Uma panorâmica geral das vias metabólicas

Prof. Doutor Pedro Silva

Professor Auxiliar, Universidade Fernando Pessoa
Chama-se metabolismo ao conjunto de reacções químicas que ocorrem nas células,
e que lhe permitem manter-se viva, crescer e dividir-se. Classicamente, divide-se o
metabolismo em:
catabolismo - obtenção de energia e poder redutor a partir dos nutrientes.
anabolismo - produção de novos componentes celulares, em processos que
geralmente utilizam a energia e o poder redutor obtidos pelo catabolismo de
nutrientes.
Existe uma grande variedade de vias metabólicas. Em humanos, as vias
metabólicas mais importantes são:
glicólise - oxidação da glucose a fim de obter ATP
ciclo de Krebs - oxidação do acetil-CoA a fim de obter energia
fosforilação oxidativa - eliminação dos electrões libertados na oxidação da
glucose e do acetil-CoA. Grande parte da energia libertada neste processo pode ser
armazenada na célula sob a forma de ATP.
via das pentoses-fosfato - síntese de pentoses e obtenção de poder redutor para
reacções anabólicas
ciclo da ureia - eliminação de NH4+ sob formas menos tóxicas
b-oxidação dos ácidos gordos - transformação de ácidos gordos em acetil-CoA,
para posterior utilização pelo ciclo de Krebs.
gluconeogénese -síntese de glucose a partir de moléculas mais pequenas, para
posterior utilização pelo cérebro.
Clique na imagem para obter informação sobre cada via
As diversas vias metabólicas relacionam-se entre si de forma complexa, de forma a
permitir uma regulação adequada. Este relacionamento envolve a regulação
enzimática de cada uma das vias, o perfil metabólico característico de cada órgão e
controlo hormonal.
Regulação das vias metabólicas
Regulação da glicólise
O fluxo metabólico através da glicólise é regulado em três pontos:
• hexocinase: é inibida pelo próprio produto, glucose-6-P
• fosfofrutocinase: inibida por ATP e por citrato (que sinaliza a abundância
de intermediários do ciclo de Krebs). É também inibida por H+, o que é
importante em situações de anaerobiose (a fermentação produz ácido
láctico, que faz baixar o pH). Provavelmente este mecanismo impede que
nestas situações a célula esgote toda a sua reserva de ATP na reacção da
fosfofrutocinase, o que impediria a activação da glucose pela hexocinase. É
estimulada pelo substrato (frutose-6-fosfato), AMP e ADP (que sinalizam
falta de energia disponível), etc.
• piruvato cinase: inibida por ATP e por acetil-CoA
Regulação da gluconeogénese
O fluxo é regulado nas reacções características da gluconeogénese. Assim a
piruvato carboxilase é activada por acetil-CoA, que sinaliza a abundância de
intermediários do ciclo de Krebs, i.e., diminuição da necessidade de glucose.

