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ARTIGO DE REVISÃO
Jornadaeulof
1
Celular
Fisiologia
Escurecimento da gordura branca:
nova visão sobre fatores, mecanismos
e terapêutica
NEVENA JEREMIC, PANKAJ CHATURVEDI,ESURESH C. TYAGI*
Departamento de Fisiologia, Universidade de Louisville, Louisville, Kentucky

O que é mais interessante sobre o tecido adiposo marrom (BAT) é sua capacidade de fornecer termogênese, proteção contra a obesidade, eliminando
triglicerídeos, liberando batocinas e mitigando a resistência à insulina. O tecido adiposo branco (WAT), por outro lado, armazena o excesso de energia e secreta
alguns fatores endócrinos, como a leptina, para regular a saciedade. Na última década tem havido um interesse crescente no escurecimento da gordura tendo
em vista seus efeitos benéficos em distúrbios metabólicos e proteção na forma de gordura perivascular. A obesidade é um desses distúrbios metabólicos que
leva a morbidade e mortalidade significativas por distúrbios relacionados à obesidade, como diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e risco de doença cardiovascular. O
escurecimento da gordura branca abre caminho para restringir a obesidade e os distúrbios relacionados à obesidade. Embora o exercício tenha sido o fator mais
comum para o escurecimento da gordura; entretanto, existem outros fatores que envolvem: (1) ácido beta aminoisobutírico (BAIBA); (2) ácido gama-
aminobutírico (GABA); (3) PPARɣagonistas; (4) inibição de JAK; e (5) IRISIN. Nesta revisão, propomos dois novos fatores musclin e TFAM para o escurecimento da
gordura. Musclin uma miocina liberada dos músculos durante o exercício ativa o PPARɣque induz o escurecimento do WAT que tem efeitos metabólicos e
cardíacos benéficos. O TFAM é um fator de transcrição que induz a biogênese mitocondrial. Uma vez que o BAT é rico em mitocôndrias, a maior expressão de
TFAM em WAT ou tratamento com TFAM em células WAT pode induzir o escurecimento do WAT. Propomos que o escurecimento da gordura pode ser usado
como ferramenta terapêutica para distúrbios metabólicos e doenças cardiovasculares.
J. Célula. Fisiol. 9999: 1–8, 2016. - 2016 Wiley Periodicals, Inc.

Durante a última década, os cientistas tornaram-se cada vez mais
interessados no escurecimento da gordura devido aos seus efeitos
benéficos em distúrbios metabólicos, além de sua propriedade
termogênica. É bem conhecido hoje que os mamíferos possuem dois
tipos de tecido adiposo, tecido adiposo branco (TAB) e tecido adiposo
marrom (TAM) (Gil et al., 2011). Enquanto o TAB é mais comum e
encontrado como tecido subcutâneo, ao redor do abdome, coxas e
cintura, o TAB é encontrado principalmente como tecido perivascular,
epicárdico, supra-adrenal e supra-escapular (Fig. 1). A principal
diferença entre WAT e BAT é que BAT tem mais mitocôndrias e
pequenas gotículas de gordura enquanto WAT tem uma grande gotícula
de gordura e menos mitocôndrias (Fig. 2). O alto acúmulo de WAT leva à
obesidade. A obesidade é um distúrbio complexo que envolve uma
quantidade excessiva de gordura corporal e é o resultado de um
desequilíbrio energético entre as calorias consumidas e as calorias
gastas (Hill et al., 2012). É muito preocupante que no mundo moderno
seja amplamente disseminado e ainda mais preocupante é que esta
condição leva a significativa morbidade e mortalidade por doenças
relacionadas à obesidade, como diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e
doenças cardiovasculares (Cypess e Kahn, 2010). O fígado gorduroso e o
tecido adiposo visceral (TAV) que estão relacionados à obesidade
também estão associados a fatores de risco cardiovascular e distúrbios
cardiometabólicos (Lee et al., 2016). O impacto metabólico e o papel do
WAT como órgão endócrino tornaram-se bem conhecidos na fisiologia
dos mamíferos inicialmente devido à capacidade do adipócito e do
tecido adiposo (TA) de secretar hormônios e citocinas que estão
envolvidos no metabolismo da glicose, metabolismo lipídico, inflamação
e coagulação (Hajer et al. ., 2008; Vázquez-Vela et al., 2008). Assim,
levará à regulação do metabolismo de células localizadas em muitos
órgãos e tecidos, incluindo: músculo, fígado, vasculatura e cérebro
(Hajer et al., 2008). Os adipócitos secretam adipocinas, que incluem
hormônios, citocinas e outras proteínas com funções biológicas
específicas e, dessa forma, o tecido adiposo deve manter sua
funcionalidade, que é altamente afetada pela obesidade (Jeanson et al.,
2015). Portanto, há muitos anos vem sendo estudado o papel de
algumas adipocinas e sua importância no controle do balanço
energético e no desenvolvimento da obesidade. A literatura atual
sugere uma conexão clara entre obesidade e aumento do nível de
macrófagos AT em modelos de camundongos.
