CASO CLÍNICO

A paciente com doze anos de idade apresentava o abdômen volumoso. Ela tinha episódios frequentes
de fraqueza, sudorese e palidez que eram eliminados com a alimentação. Seu desenvolvimento foi
relativamente lento; sentou-se com 1 ano de idade, andou sozinha com 2 anos, e estava indo mal na
escola. O exame físico revelou pressão sanguínea 110/88mmHg, peso 22,4Kg (baixo); altura de
1,28m. A paciente apresentava pulmões e coração normais. O fígado à palpação estava muito
aumentando, chegando até a pelve. O baço e os rins não eram palpáveis. O restante do exame físico
estava dentro de padrões normais, exceto pela massa muscular que se encontrava pouco
desenvolvida. Os resultados dos exames de laboratório, de uma amostra de sangue colhidos em
jejum, foram os seguintes:

Uma amostra de tecido hepático para a biopsia foi obtida por incisão abdominal. O fígado era muito
grande, cor de camurça, firme, mas não cirrótico. Histologicamente as células hepáticas estavam
inchadas e dilatadas. Não havia reação inflamatória presente. A coloração para carboidratos mostrou
grande quantidade de material positivo nas células do parênquima, que era removido por incubação
com amilase salivar. Conteúdo de glicogênio era 11g/100g de fígado (normal até 8%) e o conteúdo de
lipídeos era 20,2g/100g de fígado (valores normais - menores que 5%). A estrutura do glicogênio
hepático era normal. Os resultados dos ensaios enzimáticos, realizados com o material da biópsia,
estão apresentados abaixo:

Questões bioquímicas:
1. Qual a enzima defeituosa no paciente? Descreva qual a sua atividade, localização na célula
para produção de glicose extracelular..

Analisando o quadro disponibilizado pelo caso clínico, a enzima defeituosa no paciente é a glicose-6-
fosfatase.

A glicose 6-fosfatase está localizada no lado da luz da membrana do reticulo endoplasmático liso para
onde a glicose 6-fosfato é transportada e então hidrolisada à ortofosfato e glicose livre pela unidade
catalítica da glicose-6-fosfatase (DEVLIN,1998).

A doença de Von Gierke se apresenta quando a atividade da unidade catalítica da glicose 6-fosfatase
está ausente ou com atividade reduzida no fígado, rim e intestino (NUNES, 2009).

Com a deficiência da glicose-6-fosfatase a glicose-6-fosfato principal produto da glicogenólise e

gliconeogenese não pode ser convertida em glicose livre, o que torna impossível a travessia desta pela
membrana citoplasmática. Como consequência apenas 8 a 10% da glicose retirada do glicogênio pode
ser usada para o controle da glicemia, sendo que essa glicose é proveniente da quebra das ligações α-
1,6 (BERG et al., 2004). Com isso o fígado não é capaz de manter os níveis de glicose no sangue
normais, ocorrendo a hipoglicemia (NUNES, 2009).

O glicogênio é um polímero de armazenamento encontrado no citosol de todas as células do

organismo, entretanto está em maior concentração no fígado e músculo esquelético (BERG et al.,
2004), a formação deste permite o acúmulo de glicose nas células sem aumentar a pressão osmótica
dentro destas (FONTES, 2007).

A degradação do glicogênio envolve três etapas: a liberação de glicose 1-fosfato do glicogênio;

remodelação do glicogênio para que seja possível uma nova degradação e a conversão da glicose-1-
fosfato em glicose-6-fosfato, para sua devida metabolização (BERG et al., 2004).

O glicogênio é um polímero de glicose ramificado unido através de ligações glicosidicas α-1,4 em sua
cadeia linear e α-1,6 em suas ramificações que ocorrem a cada oito a dez unidades de glicose em
cadeia linear, por isso a degradação do glicogênio necessita de várias enzimas. A fosforólise das
ligações α-1,4 gera glicose-1-fosfato, já a quebra das ligação α-1,6 libera uma glicose livre, esse
mecanismo produz cerca de 90% de glicose-1-fosfato e 10% de glicose livre (DEVLIN, 1998),
(FONTES, 2002).

A glicose-6-fosfato então pode seguir três destinos: ser usada como substrato energético na glicólise,
seguir pela via das pentoses-fosfato e gerar NADPH e derivados de glicose ou ser convertida à
glicose livre sendo liberada na corrente sanguínea (BERG et al., 2004). A glicose fosforilada (glicose-
6-fosfato) não pode atravessar a membrana e difundir-se para fora da célula hepática, para a liberação
da glicose é preciso a ação da enzima glicose 6-fosfatase que cliva a fosforila formando glicose livre
e ortofosfato (BERG et al., 2004).

