periféricos. A promoção do armazenamento adequado de lipídios e adipogênese pela adiponectina é fundamental na
prevenção do armazenamento de gordura ectópica. Não é surpreendente, então, que a maioria dos dados obtidos de
modelos animais de consumo crônico de álcool mostre que a adiponectina circulante está diminuída [9,18,49–51,62,74
–77], embora alguns relatam nenhuma mudança [10,12,25,78]. Apenas quatro dias de uma dieta líquida contendo
álcool foi suficiente para diminuir os níveis de adiponectina.50]. Este efeito inibitório foi independente da
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espécies animais (camundongos, ratos, microporcos, macacos), bem como o modo de ingestão de álcool (na água potável ou
na dieta líquida).
Por outro lado, a adiponectina medida no soro de humanos aumentou em relação ao consumo de álcool [36,37,
79–84], embora duas investigações tenham relatado uma diminuição dependente da dose [34,35]. Quando o álcool
(cerveja, vinho ou uísque) foi adicionado à dieta em um nível baixo a moderado por um curto período de tempo (2,5, 3
ou 6 semanas), os níveis séricos de adiponectina aumentaram no final do período de intervenção.36,37,80,84]. Da
mesma forma, estudos retrospectivos indicaram que a ingestão de álcool foi associada a níveis séricos mais elevados
de adiponectina em homens e mulheres.33,82]. Apesar de uma diminuição na adiponectina em bebedores pesados
crônicos (> 50 g / dia), nenhuma relação correlativa entre adiponectina e ingestão diária de álcool foi encontrada.35] e
o controle da síndrome metabólica eliminou essa relação [34]. Esses resultados sugerem que doses mais altas de
álcool administradas a animais provavelmente contribuíram para a diminuição da adiponectina, enquanto em
humanos doses mais baixas de álcool parecem melhorar o status da adiponectina, embora uma explicação definitiva
para essa aparente resposta espécie-específica não tenha sido elucidada. Pertencendo a essa discrepância, apesar de
ser um produtor abundante de adiponectina, a contribuição do tecido adiposo da medula óssea para a secreção de
adiponectina raramente é medida.
Além disso, existem três complexos oligoméricos circulantes de adiponectina, incluindo adiponectina de
alto, médio e baixo peso molecular, embora poucos estudos meçam os níveis desses diferentes complexos em
resposta ao álcool. Em um modelo murino, níveis mais altos de ingestão de álcool diminuíram as formas
moleculares alta e média.50], com o tratamento com rosiglitazona normalizando a diminuição induzida pelo
álcool [51]. Por outro lado, a ingestão moderada de álcool em mulheres e homens aumentou a forma de alto
peso molecular.37,80,85] e em menor grau o peso molecular médio, enquanto a forma de baixo peso
molecular não foi alterada [80]. Portanto, parece que as alterações induzidas pelo álcool nas diferentes formas
são semelhantes às alterações observadas na adiponectina total.
Paralelamente à diminuição da adiponectina circulante, todos, exceto um estudo [16] mostrou que o
mRNA ou proteína da adiponectina no tecido adiposo foi suprimido após a ingestão crônica de álcool [15,18,24,
25,49,51,74,86]. Embora esses achados incluam vários modelos e depósitos de gordura, uma investigação
relatou efeitos específicos do depósito em que a secreção de adiponectina de adipócitos retroperitoneais e
subcutâneos foi suprimida, enquanto a secreção de eWAT não foi afetada pelo álcool [86]. Em contraste, o
mRNA da adiponectina foi aumentado em biópsias de gordura subcutânea humana de mulheres após 6
semanas de ingestão moderada de vinho.37]. Em apoio a esse achado discrepante, a cultura de tecido adiposo
subcutâneo humano com álcool também dose-dependente (11, 22, 44, 88 mM de álcool) aumentou o mRNA, a
proteína e a síntese da adiponectina [87]. Além disso, a cessação da ingestão de álcool por 1 semana em
pacientes alcoólatras crônicos diminuiu a expressão de mRNA de adiponectina e seus receptores no tecido
adiposo.88].
Embora exista uma falta de congruência entre modelos animais e humanos para alterações induzidas
pelo álcool na adiponectina, mecanismos potenciais foram identificados para a diminuição observada em
roedores. Usando células de tecido adiposo visceral de cultura de ratos, foi determinado que a regulação
positiva da via MAPK e a supressão de PPARγ pelo álcool diminuem a secreção de adiponectina [49]. O estresse
celular resultante da ingestão crônica de álcool também contribui para o prejuízo na liberação de adiponectina
em animais tratados com álcool. Primeiro, a regulação positiva de CYP2E1 após a ingestão de álcool foi
associada a uma diminuição na adiponectina e subsequente indução de estresse oxidativo, incluindo aumento
do acúmulo de 4-hidroxinonenol (4-HNE) e diminuição da proporção de glutationa (GSH/GSSG) [21,50]. O
aumento do 4-HNE e a atividade da catalase suprimida foram observados após apenas 4 dias de uma dieta
contendo álcool.50], consistente com uma diminuição na adiponectina, e destacando o impacto imediato do
álcool nesta adipocina. A diminuição relacionada ao estresse oxidativo na adiponectina pode ser remediada
pela suplementação com o aminoácido taurina, pois os níveis são reduzidos pela ingestão crônica de álcool.50].