bem como humanos (Gutierrez et al., 2009). Extensas pesquisas estão sendo realizadas para
entender os fatores que iniciam a infiltração de macrófagos no AT. Muitas possíveis células
e moléculas específicas de AT contribuem para a infiltração de macrófagos de AT, incluindo
adipócitos apoptóticos, quimiocinas, outras células imunes, leptina e pré-adipócitos com
referência especial à adiponectina. A adiponectina é um hormônio que está muito presente
no tecido adiposo (Greenberg e Obin, 2006; Hajer et al., 2008) e é regulado negativamente
na obesidade (Ouchi e Walsh, 2007, 2008; Fantuzzi, 2008), mas por outro lado esse
hormônio é aumentado no processo inflamatório que não está relacionado com o aumento
da massa de tecido adiposo (Fantuzzi, 2008; Robinson et al., 2011). Alguns estudos clínicos
mostraram que os níveis de adiponectina são maiores em pacientes com lúpus eritematoso
sistêmico, fibrose cística, doença inflamatória intestinal e artrite reumatóide; no entanto, os
mecanismos ainda são desconhecidos (Robinson et al., 2011). Além da obesidade, os níveis
de adiponectina também são reduzidos na resistência à insulina, síndrome metabólica e
DM2 (Greenberg e Obin, 2006; Yamamoto et al., 2014). Além disso, a adiponectina
apresenta efeitos antiateroscleróticos e melhora a sensibilidade à insulina (Hajer et al.,
2008; Yamamoto et al., 2014). Yamamoto et ai. (2014) mostraram que a adiponectina
também é benéfica em adiponectina apresenta efeitos antiateroscleróticos e melhora a
sensibilidade à insulina (Hajer et al., 2008; Yamamoto et al., 2014). Yamamoto et ai. (2014)
mostraram que a adiponectina também é benéfica em adiponectina apresenta efeitos
antiateroscleróticos e melhora a sensibilidade à insulina (Hajer et al., 2008; Yamamoto et al.,
2014). Yamamoto et ai. (2014) mostraram que a adiponectina também é benéfica em
Conflitos de interesse: Nenhum.
Patrocinador da concessão do contrato: NIH;
Números de concessão do contrato: HL-74185, HL-108621.
* Correspondência para: Suresh C. Tyagi, Departamento de Fisiologia
e Biofísica, Centro de Ciências da Saúde, A-1215, Escola de Medicina,
Universidade de Louisville, 500 South Preston Street, Louisville, KY
40202. E-mail: suresh.tyagi@louisville .edu
Manuscrito Recebido: 5 de junho de 2016
Manuscrito aceito: 7 de junho de 2016
Manuscrito aceito online na Wiley Online Library
(wileyonlinelibrary.com): 00 Mês de 2015.
DOI: 10.1002/jcp.25450

©2 0 1 6 WILEYPERIODICALS, INC.