A deficiência de glicose-6-fosfatase no fígado é um distúrbio genético autossômico recessivo que

incide em uma de cada 100.000 a 400.000 pessoas. Este distúrbio costuma manifestar-se já nos
primeiros 12 meses de vida através da hipoglicemia sintomática ou pela detecção de hepatomegalia.
O glicogênio do fígado tem estrutura normal, mas está presente em quantidades anormalmente
grandes. Os achados característicos incluem uma face arredondada , um abdome protuberante devido
à acentuada hepatomegalia e extremidades finas. (SLIDE PROFA MIRIAN RIBEIRO MOREIRA
CARRIJO).

2. Quais seriam as razões para:

(a) aumento dos ácidos graxos livres
(b) a cetonemia (aumento dos corpos cetônicos circulante)
(c) a acidose metabólica?
Explique detalhadamente.

Na doença de Von Gierke, o fígado deixa de fornecer glicose para o sangue e o organismo passa a
depender apenas da alimentação para receber esse importante nutriente através da absorção intestinal.
Nessa eventualidade, ao se esgotar a fase pós-prandial, instala-se hipoglicemia que induzirá a síntese
de diversos hormônios (glucagon, adrenalina e cortisona) que estimularão a gliconeogênese. Um
estímulo inútil, pois a glicose - 6 -fosfato, eventualmente sintetizada no fígado através dessa via, não
conseguirá transformar-se em glicose sanguínea pela falta da fosfatase ou dos transportadores acima
mencionados. Entretanto, os hormônios acionados pela hipoglicemia agirão também na liberação de
ácidos graxos(a) do tecido adiposo (que irão funcionar como importante fonte energética para os
tecidos). Com a oxidação desses ácidos graxos no fígado acumulam -se também corpos cetônicos(b)
que, além de serem bons nutrientes para vários tecidos, infelizmente irão induzir também acidose
metabólica(c) (USP, 2020).

Fonte: USP, 2020.

Os pacientes com a doença de von Gierke acumulam grandes quantidades de glicose -6 -fosfato e
dessa forma várias vias serão acionadas a partir desse substrato (Figura acima). A primeira delas será
a glicogênese, a síntese do glicogênio hepático. Acumula-se grandes quantidades de glicogênio
hepático, que tornaram o fígado tão volumoso. A segunda via a ficar com um tráfico muito
aumentado é a via glicolítica, levando à produção de grandes quantidades de piruvato, que aumenta a
quantidade de ácido láctico produzindo baixa do pH sanguíneo, caracterizando uma acidose
metabólica (que acrescida da acidose produzida pelos corpos cetônicos, constituirá o segundo
sintoma mais sério da doença). O acúmulo de piruvato, por outro lado, leva tanto ao aumento da
formação de alanina (e consequentemente à hiperalaninemia) quanto ao de acetil -CoA (aumentando
a síntese de ácidos graxos, triglicerídios e colesterol), acumulando, dessa forma, grandes quantidades
de lipídios no fígado e no sangue (hiperlipidemia) (USP, 2020).

3. Qual a estrutura normal do glicogênio hepático? Explicar o mecanismo de ação e a influência

exercida pela insulina e glucagon no metabolismo do glicogênio.

O glicogênio é um polissacarídeo ramificado de glicose. O glicogênio contém apenas dois tipos de

ligações glicosídicas, cadeias de resíduos de glicose ligadas por α1→4 com ramos de α1→6
espaçados cerca de 4-6 resíduos ao longo da cadeia α1→4. O glicogênio está intimamente
relacionado ao amido, o polissacarídeo de armazenamento das plantas. O amido, no entanto, consiste
em uma mistura de amilose e amilopectina. O componente amilose contém apenas cadeias lineares
α1→4; o componente amilopectina é mais parecido com o glicogênio em sua estrutura, mas com
menos ramos α1→6, cerca de 1 para cada 12 resíduos de glicose ligados por α1→4⋅ A estrutura bruta
do glicogênio é de natureza dendrítica, expandindo de um núcleo central ligado a um resíduo de
tirosina da proteína glicogenina para uma estrutura final parecida com a cabeça de uma couve-flor.
As enzimas do metabolismo de glicogênio estão ligadas à superfície da partícula de glicogênio; várias
unidades de glicose terminais na superfície da molécula permitem acesso imediato para a rápida
liberação de glicose a partir do polímero glicogênio (BAYNES; DOMINICZAK, 2019. p. 147).