Embora não haja evidência de uma indução mediada por álcool de marcadores de estresse do retículo
endoplasmático (ER) (splicing do mRNA da proteína de ligação X-box 1 (XBP), fator de iniciação eucariótica 2 alfa
(eIF2α) ou proteína homóloga da proteína CCAAT-enhancer-binding (CHOP )) foi relatado nos primeiros momentos
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(4 e 7 dias) [50], uma investigação separada mostrou que quatro semanas de ingestão de álcool aumentou
CHOP mRNA em eWAT em associação com uma diminuição na adiponectina [24]. Aqui, a supressão da
adiponectina e o aumento associado no estresse do RE foram relacionados a um aumento induzido pelo álcool
nos níveis de homocisteína no eWAT [11,74]. O aumento da homocisteína foi acompanhado por uma
diminuição do potencial de metilação (ou seja,S-adenosilmetionina (SAM)/S-adenosilomocisteína (SAH)) e a
enzima cistationina β-sintase que catalisa a conversão de homocisteína em cisteína. Remediação do
metabolismo da homocisteína por tratamento com adiponectina plasmática normalizada com betaína e lipólise
alterada pelo consumo crônico de álcool [11,74].
Todo o trabalho apresentado até agora refere-se ao efeito crônico do álcool na adiponectina, pois poucos
trabalhos relataram os efeitos agudos do álcool nessa adipocina. Uma única dose de álcool diminuiu os níveis
circulantes em 30 minutos (mas não 24 horas) após a administração em ratos.89], enquanto o mRNA da adiponectina
permaneceu inalterado em um modelo murino de compulsão crônica (3 dias de álcool, 2 a 4 dias de descanso, 3 dias
de álcool) [90]. Por fim, em um paradigma repetido de consumo excessivo de álcool (2,5 g/kg/dia, 3 dias), a
adiponectina sérica diminuiu nos ratos [66]. Devido aos dados limitados, conclusões definitivas não podem ser feitas
com confiança sobre os efeitos agudos do álcool na adiponectina.

5.2. Leptina

A leptina regula vários processos, incluindo ingestão de alimentos, gasto de energia, lipólise, oxidação de
ácidos graxos, lipogênese e sensibilidade à insulina. Os receptores de leptina são encontrados em vários
tecidos do corpo, além do tecido adiposo, indicando funções parácrinas e autócrinas para o hormônio. Por
exemplo, a leptina inibe a lipogênese e ativa a β-oxidação de ácidos graxos no fígado e, assim, pode
potencialmente reduzir a deposição de lipídios.73]. Ao contrário da adiponectina, os efeitos do álcool na leptina
circulante são menos consistentes e podem estar relacionados a mudanças na massa gorda em vez do álcool
per se. Foi relatado que a leptina está aumentada [24,91,92], diminuiu [10,93,94], e inalterado [24] em uma
variedade de modelos de roedores de consumo crônico de álcool. Além disso, a administração de leptina em
combinação com álcool diminuiu o peso corporal e a massa eWAT, sugerindo que o aumento da leptina pode
diminuir o apetite ou aumentar o gasto energético.10]. A consideração de possíveis diferenças metodológicas
entre esses achados divergentes não apresenta um padrão claro ou consistências. No entanto, embora a
leptina seja sensível a vários estímulos fisiológicos, incluindo estado de alimentação (jejum vs. alimentado) e
peso corporal, o estado nutricional foi raramente relatado ou controlado e as correlações entre peso corporal e
leptina nem sempre foram realizadas. Semelhante aos resultados inconclusivos relatados para a leptina
circulante em modelos animais, a concentração sérica de leptina em humanos parece não estar relacionada à
ingestão de álcool.80,87,95–99], embora existam exceções [27,100–102]. Em pacientes alcoólatras, foi relatado
que a leptina está aumentada, diminuída ou inalterada, e a leptina sérica também não foi alterada pela
abstinência de álcool por 15 dias.27] ou a gravidade da doença hepática [87,95,96].
Um aumento na proteína leptina [16], mRNA [22,24,103], e seu receptor [91] é detectado no tecido adiposo de ratos e
camundongos alimentados com álcool. Em contraste, o mRNA da leptina permaneceu inalterado no tecido adiposo
subcutâneo de pacientes alcoólatras; no entanto, diferenças no depósito de tecido adiposo podem ter contribuído para esses
achados discrepantes.30]. Agudamente, o álcool aumentou o conteúdo da proteína leptina no tecido adiposo de ratos, apesar
da diminuição dos níveis séricos, enfatizando que a expressão circulante e tecidual da leptina pode não ser regulada de forma
coordenada [104]. Em humanos, a leptina sérica também diminuiu após o consumo agudo de álcool, embora o estado
nutricional e a hora do dia tenham influenciado os resultados.105]. Portanto, os níveis de leptina tanto no soro quanto no
tecido adiposo são variáveis após a ingestão crônica de álcool e, neste momento, não parecem centrais para a regulação do
metabolismo do tecido adiposo pelo álcool.