2 JEREMICETA L.
Figura 1. Distribuição de WAT e BAT no corpo humano. o
O acúmulo de WAT é ao redor da cintura e quadris, braços e pernas, e
apresenta o maior percentual de tecido adiposo no corpo humano. O BAT
subcutâneo inclui depósitos situados entre os músculos anteriores do
pescoço; na parede abdominal anterior e na região inguinal. O BAT
perivascular pode ser encontrado ao redor da aorta, artéria carótida comum
e artéria braquiocefálica; na gordura pericárdica anterior e ao redor da
artéria coronária epicárdica. BAT também pode ser encontrado em torno do
rim, glândula adrenal, pâncreas e fígado.
população sem resistência à insulina. Embora o mecanismo não
seja claro, especula-se que seja mediado pela inibição da produção
hepática de glicose e melhora da captação de glicose no músculo
que leva ao aumento da oxidação de ácidos graxos e maior
consumo de energia in vitro, provavelmente pelo aumento do
desacoplamento de adenosina trifosfato (ATP ) na mitocôndria
(Berg et al., 2001; Fruebis et al., 2001; Hajer et al., 2008). Outros
fatores endócrinos secretados pelos tecidos adiposos incluem o
fator de crescimento de fibroblastos 21 (Liu et al., 2013a),
interleucina 6 (Fontes et al., 2015), ácidos graxos livres (Yore et al.,
2014) e fatores de crescimento nervoso (Zheng et al., 2015) (Fig. 3)
que são benéficos e cardioprotetores. Um dos papéis importantes
do BAT é fornecer termogênese sem tremores, desacoplando a
cadeia de transporte de elétrons da síntese de ATP usando a
proteína de desacoplamento 1 (UCP1) (Seale e Lazar, 2009). O BAT
está presente como gordura perivascular que secreta fatores
vasorelaxantes/vasoconstritores e mantém o tônus vascular (Xu et
al., 2010). Tendo em vista os efeitos benéficos do BAT, os fatores
que mediam o escurecimento da gordura são de imensa
importância. Esses fatores incluem beta-amino
REVISTA DE FISIOLOGIA CELULAR
ácido isobutírico (BAIBA), ácido gama aminobutírico (GABA),
PPARY,exercício, IRISINA e micorRNAs (Fig. 2). Esta revisão
resume o conhecimento atual sobre BAT, escurecimento do
WAT e fatores que reforçam a conversão de WAT em BAT, bem
como seu uso como terapêutico para doenças metabólicas
como obesidade e DM2.
Tecido Adiposo Branco e Marrom
O estilo de vida moderno que inclui a maior parte do dia na posição
sentada, com consumo de alimentos calóricos e com pouca ou
totalmente sem atividade física é um passo muito grande para a
obesidade. Esta condição representa uma grave ameaça à saúde
pública mundial. Além disso, é particularmente alarmante devido
ao acúmulo patológico de excesso de tecido adiposo disfuncional
que caracteriza a obesidade e é um importante fator de risco para
muitas outras doenças, incluindo DM2, doenças cardíacas,
resistência à insulina, hiperglicemia, dislipidemia, hipertensão e
alguns tipos de doenças. câncer (Seale e Lazar, 2009; Harms e
Seale, 2013; Reddy et al., 2014). O principal papel do WAT de acordo
com a visão clássica de sua função é fornecer um combustível
metabólico de longo prazo que é especialmente conveniente
quando há longos períodos de alguns esforços físicos. Em
momentos de necessidade calórica, durante o jejum ou ausência de
ingestão energética, o armazenamento de triglicerídeos (TGs) e a
liberação de ácidos graxos (AGs) para oxidação serão fundamentais
para a manutenção do balanço energético do organismo (Trayhurn
e Beattie, 2001; Vazquez -Vela et al., 2008; Wang et al., 2008). O
WAT possui dois depósitos no corpo: tecido adiposo branco visceral
(vWAT) e tecido adiposo branco subcutâneo (scWAT) (Stanford et
al., 2015). Ambos os tipos de WAT estão muito envolvidos em
funções como: armazenamento de lipídios, produção de
hormônios, função imunológica e arquitetura tecidual local. No
entanto, o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e
complicações cardiovasculares está mais relacionado com o
aumento da quantidade de vWAT (Roman et al., 2015; Stanford et
al.,
O tecido adiposo marrom (BAT) é especializado em gasto
energético e está presente em quase todas as espécies de