A ação do glucagon é estimular a produção de glicose pelo fígado, e a da insulina é bloquear essa
produção. De acordo com Marek et al, (2014) em uma dieta rica em carboidratos, a insulina induz a
transcrição gênica das enzimas glicolíticas glicocinase, fosfofrutocinase (PFK), piruvato cinase (PK)
e da glicogênio sintase. Ao mesmo tempo inibe as enzimas-chave da gliconeogênese, piruvato
carboxilase (PC), PEPCK, Fru-1,6-BPase e Glc-6-Pase. O glucagon tem os efeitos opostos aos da
insulina. Em uma dieta rica em gordura, o glucagon inibe a síntese da glicocinase, PFK-1 e PK, e
induz a transcrição da PEPCK, Fru-6-Pase e Glc-6-Pase (BAYNES; DOMINICZAK, 2019. p. 448).

O glucagon é um hormônio peptídico (3500 Da) secretado pelas células-α do pâncreas endócrino. Sua
função primária é ativar a glicogenólise hepática para a manutenção da concentração normal de
glicose no sangue (normoglicemia). O glucagon tem meia-vida curta no plasma, cerca de 5 minutos,
como resultado da ligação a receptor, filtração renal e inativação proteolítica no fígado. A
concentração de glucagon no plasma, portanto, muda rapidamente em resposta à necessidade de
glicose no sangue. O glucagon aumenta no sangue entre as refeições, diminui durante a refeição e é
cronicamente aumentado durante o jejum ou em dieta pobre em carboidratos (BAYNES;
DOMINICZAK, 2019. p. 150).

Já o aumento na insulina do sangue durante e após as refeições promove a desfosforilação dessas

enzimas, levando à glicogênese. A insulina também promove a captação de glicose nos tecidos
muscular e adiposo para a síntese de glicogênio e triglicerídeos após uma refeição (BAYNES;
DOMINICZAK, 2019. p. 161).

O armazenamento de energia está sob o controle do hormônio polipeptídico insulina, sintetizado e

armazenado nas células β− nas ilhotas pancreáticas de Langerhans (Cap. 30). A insulina é secretada
em resposta ao aumento da glicose no sangue após uma refeição, acompanhando a concentração de
glicose sanguínea. Existem duas tarefas básicas no metabolismo de carboidratos: na primeira, a
insulina reverte as ações do glucagon na fosforilação de proteínas, desativando a glicogênio
fosforilase e ativando a glicogênio sintase, promovendo o armazenamento de glicose; na segunda, a
insulina estimula a captação de glicose pelos tecidos periféricos (tecidos muscular e adiposo) por
meio do transportador GLUT-4, facilitando a síntese e o armazenamento de glicogênio e
triglicerídeos (BAYNES; DOMINICZAK, 2019. p. 156).

Fonte: BAYNES; DOMINICZAK, 2019. p. 149.

Glicogênio hepático é degradado e a glicose exportada para manter a glicemia entre as refeições e no
jejum noturno. É um polímero de glicose com ligações 1-4 e 1-6 nas ramificações. As
ramificações no glicogênio são encontradas a cada 8-12 resíduos. O glicogênio é relativamente
compacto. O glicogênio encontra-se em grânulos, que além do glicogênio, contêm as enzimas
necessárias para a sua síntese e degradação. No fígado, grânulos grandes, ao lado de menores,
abundantes, até ~7% do peso. O glicogênio é um polímero de glicose e uma forma de reserva da
glicose. Vantagem do armazenamento de glicogênio é a redução da osmolaridade, pois resulta num
número menor de partículas em solução. (SLIDE USP).
Glucagon é secretado quando o nível de glicose sanguíneo é baixo. Insulina é secretada em resposta a
alta concentração de glicose. (SLIDE USP).