Regulação do ciclo de Krebs

O ciclo de Krebs é controlado fundamentalmente pela disponibilidade de
substratos, inibição pelos produtos e por outros intermediários do ciclo.
• piruvato desidrogenase: é inibida pelos próprios produtos, acetil-CoA e
NADH
• citrato sintase: é inibida pelo próprio produto, citrato. Também inibida por
NADH e succinil-CoA (sinalizam a abundância de intermediários do ciclo
de Krebs).
• isocitrato desidrogenase e a-cetoglutarato desidrogenase: tal como a citrato
sintase, são inibidas por NADH e succinil-CoA. A isocitrato desidrogenase
também é inibida por ATP, e estimulada por ADP.Todas as desidrogenases
mencionadas são estimuladas pelo ião cálcio.
Regulação do ciclo da ureia
A actividade da carbamoil-fosfato sintetase é estimulada por N-acetilglutamato,
que assinala a abundância de azoto no organismo.
Regulação do metabolismo do glicogénio
O fígado possui uma hexocinase com pouca afinidade para a glucose e que não é
inibida por glucose-6-P. Portanto, a glucose só é fosforilada no fígado quando
existe no sangue em concentrações muito elevadas (i.e. depois das refeições). Assim,
quando a concentração de glucose no sangue é baixa o fígado não compete com os
outros tecidos, e quando os níveis de glucose são elevados o excesso de glucose é
convertido pelo fígado em glicogénio.
Regulação do metabolismo dos ácidos gordos
A entrada dos acil-CoA na mitocôndria é um factor crucial na regulação. O
malonil-CoA, que se encontra presente no citoplasma em grande quantidade em
situações de abundância de combustíveis metabólicos, inibe a carnitina
aciltransferase impedindo que os acil-CoA entrem na mitocôndria para serem
degradados. Além disso a 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase é inibida por NADH e a
tiolase é inibida por acetil-CoA, o que diminui a degradação de ácidos gordos
quando a célula tem energia em abundância.
Regulação da via das pentoses-fosfato
O fluxo metabólico na via das pentoses-fosfato é determinado pela velocidade da
reacção da glucose-6-fosfato-desidrogenase, que é controlada pela disponibilidade de
NADP+.
Perfis metabólicos dos órgãos mais importantes
Cérebro
Utiliza normalmente apenas glucose como fonte de energia. Armazena muito pouco
glicogénio, pelo que necessita de um fornecimento constante de glucose. Em jejuns
prolongados, adapta-se à utilização de corpos cetónicos. É sempre incapaz de
utilizar ácidos gordos.
Fígado
Uma das suas principais funções é manter o nível de glucose no sangue, através da
gluconeogénese e da síntese e degradação do glicogénio. Realiza a síntese de corpos
cetónicos em situações de abundância de acetil-CoA. Responsável pela síntese da ureia.
Tecido adiposo
Sintetiza ácidos gordos e armazena-os sob a forma de triacilgliceróis. Por acção do
glucagon, hidroliza triacilgliceróis em glicerol e ácidos gordos, que liberta para a
corrente sanguínea em lipoproteínas.
Músculo
Utiliza glucose, ácidos gordos, corpos cetónicos e aminoácidos como fonte de
energia. Possui uma reserva de creatina fosfatada, um composto capaz de
fosforilar ADP em ATP e assim produzir energia sem gasto de glucose. A
quantidade de creatina presente no músculo é suficiente para cerca de 3-4 s de
actividade. Após este período, realiza a glicólise, primeiro em condições
anaeróbicas (por ser bastante mais rápida do que o ciclo de Krebs) e
posteriormente (quando o aumento da acidez do meio diminui a actividade da
fosfofrutocinase e o ritmo da glicólise) em condições aeróbicas.
Rim
Pode realizar a gluconeogénese e libertar glucose para a corrente sanguínea.
Responsável pela excreção de electrólitos, ureia, etc. A síntese de ureia, que ocorre
no fígado, usa HCO3-, o que contribui para a descida do pH sanguíneo. Situações
de acidose metabólica poderão portanto ser agravadas pela acção do ciclo da ureia.
Nestas circunstâncias, o azoto é eliminado pela acção conjunta do fígado e do rim:
o excesso de azoto é primeiro incorporado em glutamina pela glutamina sintase. A
glutaminase renal cliva então a glutamina em glutamato e NH3, que excreta
imediatamente. Este processo permite a excreção de azoto sem eliminar o anião
bicarbonato.
Controlo hormonal
É efectuado principalmente por duas hormonas sintetizadas pelo pâncreas: a
insulina e o glucagon. A insulina é libertada pelo pâncreas quando a concentração
de glucose no sangue é elevada, i.e., sinaliza a abundância de glucose. A insulina
estimula a entrada de glucose no músculo, a síntese de glicogénio e a síntese de
triacilglicéridos pelo tecido adiposo. Inibe a degradação do glicogénio e a
gluconeogénese. O glucagon é produzido pelo pâncreas quando os níveis de glucose
no sangue baixam muito, e tem efeitos contrários aos da insulina. No fígado, o
glucagon vai estimular a degradação do glicogénio e a absorção de aminoácidos
gluconeogénicos. Vai também inibir a síntese do glicogénio e promover a libertação
de ácidos gordos (a nível do tecido adiposo