Metabolismo

Gliconeogênese e Metabolismo do Glicogênio

 A gliconeogênese

A glicose é um carboidrato tão importante no metabolismo as

células, que todos os organismos possuem uma rota de
síntese a partir de compostos não glicídicos, a
gliconeogênese. Os mamíferos são capazes de sintetizá-la a
partir de lactato, aminoácidos e glicerol. Os vegetais, fungos
e bactérias a partir dos ácidos graxos via o ciclo do
glioxalato. Nos mamíferos, a gliconeogênese ocorre
principalmente no fígado e no córtex renal. O tecido
muscular também é capaz de sintetizar glicose-6P que é
usada para repor a sua reserva de glicogênio. Enquanto o
fígado usa a gliconeogênese para controlar a glicemia, o
músculo a utiliza para repor a suas reservas.
 A gliconeogênese e a glicólise compartilham muitas etapas

A glicólise e a gliconeogênese compartilham todas as etapas

reversíveis, onde há simplesmente a reversão do fluxo da reação.
As reações irreversíveis são catalisadas por enzimas diferentes em
reações distintas. Como as duas vias apresentam um fluxo
metabólico oposto, os controles que regulam as enzimas da
glicólise, também regulam as enzimas da gliconeogênese, mas de
forma contrária, evitando o gasto inútil de ATP e controlando o
fluxo metabólico.
Dependendo da precursor inicial, o piruvato tem caminhos
diferentes.

A conversão do piruvato em PEP ocorre de duas maneiras

dependendo da relação NADH citossólico/NADH mitocondrial. No
fígado essas duas populações estão em equilíbrio através dos
transportadores malato-Asp e α-Kglu – Glu. Quando o lactato é o
precursor, NADH é formato na oxidação do lactato a piruvato,
aumentando a concentração de NADH no citossol. Isso favorece a
rota em que PEP é formato na mitocôndria via PEP carboxicinase
mitocondrial
PEP pode ser formado a partir de intermediários do Ciclo de Krebs

Sendo o oxaloacetato o precursor direto do PEP e um intermediário

do ciclo de Krebs, qualquer molécula que possa ser convertida em
um intermediário do ciclo, pode ser utilizada para a síntese de PEP
e portanto, de glicose. Os aminoácidos são os maiores fornecedores
de intermediários do ciclo nos animais, e portanto, precursores da
glicose. O controle do fluxo do piruvato é crucial, em momentos de
hipoglicemia ou de estresse, a conversão do piruvato em acetil-CoA
pela PDH deve ser inibida e sua conversão em oxaloacetato,
ativada. A figura ao lado mostra a utilização dos aminoácidos como
precursores de glicose no fígado.
 Destinos do piruvato

Ao contrário do que ocorre no fígado, na

fibra muscular ativa, o OAA formado a
partir do piruvato não forma PEP, pelo
contrário, PEP é desviado da glicólise para
gerar OAA e aumentar a capacidade
oxidativa do Ciclo de Krebs. No fígado, Ala
e lactato são transformados em piruvato
para regenerar a glicose. No músculo o
caminho inverso é seguido. O destino final
do piruvato é portanto, controlado pelas
relações ATP/ADP; NADH/NAD+, Acetil- Ala+lactato

CoA/CoA e Glu/Ala.
A regulação das glicólise e da gliconeogênese são opostas

A hexocinase é inibida por glicose-6P ao passo que

a glicose-6P fosfatase a usa como substrato. A PFK-
1 é inibida por ATP, citrato e ácidos graxos e
ativada por ADP, AMP e Frutose-2,6BP. A frutose-
1,6-BP fosfatase é inibida por Frutose-2,6-BP e AMP
e ativada por ATP. A piruvato cinase é inibida por
ATP, acetil-CoA, ácidos graxos e no fígado por
fosforilação. A piruvato carboxilase é ativada acetil
CoA. Essa regulação impede ciclos fúteis e gastos
inúteis de ATP e amplifica o sinal fisiológico pela
rápida mudança do fluxo metabólico.
A regulação das glicólise e da gliconeogênese são opostas
A regulação das glicólise e da gliconeogênese são opostas
Metabolismo do glicogênio - Glicogenólise

O Glicogênio é a reserva de
glicose dos tecidos e no caso
do tecido hepático, ele é
usado para controlar a
glicemia. A degradação do
glicogênio ocorre pelos
terminais não redutores
através de uma fosforólise
catalisada pela enzima
glicogênio fosforilase.
Metabolismo do glicogênio - Glicogenólise