5.3. resistina

A resistina pode suprimir a secreção de adiponectina, bem como estimular a lipólise para promover a liberação
inadequada de ácidos graxos e glicerol na circulação.106]. A ingestão crônica de álcool em ratos aumentou a resistina
sérica [16,17,24]. Da mesma forma, o consumo crônico de álcool por homens aumentou a resistina e 7 dias de
abstinência não normalizou essa resposta.81]. Em contraste, nenhuma mudança na resistina
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foi detectado em mulheres alcoólatras [81]. As concentrações séricas também não foram alteradas por três semanas
de ingestão moderada de álcool (três latas de cerveja por noite) [80]. A expressão de mRNA de resistina no tecido
adiposo em ratos (4 semanas de álcool) não diferiu dos valores de controle, enquanto o conteúdo de proteína foi
aumentado [16,17]. No entanto, um período mais longo de ingestão de álcool (22 semanas) forneceu evidências de
que altas doses de álcool (5 g/kg/dia) aumentaram a resistina no tecido adiposo visceral, enquanto doses mais baixas
(0,5 g/kg/dia e 2,5 g/kg/dia ) nao fiz [24]. Embora os dados sejam limitados, uma dose suficientemente alta de álcool
crônico parece ser necessária para aumentar a resistina sérica e do tecido adiposo; no entanto, os efeitos diretos
desse aumento ainda precisam ser definidos no contexto da doença alcoólica, tanto no tecido adiposo quanto nos
órgãos periféricos.

5.4. Chemerin e Visfatin

Uma adipocina menos conhecida, a quemerina, tem importantes papéis autócrinos e parácrinos na regulação da
adipogênese e na diferenciação dos adipócitos.107]. Em humanos e ratos, níveis mais altos de ingestão crônica de álcool
aumentaram a quemerina tanto no soro quanto no tecido adiposo visceral.31]. Os níveis de quemerina nesses homens que
consomem álcool foram positivamente correlacionados com o IMC, os níveis de gordura corporal e os triglicerídeos.31].
A visfatina está implicada no metabolismo da glicose no tecido adiposo e em outros sistemas de órgãos. Uma
relação dose-dependente foi relatada entre a exposição crônica ao álcool e a expressão de visfatina no tecido adiposo
visceral e no soro de ratos.24], onde uma dose diária de 5 g/kg/dia foi necessária para aumentar as concentrações
plasmáticas de visfatina. Consequentemente, a intoxicação aguda por álcool em uma dose relativamente baixa (2,5 g/
kg) não alterou os níveis séricos de visfatina em ratos.89], mas continuar esta dose de álcool por 3 dias diminuiu os
níveis de peptídeos no plasma [66].
Evidências crescentes apóiam um efeito do álcool crônico nas principais adipocinas, leptina e adiponectina. No
entanto, esses efeitos não são totalmente consistentes quando são feitas comparações entre roedores e humanos.
Como essas adipocinas têm ações pleiotrópicas em todo o corpo, estabelecer exatamente como diferentes doses de
álcool alteram suas ações será importante em trabalhos futuros. Além disso, a maior parte do trabalho com animais
relatado envolveu apenas machos e diferenças sexuais podem existir, reiterando a necessidade de incluir o sexo como
uma variável biológica. Um resumo das alterações induzidas pelo álcool nas alterações de adipocinas em vários
modelos é apresentado na Tabela1.
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Tabela 1.Modulação de adipocinas pelo álcool. Os efeitos agudos ou crônicos do álcool nos níveis de adipocina circulantes ou na expressão no tecido adiposo
estão listados abaixo, juntamente com a ação fisiológica geral da adipocina fornecida. Observe que a ação dada pode ou não ter sido confirmada após o álcool. As
setas indicam a direção da mudança relatada sob as condições dadas.