mamíferos (Giralt e Villarroya, 2013; Nedergaard e Cannon,
2014). O BAT tem uma importante função termogênica como
sistema de defesa natural contra o estresse por frio em
mamíferos recém-nascidos e em adultos. O BAT não tem
apenas um papel crucial contra a hipotermia, mas também tem
o poder de modular o gradiente de prótons ao desacoplar a
respiração celular da síntese mitocondrial de ATP. Após muitos
anos de pesquisa, estudos mostraram que a expressão da
proteína desacopladora 1 (UCP1) em resposta ao estresse por
frio, ou ingestão de alimentos resultando na regulação do
balanço energético (aumento da glicose e oxidação de ácidos
graxos livres) leva à geração de calor e serve para proteger um
organismo da hipotermia (Algire et al., 2013; Roman et al.,
2015; Sidossis e Kajimura, 2015). O BAT é caracterizado por
pequenas gotículas lipídicas (LDs) e número
microestruturalmente elevado de mitocôndrias (Kiefer et al.,
2012; Rezaee, 2013). O armazenamento de energia na forma
de triglicerídeos (TGs) em LDs é acessível para rápida hidrólise
e oxidação de ácidos graxos (FAs) (Rezaee, 2013; Warner e
Mittag, 2016). O BAT é derivado de células precursoras, que
compartilham a mesma linhagem das células do músculo
esquelético e são positivas para Myf5 (Zafrir, 2013; Giralt e
Villarroya, 2016). Ao contrário das células do músculo
esquelético, os progenitores BAT iniciam a expressão de
PRDM16 e BMP7 durante o desenvolvimento, o que os leva a se
tornarem adipócitos marrons maduros (Ohno et al., 2012;
Zafrir, 2013). O BAT está presente em humanos adultos e suas
propriedades benéficas como a correlação inversa com o índice
de massa corporal (IMC),
 BRONZEAMENTO DE GORDURAS E SUA TENSÃO TERAPÊUTICA 3

Fig. 2. Uma visão abrangente dos fatores envolvidos no processo de escurecimento. O exercício tem efeitos benéficos no escurecimento, mas muitos outros
fatores também são promovidos de acordo com a atividade física, como (1) ácido beta aminoisobutírico (BAIBA); (2) ácido gama-aminobutírico (GABA); (3)
IRISINA; (4) fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21); e (5) musclina (PPARɣagonista). Além de todos esses fatores, a exposição ao frio pode levar ao
escurecimento através da UCP1. Os possíveis mecanismos envolvem vias lipogênicas.

saúde (Reddy et al., 2014; Roman et al., 2015; Tharp e Stahl,
2015).
As células BAT possuem um grande número de mitocôndrias que
contêm uma proteína única chamada uncoupling protein 1 (UCP1), que
é um fator regulador muito importante na termogênese (Seale e Lazar,
2009). As sensações de frio sinalizam os neurônios até o
área pré-óptica do hipotálamo, ativando ainda mais o sistema
nervoso simpático para liberar norepinefrina, que induz a atividade
de UCP1 e BAT (Kiefer et al., 2012; Zafrir, 2013). Os benefícios do
BAT que expressa UCP1 podem não estar limitados às suas
características metabólicas, mas também à sua propriedade como
um potente secretoma (Tharp e Stahl, 2015). Isso é

Fig. 3. Cardioproteção por escurecimento da gordura. O escurecimento da gordura pode levar à cardioproteção de três maneiras: (1) pela secreção de batocinas
como FGF21, adiponectina, fatores de crescimento nervoso e ácidos graxos livres; (2) pela manutenção do tônus vascular através da secreção de fatores
vasorelaxantes/vasoconstritores dos tecidos perivasculares e epicárdicos; e (3) reduzindo os níveis de triglicerídeos e mitigando a resistência à insulina e
limitando a lesão cardíaca.

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4 JEREMICETA L.
É sabido que WAT e BAT não possuem as mesmas células
precursoras e que compartilham a mesma origem que as células
do músculo esquelético (Kiefer et al., 2012; Roman et al., 2015).
Apesar do BAT clássico compartilhar precursores com os músculos
esqueléticos e estar presente nas áreas interescapular, perirrenal e
periaórtica, temos tecido bege (brilhante) – BAT, ou seja, presente
principalmente no próprio WAT (Koppen e Kalkhoven, 2010). ;
Kiefer et al., 2012; Roman et al., 2015). A evidência da existência de
BAT no WAT revela o real significado do termo “escurecimento”.