A glicogênio fosforilase rompe somente as

ligações α-1,4, ou seja, as estruturas amiloides
do glicogênio. A quatro resíduos da
ramificação, que é uma ligação α-1,6, duas
enzimas atuam. A enzima desramificadora, que
transfere três dos quatro resíduos para outra
cadeia amiloide, e é a α-1,6 glicosidase que
hidrolisa a ligação α-1,6.
Metabolismo do glicogênio - Glicogenólise

Uma vez que o produto da

fosforólise é glicose-1P, a enzima
fosfoglicomutase converte a
glicose-1P em glicose-6P para
que essa possa ser utilizada pela
célula ou exportada para o
sangue. Não há uma glicose-1P
fosfatase. A reação catalisada
pela fosfoglicomutase possui um
∆G’0 próximo de zero e o sentido
da reação é ditado pela ação de
outras enzimas do metabolismo.
Metabolismo do glicogênio – Glicogenólise - Fígado

No fígado, a glicogenólise
ocorre para a manutenção
da glicemia. Para dificultar
um ação simultânea da
glicocinase e da glicose-6P
fosfatase, essa localiza-se
dentro no retículo
endoplasmático. A glicose é
então transportada para o
citossol e então para a
corrente sanguínea.
Metabolismo do glicogênio – Glicogênese

A síntese de glicogênio é
realizada pela glicogênio
sintase e tem como
substrato o UDP-glicose. A
ligação entre o UDP e a
glicose ocorre via ligação
éster no C-1 da glicose.
Metabolismo do glicogênio – Glicogênese

O glicosil-nucleotidilato é
formado pelo ataque nucleofílico
do fosfato ligado no C-1 do
resíduo glicosídio ao fosfato α do
nucleotídeo trifosfatado,
liberando o pirofosfato. Esse é
hidrolisado fornecendo a energia
livre necessária para que a
reação seja irreversível nas
condições celulares.
Metabolismo do glicogênio – Glicogênese

A glicogênio sintase aumenta o

tamanho das cadeias amiloides,
que tenham pelo menos 4
resíduos, adicionando novos
resíduos glicosídicos na
extremidade não redutora,
liberando o UDP. O UDPG é
formado para que a reação
tenha uma ∆G suficientemente
negativo para que a reação seja
irreversível nas condições
celulares.
Metabolismo do glicogênio – Glicogênese

A glicogênio sintase forma

somente ligações α-1,4. Para
que as ramificações sejam
feitas, uma segunda enzima
entra em ação quando a cadeia
amiloide contiver pelo menos
11 resíduos. A enzima
ramificadora transfere uma
cadeia contendo 7 resíduos para
o interior da cadeia parenteral
formando uma ramificação, via
ligação α-1,6, a 4 resíduos a
partir da nova extremidade
não-redutora.
Metabolismo do glicogênio – Glicogênese

A glicogenina é uma enzima que sintetiza a

cadeia amiloide inicial (primer) para ação
da glicogênio sintase. Em um grânulo de
glicogênio, ela forma o seu cerne. Em
jejum extremo, os grânulos são
completamente degradados e com eles, a
glicogenina. A extrema ramificação do
glicogênio o torna reativo suficiente para
que seja sintetizado e degradado
rapidamente, respondendo às condições
fisiológicas e nutricionais.
Ação hormonal sobre a glicólise e gliconeogênese

A insulina estimula a glicólise e

inibe a gliconeogênese. O glucagon
e a epinifrina inibem a glicólise e
estimulam a gliconeogênese.
Quando a glicemia é alta, o
consumo de glicose é estimulado
para produção de outras moléculas
e reserva de energia, quando a
glicemia é baixa, a produção de
glicose é estimulada para
manutenção da homeostase.
Regulação do metabolismo do glicogênio

A atividade da Fosforilase é controlada por modificação

covalente e de forma alostérica. Os hormônios insulina,
glucagon e epinifrina têm influência direta na
regulação das enzimas. No tecido muscular o íon Ca2+
ativa alostericamente a fosforilase b cinase e o AMP
ativa alostericamente a fosforilase b. A glicose é um
regulador da atividade da fosforilase ao propiciar a
desfosforilação da fosforilase a.
Regulação do metabolismo do glicogênio – glicogênio sintase
Regulação do metabolismo do glicogênio - cascata hormonal
Regulação do metabolismo do glicogênio - cascata hormonal
Regulação do
metabolismo do
glicogênio -
cascata hormonal
Regulação do
metabolismo do
glicogênio – fígado
x músculo
Regulação do
metabolismo do
glicogênio –
músculo
Influência Hormonal: O glucagon, a epinifrina e as catecolaminas ativam as
rotas catabólicas e a gliconeogênese e diminuem a captação de glicose nos
tecidos periféricos, porém esse efeito inibitório é suplantado pela hipoxia e
estímulo neural no músculo ativo.