Plasma Álcool Agudo Álcool Crônico Tecido adiposo Álcool agudo Álcool crônico
adipocina Ação
Roedor Humano Roedor Humano Humano Roedor Roedor Humano

↓[89] ↓[9,18,49–51,62,74–77] ↑[36,37,79–84] ↔ [90] ↓[15,18,24,25,49,51,74,86]. ↑[37]

Adiponectina adipogênico; sensibilizador de insulina
↔ [66] ↔ [10,12,25,78] ↓[34,35] ↑[16]
Lipólise, oxidação de ácidos graxos, lipogênese, ↓[104] ↓[105] ↓[10,93,94] ↓[27,101] ↑[104] ↑[16,22,24,103] ↔ [30]
Leptina sensibilidade à insulina; sensível às ↔ [24] ↔ [80,87,95–99]
alterações na massa gorda ↑[24,91,92] ↑[100,102]
Estimula a lipólise e ácidos graxos ↑[16,17,24] ↑[81] ↔ [16,17,24]
resistina
liberar, suprimir adiponectina ↔ [80,81] ↑[16]
Adipogênese e adipócito
chemerin ↑[31] ↑[31] ↑[31] ↑[31]
diferenciação
↑[24]
Visfatina Metabolismo da glicose ↔ [89]
↔ [24]
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6. Citocinas Inflamatórias

Não surpreendentemente, o álcool aumenta a expressão e liberação de vários mediadores pró-

inflamatórios (por exemplo, TNFα, IL-6, MCP-1) dentro e do tecido adiposo que podem contribuir para os
distúrbios metabólicos observados. Por exemplo, TNFα, pode causar resistência à insulina periférica e hepática
[108]; consequentemente, a regulação positiva de TNFα e IL-6 pelo álcool crônico foi associada à captação de
glicose mediada por insulina prejudicada pelo WAT [41]. O TNFα também prejudica o metabolismo do tecido
adiposo, aumentando o HSL e a lipólise e diminuindo o LPL e a lipogênese. Por fim, o conteúdo de mRNA do
TNFα está inversamente associado ao mRNA da adiponectina no tecido adiposo visceral após o consumo de
álcool [51].
Consequentemente, a expressão do TNFα no tecido adiposo é consistentemente aumentada [12,15,18,22,30,41,
51, 64,71,86,103] em modelos de álcool com duração superior a 18 dias, momento em que nenhuma alteração é
observada [50,71]. Esta regulação positiva foi observada in vitro (células estromais de camundongo OP9, 100 mM de
álcool) [22], bem como em depósitos de tecido adiposo epididimal, perirrenal, visceral e subcutâneo [12,15,18,22,30,41
,51,64,66,71, 86,103]. Consistente com esta aparente dependência do tempo, o consumo excessivo de álcool (2,5 g/kg/
dia) por 3 dias em ratos não alterou a concentração de TNFα no tecido adiposo subcutâneo ou mesentério [66]. Em
pacientes com hepatite alcoólica aguda, os níveis de TNFα no tecido adiposo subcutâneo foram um indicador mais
forte de lesão hepática e inflamação sistêmica do que o TNFα produzido pelo fígado.30]. Por outro lado, a expressão
do mRNA do TNFα não diferiu entre pacientes com doença hepática leve versus grave, mostrando pouco potencial
preditivo desse marcador no estado do fígado [87]. Por fim, uma semana de abstinência alcoólica em pacientes
alcoólatras crônicos não foi suficiente para reduzir o TNFα, indicando que o estado inflamatório sustentado não é
imediatamente reversível [22].
A regulação positiva da expressão de TNFα está relacionada ao metabolismo do álcool via CYP2E1, pois o
aumento crônico de TNFα induzido pelo álcool foi impedido em camundongos deficientes para esta enzima [71
]. A ativação do PPARγ via tratamento com rosiglitazona também impediu o aumento induzido pelo álcool no
TNFα, possivelmente devido aos efeitos da droga no metabolismo da gordura e/ou suas ações anti-
inflamatórias que incluem a supressão do fator nuclear-κB [12,51]. A este respeito, o estado inflamatório
elevado no tecido adiposo detectado após 8 semanas de ingestão de álcool foi associado ao aumento da
expressão deste fator de transcrição [18].
Da mesma forma, a expressão de IL-6 também é aumentada pela ingestão crônica de álcool em roedores
em WAT [12,18,22,41,50,64,71] e tecido adiposo mesentérico [66]; no entanto, foi indetectável após ingestão
excessiva de álcool (2,5 g/kg/dia, 3 dias) no tecido adiposo subcutâneo de ratos [66]. Além disso, a expressão
de IL-6 em alcoólatras foi indicativa de doença hepática mais grave, foi correlacionada positivamente com
outros mediadores inflamatórios [IL-18, osteopontina (OPN)] e marcadores fibróticos [α-actina de músculo liso
(α-SMA) e semaforina 7A (SEMA7A)], e manteve-se elevada após uma semana de abstinência alcoólica [87].