Além disso, o acúmulo de vWAT e scWAT leva ao desenvolvimento
de DM2 e obesidade que posteriormente levam a complicações
cardiovasculares (Cypess et al., 2009; Cypess e Kahn, 2010). No
entanto, a existência de BAT é benéfica e seu papel em animais,
bem como em humanos, precisa ser explorado.
Papel do WAT e BAT em Distúrbios Metabólicos
O tratamento de pacientes com distúrbios metabólicos requer esforços significativos em primeiro
lugar em modificações do estilo de vida, que muitas vezes são difíceis de aplicar e são apenas
parcialmente bem-sucedidas. Consequentemente, ao longo dos anos, muito tempo, dinheiro e
esforço foram gastos para encontrar um potencial alvo terapêutico para tratar a obesidade e
doenças associadas (Zafrir, 2013; Warner e Mittag, 2016). No entanto, hoje, alguns estudos sugerem
que a solução pode ser o próprio tecido adiposo (TA). AT tem sido relatado como o principal órgão
reservatório de energia no corpo. Embora a insulina regule o metabolismo nos adipócitos marrons e
brancos, o papel desses tecidos no armazenamento e utilização de energia é bastante diferente.
Além disso, hoje um número significativo de estudos está mostrando como e de que maneira,
especialmente o BAT, desempenha papel na obesidade e no DM2. Apesar de uma capacidade
semelhante de sofrer termogênese, as células marrons e bege têm muitas características diferentes
e devem ser consideradas como tipos celulares distintos por vários motivos, conforme descrito por
Harms e Seale (2013). No entanto, tanto em adipócitos marrons quanto bege, quantidades muito
semelhantes de UCP1 foram encontradas após a ativação, o que indica a mesma capacidade
termogênica, o que mostra que eles têm mais de uma função semelhante (Harms e Seale, 2013). A
UCP1, quando ativada, desacopla o transporte de elétrons na cadeia respiratória a partir da geração
de trifosfato de adenosina (ATP) e, assim, libera a energia armazenada na forma de calor (Zafrir,
2013). Assim, já é compreensível que a exposição ao frio de pacientes com excesso de peso possa
levar a uma melhor ativação do BAT, mas também poderia corroborar a associação inversa com o
IMC. Finalmente, estudos mostraram que a prevalência e a atividade do BAT foram muito menores
em pacientes com obesidade grave, e a atividade do BAT foi aumentada nesse grupo após a perda
de peso induzida pela cirurgia bariátrica (Betz e Enerback, 2015). Embora a ideia de estimular a
atividade do BAT como forma de exposição ao frio para combater a obesidade seja uma abordagem
interessante, devemos ser realistas e ver se também é confortável para os pacientes. Um estudo
realmente indica que a aclimatação ao frio por 10 dias (14-15°C) leva a um aumento da sensibilidade
periférica à insulina em -43% em oito indivíduos com DM2 (Hanssen et al., 2015). Embora a ideia de
estimular a atividade do BAT como forma de exposição ao frio para combater a obesidade seja uma
abordagem interessante, devemos ser realistas e ver se também é confortável para os pacientes. Um
estudo realmente indica que a aclimatação ao frio por 10 dias (14-15°C) leva a um aumento da
sensibilidade periférica à insulina em -43% em oito indivíduos com DM2 (Hanssen et al., 2015).
Embora a ideia de estimular a atividade do BAT como forma de exposição ao frio para combater a
obesidade seja uma abordagem interessante, devemos ser realistas e ver se também é confortável
para os pacientes. Um estudo realmente indica que a aclimatação ao frio por 10 dias (14-15°C) leva a
um aumento da sensibilidade periférica à insulina em -43% em oito indivíduos com DM2 (Hanssen et
al., 2015).