4. Qual a natureza da acidose presente no caso clínico?

Ao se esgotar a fase pós-prandial, instala-se hipoglicemia que induzirá a síntese de diversos

hormônios (glucagon, adrenalina e cortisona) que estimularão a gliconeogênese. Um estímulo inútil,
pois a glicose – 6 - fosfato, eventualmente sintetizada no fígado através dessa via, não conseguirá
transformar-se em glicose sanguínea pela falta da fosfatase ou dos transportadores acima
mencionados. Entretanto, os hormônios acionados pela hipoglicemia agirão também na liberação de
ácidos graxos do tecido adiposo (que irão funcionar como importante fonte energética para os
tecidos). Com a oxidação desses ácidos graxos no fígado acumulam -se também corpos cetônicos
que, além de serem bons nutrientes para vários tecidos, infelizmente irão induzir também acidose
metabólica (USP, 2020. p. 74).
Os pacientes com a doença de von Gierke acumulam grandes quantidades de glicose - 6 -fosfato e
dessa forma várias vias serão acionadas a partir desse substrato. A primeira delas será a glicogênese,
a síntese do glicogênio hepático. Neste caso, cumularam-se grandes quantidades de glicogênio
hepático, que tornaram o fígado tão volumoso. A segunda via a ficar com um tráfico muito
aumentado é a via glicolítica, levando à produção de grandes quantidades de piruvato, que aumenta a
quantidade de ácido láctico produzindo baixa do pH sanguíneo, caracterizando uma acidose
metabólica (que acrescida da acidose produzida pelos corpos cetônicos, constituirá o segundo
sintoma mais sério da doença). O acúmulo de piruvato, por outro lado, leva tanto ao aumento da
formação de alanina (e consequentemente à hiperalaninemia) quanto ao de acetil -CoA (aumentando
a síntese de ácidos graxos, triglicerídios e colesterol), acumulando, dessa forma, grandes quantidades
de lipídios no fígado e no sangue (hiperlipidemia). (USP, 2020. p. 74-75).

5. Qual o tratamento para os pacientes com a doença presente no paciente do caso clínico?

Segundo Schwenk e Hymond (1986) com dietas especiais, que visam manter um fornecimento mais
contínuo de glicose ao organismo. Essas dietas devem ser cuidadosamente calculadas para que a
ingestão de glicose corrija os principais desvios metabólicos causados pela doença sem causar efeitos
colaterais indesejados.

São usados alimentação por sonda gástrica durante o período noturno e/ou alimentos derivados de
milho não cozido (que de maneira lenta e contínua acaba fornecendo glicose ao organismo)
(KOEBERL et al., 2009).

O tratamento da doença de von Gierke é feito principalmente através da dieta. Os objetivos da

dietoterapia são manter a homeostase da glicose para prevenir as reações hipoglicêmicas e fornecer
proteínas e calorias suficientes para o balanço positivo de nitrogênio e para o crescimento normal
evitando déficit de crescimento e as demais alterações metabólicas (BODINSKI et al., 2006).

Deve-se atingir a Recommended Dietary Allowances (RDA). A distribuição de macronutrientes da

dieta deve ter percentual de 30 a 45% de carboidrato oferecido na forma de amido de milho cru e os
carboidratos totais deve atingir de 60 a 70% do total energético da dieta. A distribuição de lipídeos
deve abranger de 20 a 25% das calorias sendo seguida a mesma proporção de uma dieta comum para
as gorduras monoinsaturada, poliinsaturada, saturada e colesterol, a proteína deve atingir de 10 a
15% (REIS et al., 1999), (BASSO, et al. 2006), (BODINSKI et al., 2006).

A frutose e a galactose são metabolizados à glicose-6-fosfato, portanto deve-se evitar o consumo de

lactose, frutose e sacarose, que podem provocar acidose láctica, no entanto não há concordância
cientifica sobre a restrição desses monossacarídeos (REIS et al., 1999), (BASSO, et al. 2006).

Há duas abordagens dietoterápicas tradicionais para manter os níveis de glicemia dentro dos valores
normais de referência; uma delas é alimentação contínua por sonda que é considerada o maior avanço
no tratamento da glicogenose, a administração oral de polímeros de glicose de digestão lenta é outra
conduta adotada para a manutenção dos níveis de glicemia podendo-se ainda fazer a combinação das
duas técnicas4,16. Tanto através do tratamento com amido de milho cru como a Infusão noturna de
glicose (ING) consegue-se bons resultados no controle da glicemia e da taxa de crescimento (REIS et
al., 1999).

REFERÊNCIAS

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Ltda., 2019. Disponível em: <https://integrada.minhabiblioteca.com.br>.

BERG, J. M.; TYMOCZKO, J.L.; STRYER, L. Bioquímica. 4. ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2004.

BODINSKI, L.H; RITT, R. Dietoterapia nos erros inatos do metabolismo. In: Bodinski LH, Ritt R.
Dietoterapia Princípios e prática. São Paulo: Atheneu, 2006. p. 282-3.

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