Outro importante mediador pró-inflamatório, o MCP-1 também está aumentado em camundongos alimentados
com álcool crônico.71] e ratos [12,50,64,71], embora, até onde sabemos, não tenha sido medido em tecido adiposo
humano. Comparável aos achados para TNFα, a rosiglitazona preveniu o aumento mediado pelo álcool em MCP1 [12],
assim como o nocaute de CYP2E1 [71]. Como o próprio nome indica, a MCP-1 recruta macrófagos para locais de
inflamação tipicamente produzidos por necrose tecidual. O álcool crônico leva à apoptose no tecido adiposo,
conforme evidenciado por um número aumentado de núcleos corados de desoxinucleotidil transferase dUTP nick end
labeling (TUNEL) [71], embora outra investigação não tenha encontrado nenhuma alteração nos criadores da via da
caspase, incluindo caspase-3, poli ADP ribose polimerase total e clivada (PARP), caspase-9 clivada e linfoma de células
B 2 (Bcl-2) [15]. Essa resposta parece estar relacionada à ativação inflamatória, pois a inibição da apoptose em
camundongos knockout do agonista de morte do domínio de interação de BH3 (Bid) impediu parcialmente o aumento
induzido pelo álcool em MCP-1 e marcador de macrófagos pró-inflamatórios CD11c [71].

Os macrófagos compreendem quase metade da população total de células imunes no tecido adiposo, tornando-os um
importante componente da sinalização do tecido adiposo. Os macrófagos são tipicamente visualizados no tecido adiposo
como estruturas semelhantes a coroas que cercam os adipócitos necróticos para englobamento. Em resposta
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à ingestão crônica de álcool por pelo menos 25 dias estruturas semelhantes a coroas e CD11c [71] foram
aumentados, assim como a glicoproteína de superfície celular específica de macrófagos ED2 [64]. No entanto, o mRNA
F4/80, um marcador geral de macrófagos, não foi tão sensível às possíveis alterações inflamatórias e permaneceu
inalterado neste modelo de roedor em 18 e 25 dias de ingestão de álcool [64].
Muita atenção tem sido dada para identificar o fenótipo macrófago (M1, M2) dentro do tecido adiposo
como um meio de determinar o perfil inflamatório. Os macrófagos pró-inflamatórios M1 expressam óxido
nítrico sintase induzível (iNOS), TNFα, IL-1β e CD11c, enquanto os macrófagos M2 são caracterizados por IL-10
e arginase [109]. Conforme discutido, o álcool crônico aumentou a expressão de TNFα e CD11c no tecido
adiposo, enquanto a IL-1β também aumentou após o álcool crônico em camundongos [15]. Além disso, o
interferon gama (IFNγ), que pode induzir a polarização M1, aumentou no WAT após a ingestão crônica de
álcool [103]. Portanto, apesar de não haver relatos de expressão de iNOS no tecido adiposo, pode-se inferir que
o álcool provavelmente aumenta a polarização M1 de macrófagos semelhante ao observado durante a
obesidade. Em relação à ativação de M2, o mRNA de IL-10 no tecido adiposo subcutâneo de pacientes
alcoólatras foi aumentado, sugerindo possível atividade anti-inflamatória compensatória, mas os dados
limitados impedem conclusões definitivas [30].
Recentemente, Fulham e Mandrekar, 2015, usaram o modelo do Instituto Nacional de Abuso de Álcool e
Alcoolismo (NIAAA) de intoxicação crônica por álcool para investigar possíveis diferenças sexuais na inflamação do
tecido adiposo e na expressão de macrófagos [110]. Seu trabalho mostrou que 10 dias de álcool e uma única (5 g/kg)
binge aumentaram a ativação de macrófagos em camundongos fêmeas, conforme evidenciado pelo aumento da
expressão de mRNA de F4/80, CD68, CD11b e CD11c. No entanto, nenhuma mudança significativa foi observada no
TNFα, IL-6, MCP1 mRNA, ou o aparecimento de estruturas em forma de coroa dentro do tecido adiposo,
possivelmente devido à curta duração da alimentação com álcool [110]. Portanto, o aumento nos marcadores de
macrófagos observado neste ponto inicial pode representar um fator inicial na regulação positiva de outros
mediadores inflamatórios ou lipolíticos/lipogênicos.
Um mecanismo pelo qual o álcool produz um estado pró-inflamatório no tecido adiposo foi
proposto por Sebastian et al., 2011 [71]. A indução do CYP2E1 pelo álcool está implicada na apoptose dos
adipócitos via TNFα, e a apoptose leva à ativação da via clássica do complemento via ligação do C1q aos
adipócitos apoptóticos. Os produtos da ativação do complemento ligam-se ao receptor C3a e ao receptor
C5a para causar maior liberação de citocinas e quimiocinas (isto é, desenvolvimento de estado pró-
inflamatório). Fora desse trabalho mecanicista, resta determinar se outras vias são alteradas pelo álcool
crônico na regulação de mediadores inflamatórios.
Como citado acima, a ingestão prolongada de álcool é necessária para estimular a produção de
inflamação e, portanto, a intoxicação alcoólica aguda não alterou os mediadores pró-inflamatórios no tecido
adiposo. Por exemplo, uma dose aguda de álcool (1,12 g/kg) ou episódica (3 dias 1,12 g/kg; 2–4 dias sem álcool;
3 dias 1,12 g/kg) não alterou a expressão de TNFα, IL-6 , MCP-1, quimiocina neutrófilo queratinócito
quimioatraente (KC), elastase, IL-1β ou IL-10 [90]. No entanto, esses efeitos podem ser específicos do depósito
e da dose como um protocolo crônico de consumo excessivo de álcool (2,5 g/kg/dia, 3 dias) em ratos machos
com aumento de IL-1α, IL-1β, IL-6, granulócitos-macrófagos fator estimulante de colônias (GM-CSF), CD11c,
CD4 e mastócitos no tecido adiposo do mesentério, mas não no tecido adiposo subcutâneo [66].