Um estudo recente em camundongos mostra que o escurecimento
do WAT via exposição ao frio pode melhorar muito o efeito antidiabético
do T0901317 (potencial agonista dos receptores X do fígado) em
camundongos diabéticos. Os resultados deste estudo sugeriram que o
escurecimento do WAT via exposição ao frio ou moléculas como o fator
de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21), IRISIN e Nrg4 seria uma
excelente estratégia no controle do diabetes insulino-dependente (Gao
et al., 2015). Da mesma forma, outro grupo de pesquisadores mostrou
importante papel do FGF21 no processo de escurecimento. Eles
mostraram uma função clara para o FGF21 na regulação da
termogênese adaptativa crônica, aumentando a transcrição de genes
termogênicos e aumentando a capacidade termogênica do organismo
ao “escurecer” a gordura branca (Fisher et al., 2012). No século passado,
o cientista tentou imitar o efeito do UCP1 ativado usando
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substância desacoplador químico 2,4-dinitrofenol (DNP). No entanto,
quando aplicado em altas doses, pode causar irregularidade no
desacoplamento respiratório em todas as células causando efeitos
colaterais perigosos, incluindo hipertermia e morte (Harms e Seale,
2013). Portanto, houve um desejo de investigar novos fatores que
mediam o escurecimento da gordura sem ter efeitos colaterais.
Fatores que Sublinham o Escurecimento
Desde o final do século 20 pesquisadores estão tentando definir o
processo de escurecimento. O marco importante nesse campo de
pesquisa foram os estudos em animais e em humanos expostos ao
frio. Nesses tipos de estudos, era óbvio que a atividade do BAT no
homem era agudamente induzida pelo frio e estimulada pelo
sistema nervoso simpático (Huttunen et al., 1981; Nedergaard et
al., 2007; Nedergaard e Cannon, 2014). Levando tudo isso em
consideração, estudos recentes em camundongos relataram que o
escurecimento pode ser mediado pelo surgimento de células que
expressam UCP1 no WAT não apenas por exposição ao frio ou
estimulação adrenérgica, mas também por estímulos hormonais
(Lo e Sun, 2013; Moisan et al. ., 2015). De acordo com esses
mediadores, agora conhecemos poucas vias regulatórias de
escurecimento, como PGC-1uma,C/EBPuma,PPARg (receptor gama
ativado por proliferador de peroxissoma), PRDM16, SRC-1
(coativador de receptor de esteroide-1) e TIF2 (fator intermediário
transcricional-2), TBX15 (T-box 15) e TFAM (fator de transcrição
mitocondrial A). Outros fatores de transcrição e co-reguladores
incluem FoxC2 (forkhead box protein C2), IRISIN (proteína
secretada), BMP7 (proteína morfogenética óssea 7), FGF21, 4E-BP1
[eIF4E (fator de iniciação de tradução eucariótica 4E)-binding
protein 1], CNP ( peptídeo natriurético cardíaco), TRPV4 (potencial
do receptor transitório vanilóide 4), COX (ciclo-oxigenase)-2 e
miRNAs (microRNAs) (Fig. 2) (Lo e Sun, 2013).
PPARg
PPARgtem um papel fundamental e insubstituível na regulação da
diferenciação de WAT e BAT, embora tenham vias de transcrição
semelhantes (Koppen e Kalkhoven, 2010; Lo e Sun, 2013). A
importância do PPARgé evidente a partir das implicações clínicas de
seus agonistas que levam ao aumento da expressão de
adiponectinas, especialmente na terapia de resistência à insulina e
DM2 (Koppen e Kalkhoven, 2010). Estudos também mostram que
pacientes com uma mutação dominante-negativa no PPAR-ggene
têm uma condição diabética muito grave o que indica uma
correlação entre T2D e esta molécula de sinalização (Barroso et al.,
1999). De acordo com esses achados, podemos supor um impacto
muito importante desse fator no processo de escurecimento em
casos clínicos como o DM2. Além disso, Ohno et al. (2012) em seu
estudo, mostraram que o PPARgagonistas, como a rosiglitazona, se
ligam e estabilizam a hélice12 do domínio de ligação ao ligante
(LBD) do PPARgo que leva ao acúmulo prolongado de PRDM16.
PRDM16 tem um papel fundamental no desenvolvimento de células
bege no WAT subcutâneo. Agonistas parciais de tiazolidinediona
(TZD), como compostos não-TZD (MRL24, nTZDpa), mostram
predominantemente efeitos na hélice3 e nob-região da folha, com
influência mínima na hélice12 e com base nisso eles têm um efeito
de escurecimento muito fraco ou nenhum (Ohno et al., 2012).