O ambiente inflamatório gerado pelo consumo crônico de álcool fornece um interessante paradigma de estudo,
pois mimetiza vários aspectos da obesidade, incluindo aumento de fatores pró-inflamatórios e recrutamento de
macrófagos; no entanto, o faz sem expansão significativa do tecido adiposo. Além disso, semelhante à obesidade é a
regulação positiva de fatores como TNFα e IL-6, que estão implicados no desenvolvimento de resistência à insulina e
intolerância à glicose. Por fim, a indução do ambiente pró-inflamatório provavelmente contribui para o aumento
induzido pelo álcool da lipólise e do armazenamento ectópico de lipídios, embora o mecanismo pelo qual o álcool
exerça suas ações no tecido adiposo ainda não esteja totalmente elucidado, mas talvez futuras hipóteses possam ser
levantadas gerado a partir de um conjunto muito maior de dados relacionados à obesidade.
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7. Tecido Adiposo Marrom

O tecido adiposo marrom é distintamente diferente do WAT em forma e função. O BAT contém múltiplas gotículas
lipídicas pequenas (multiloculares) e um núcleo centralizado, enquanto o WAT contém uma única gotícula lipídica grande (ou
seja, unilocular) e um núcleo localizado perifericamente. Mais importante ainda, BAT tem um número maior de mitocôndrias
que são responsáveis por sua alta taxa metabólica e propriedades de geração de calor. O álcool permeia facilmente o BAT,
pois níveis mensuráveis foram relatados em camundongos alimentados com álcool [45]. Comparado com o fígado, o BAT
tem um baixo nível de atividade de ADH que permanece inalterado após 10 dias de ingestão crônica de álcool.72,111].

Os efeitos do álcool na massa BAT do depósito interescapular são inconsistentes, pois nenhuma mudança, um
aumento e diminuição foram relatados dependendo das condições experimentais [72,112–114]. Nenhuma alteração
na massa do BAT foi observada após 10 dias (ratos machos) [72], 14 dias (ratos machos) [112], ou 5 semanas (ratos) [
46] de álcool, enquanto um relato observou uma diminuição após 25 dias (ratos machos) [72]. Em camundongos
categorizados como obesos (peso corporal (PC) > 40 g), 5 semanas de álcool na água de bebida preveniram o aumento
de BAT observado nos camundongos controle, sugerindo que o álcool pode suprimir a expansão desse depósito de
gordura durante períodos de mais de -nutrição [46]. Por outro lado, o consumo prolongado de álcool aumentou o
peso BAT em ratos (10%v/vna água potável) [113], bem como em filhotes nascidos de mães consumidoras de álcool [
114]. Proteína [72,113,114] e DNA [72] conteúdo em BAT após mudanças paralelas de álcool no peso BAT,
independentemente da mudança direcional. Portanto, parece que a ingestão de álcool deve ser longa o suficiente
para induzir uma resposta adaptativa.
O aumento da abundância de mitocôndrias no BAT modula o aumento da termogênese, pois a produção de ATP
pelo metabolismo oxidativo é desacoplada da geração de ATP pela proteína de desacoplamento 1 (UCP-1). A atividade
da enzima oxidativa de citocromo oxidase e succinato desidrogenase foi aumentada em mitocôndrias isoladas de BAT
de ratos consumindo álcool por 6,5 meses (10%v/v na água) e em filhotes de uma mãe que bebeu álcool [113]. Em
contraste, durações mais curtas de álcool suprimiram o aumento da succinato desidrogenase causado pelo
alojamento único dos animais durante um regime experimental de alimentação alcoólica de 10 e 25 dias.72]. Tal
como acontece com o tamanho do BAT, as mudanças adaptativas na atividade mitocondrial resultam da ingestão de
álcool de maior duração.
A termogênese no BAT após o álcool foi avaliada superficialmente no trabalho inicial e suporta um efeito
do álcool. Por exemplo, a desnervação do BAT em ratos alimentados com álcool aumentou a termogênese, o
que pode representar um mecanismo para a falta de ganho de peso corporal após o consumo prolongado de
álcool.115]. Esta evidência, no entanto, é inferencial na melhor das hipóteses. Outro experimento mostrou que
o tempo de sobrevivência em condições de frio (−20◦C) foi prolongado após a ingestão crônica de álcool, mas
encurtado por uma dose agudamente intoxicante de álcool administrada imediatamente antes da exposição,
sugerindo que o álcool crônico aumentou o BAT e, portanto, a termogênese [116]. A detecção bioquímica
precoce da termogênese também é um tanto inconclusiva; em mitocôndrias isoladas de BAT, álcool (14 dias,
7%v/válcool na água, ratos) aumentou a ligação específica do difosfato de guanosina (GDP) indicando
respiração desacoplada e termogênese dentro da mitocôndria [112]. No entanto, esses resultados não foram
replicados como consumo de um nível ligeiramente superior de álcool (10%v/vem água) por 10 e 25 dias
diminuiu a ligação do GDP em mitocôndrias isoladas [72]. Portanto, os primeiros trabalhos não apóiam nem
refutam de forma convincente os efeitos potenciais do álcool na termogênese no BAT.
Na extensão desses achados, a UCP-1, a principal proteína envolvida na termogênese no BAT, também foi
medida em resposta ao álcool. UCP-1 lançadeiras H+da cadeia de transporte de elétrons através da membrana
mitocondrial sem permitir que ocorra a síntese de ATP e, em vez disso, o calor da energia metabolizada é
produzido. Estudos iniciais mostraram que a abundância relativa da proteína UCP-1 em mitocôndrias isoladas
de BAT diminuiu após o consumo crônico de álcool por 10 ou 25 dias (10%v/vem água potável, camundongos
machos) [72], sugerindo uma diminuição na capacidade termogênica do BAT. Em contraste, o conteúdo de
mRNA de UCP-1 do BAT interescapular após intoxicação alcoólica aguda foi variável e dependente do tempo e
da dose. Por exemplo, o mRNA de UCP-1 não foi alterado por uma dose de 2 g/kg [117] no início (30 min, 1 h) e
mais tarde (8 h, 16 h), mas aumentou em 2 e 4 h após a intoxicação118]. Da mesma forma, uma dose muito
menor de álcool (0,5 g/kg) não alterou o mRNA da UCP-1 em
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30 min, 2 h, 8 h e 16 h, mas diminuiu em 1 h e aumentou em 4 h [118]. Os efeitos dose-dependentes do álcool na

UCP-1 foram confirmados, pois uma dose de 2 g/kg apresentou maior expressão de UCP-1 do que uma dose de 0,5 g/
kg [118] e em um estudo separado nenhum efeito de 2 g/kg na UCP-1 foi observado, enquanto uma dose de 3 g/kg
levou à diminuição da expressão [117]. Embora esses achados exemplifiquem o que parece ser a natureza dose-
dependente e transitória da expressão de UCP-1 após o álcool, eles fazem pouco para resolver se o álcool leva a uma
mudança sustentada na termogênese per se, já que a única investigação crônica foi de duração relativamente curta
( 4 semanas) e não foi replicado.
A termogênese é ativada pelo sistema nervoso simpático e, em particular, pela norepinefrina, que
aumenta a taxa metabólica. A intoxicação alcoólica aguda (2 g/kg e 3 g/kg) não alterou a norepinefrina quando
os ratos foram mantidos em temperatura ambiente [117]. No entanto, quando exposto a 4◦C por 2 h após a
intoxicação aguda, o álcool suprimiu o aumento induzido pelo frio em norepinefrina em BAT com a dose mais
alta de 3 g/kg tendo um efeito maior [117].
Como no WAT, o álcool modula as enzimas da lipólise e lipogênese no BAT. Em geral, o álcool agudo e
crônico diminui a atividade da enzima lipolítica HSL no BAT e nos adipócitos primários do BAT [45–47].
Consequentemente, o acúmulo de cAMP também foi diminuído consistentemente pelo álcool agudo e crônico,
indicando supressão da lipólise via sistema β-AR [45–47]. Esses achados indicam uma diminuição induzida pelo
álcool na lipólise do BAT em favor da manutenção da massa tecidual do BAT, embora haja um relato contrário
de uma diminuição na enzima lipogênica LPL no BAT após o álcool crônico [47]. Em contraste, o álcool agudo in
vitro e in vivo não altera a atividade da LPL, implicando que o consumo crônico é necessário.47]. Curiosamente,
a atividade de HSL e o acúmulo de cAMP aumentaram após a retirada do álcool após a alimentação crônica, em
comparação com os valores de controle, por 3 a 12 h antes de normalizar para os níveis basais, sugerindo uma
compensação fisiológica imediata dentro do BAT [45].

A termogênese BAT depende da lipólise e da disponibilidade de ácidos graxos livres por meio da
ativação de UCP-1 ou diretamente como fonte de combustível. É também um tecido primário para a
eliminação de lipídios do plasma em roedores. Portanto, assim como no fígado, é provável que os efeitos
lipolíticos do álcool no WAT possam contribuir para as alterações observadas no BAT. O aumento da
lipólise do WAT pelo álcool crônico aumentaria a disponibilidade e absorção de FFAs pelo BAT,
aumentando assim a termogênese do BAT. Em populações obesas, esse efeito pode ser potencialmente
eficaz; no entanto, em uma doença comumente acompanhada de desnutrição, o aumento da
termogênese induzido pelo álcool pode promover perda de peso, tanto de massa abdominal quanto de
massa magra e, posteriormente, piorar o estado de saúde. No entanto,
No geral, os efeitos do álcool no BAT permanecem um tanto enigmáticos, e pesquisas adicionais são necessárias
agora que nosso conhecimento da função e regulação do BAT avançou significativamente desde o momento em que
os estudos originais foram conduzidos. Além da necessidade óbvia de estender o trabalho para incluir mulheres e
outros depósitos de BAT, como o BAT interescapular representa apenas ~ 20–25% do BAT total, estudos adicionais
devem se concentrar em estabelecer se o álcool tem de fato um efeito termogênico e suas consequências . Talvez a
regulação farmacológica da termogênese (se alterada em alcoólatras) possa ajudar na correção de alguns dos
defeitos metabólicos induzidos tanto no BAT quanto no WAT e nas consequências resultantes.

8. Conclusões

A ingestão crônica de álcool altera o metabolismo do tecido adiposo, incluindo ativação inapropriada da lipólise,
captação prejudicada de glicose mediada por insulina e perturbações na secreção e expressão de adipocinas, levando
à promoção de um ambiente inflamatório (Figura3). Esses efeitos não são exclusivos do tecido adiposo, pois os
lipídios liberados pela lipólise contribuem para a esteatose hepática e as adipocinas podem afetar os tecidos de todo
o corpo. Ao longo da revisão, foram incluídas diferenças metodológicas que podem contribuir para resultados
divergentes, embora nem sempre expliquem totalmente as inconsistências nos resultados. Por exemplo, o estado de
alimentação e, portanto, o estado nutricional do animal muitas vezes não é claramente apresentado. Além disso,
poucos estudos com animais incluíram fêmeas em seus experimentos.
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design e nos estudos que o fizeram, seus resultados geralmente diferiram dos dados em homens, sugerindo que os
hormônios sexuais podem influenciar a resposta do tecido adiposo ao álcool. Como as mulheres são mais propensas a várias
doenças relacionadas ao álcool e podem ter uma distribuição e proporção diferentes de tecido adiposo, examinar as
respostas dimórficas sexuais de maneira sistemática provavelmente fornecerá dados valiosos para o avanço do campo. No
geral, os efeitos do álcool no tecido adiposo merecem um estudo mais aprofundado, especialmente em relação a outros
sistemas orgânicos impactados negativamente no transtorno do uso de álcool.

Figura 3.Resumo dos efeitos do álcool crônico na função do tecido adiposo branco e marrom. No
tecido adiposo branco, o álcool leva à perda total de massa tecidual devido ao aumento da lipólise e
à lipogênese inalterada ou diminuída. Os FFAs liberados após a lipólise são comumente depositados
no fígado, contribuindo para a esteatose alcoólica. A captação de glicose também é perturbada pelo
álcool. Um estado inflamatório intensificado se desenvolve a partir do consumo crônico de álcool,
levando ao aumento da infiltração de macrófagos e da expressão das adipocinas/citocinas indicadas.
Dentro do tecido adiposo marrom, os dados conclusivos são limitados, mas sugerem uma falta de
mudança na massa do tecido e na lipogênese, bem como uma diminuição na lipólise e um aumento
potencial na termogênese. * Indica onde os achados foram variáveis e inconclusivos, mas sugerem
o efeito indicado. Abreviaturas:

Agradecimentos:Este trabalho foi financiado por uma bolsa do Instituto Nacional sobre Abuso de Álcool e
Alcoolismo R37 AA011290 (CHL) e F32 AA023422 (JLS).
Contribuições do autor:JLS e CHL contribuíram para a concepção do tópico, revisão da literatura, redação do
manuscrito e aprovação da versão final.
Conflitos de interesse:Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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