Atualmente, o escurecimento e a busca por progenitores bege no
TAB humano se tornaram uma questão candente para o mundo
científico.
MicroRNAs
MicroRNAs, que são pequenas entidades de 18 a 25 nucleotídeos, são
candidatos interessantes que afetam o escurecimento da gordura. Zheng et
al., em suas investigações mostraram importante papel dos microRNAs
 BRONZEAMENTO DE GORDURAS E SUA TENSÃO TERAPÊUTICA
(miRNAs) no processo de escurecimento do WAT, especialmente o
tecido adiposo do epidídimo. Suas descobertas sugerem que um
potencial miR-9 e miR-338-3p direcionado a UCP1 esteja envolvido
no processo de escurecimento do tecido adiposo epididimal
através da supressão pós-transcricional da expressão do gene
UCP1 (Zheng et al., 2014). Liu et ai. mostraram que o miR-133a
inibe o escurecimento dos adipócitos brancos e regula
negativamente o PRDM16. De acordo com isso, eles descobriram
que os camundongos miR-133a KO têm fenótipo dramático,
incluindo escurecimento dos adipócitos, metabolismo melhorado
da glicose e sensibilidade à insulina (Liu et al., 2013b). Além disso,
outro grupo de autores sugeriu que o miR-34a pode fornecer uma
opção terapêutica eficaz para combater distúrbios metabólicos
relacionados à obesidade, especialmente devido aos efeitos do
anti-miR-34a no aumento da expressão de UCP1 em todos os tipos
de tecidos adiposos. Isso se deve ao fato de que a regulação
negativa do miR-34a também melhora a sinalização hepática de
FGF21 e a oxidação lipídica (Fu et al., 2014). Um dos possíveis alvos
no tratamento da obesidade e DM2 pode ser o miR-155, embora
esteja em fase inicial de pesquisa. Estudos realizados em
camundongos sugerem que a redução de miR-155 para 50% já
aumenta o recrutamento de células de gordura bege e a
diferenciação de BAT. De acordo com isso, estratégias terapêuticas
para reduzir miR-155 podem ser uma estratégia promissora no
tratamento de distúrbios metabólicos (Chen et al., 2013).
Finalmente, como o miRNA é uma grande família de moléculas,
apenas algumas delas são descritas na literatura afetando
distúrbios metabólicos. Por exemplo, miR-196a, miR-26 e miR-30
atuam como reguladores positivos e miR-155, miR-133, miR-27b,
Transplante de BAT
A maneira mais nova de melhorar a quantidade de BAT é o transplante.
Alguns estudos mostram resultados muito impressionantes desta
técnica, resultando em melhor tolerância à glicose e redução do peso
corporal, enquanto outros mostram que o BAT transplantado ativa
apenas o BAT e o músculo (Villarroya e Giralt, 2015). No entanto, uma
pergunta ainda permanece, esse método poderia ser aplicado em
humanos também? Stanford et ai. mostraram que o transplante de
scWAT de camundongos treinados pode melhorar a homeostase
metabólica. Sua conclusão é que o tecido adiposo de camundongos
treinados também é uma fonte de fatores circulantes (adipocinas), e
essas adipocinas induzidas pelo exercício podem ter efeitos benéficos
no metabolismo sistêmico. Como mecanismo sublinhado, eles
mencionaram que uma única sessão de exercício pode aumentar a
expressão de PGC1umamRNA em ambos scWAT e vWAT. Quando
comparado ao vWAT, o scWAT apresenta maior expressão de muitos
genes envolvidos na homeostase da glicose e ação da insulina como
Glut1, Igf-1, Igfbp3, PPARg,bem como genes envolvidos no metabolismo
lipídico como Hsl,b-receptores adrenérgicos, hidroximetilglutaril CoA
sintase (Stanford et al., 2015). Embora scWAT tenha aumentado a
expressão de PRDM16 (uma proteína correguladora transcricional
responsável pelo desenvolvimento de adipócitos marrons tanto em BAT
quanto em scWAT), deve-se mencionar que é possível desenvolver PPAR
gligantes que afetam o acúmulo de proteína PRDM16 sem atividade
agonista total e tais compostos podem ter atividade terapêutica
plausível para obesidade e diabetes (Bostrom et al., 2012; Ohno et al.,
2012; Stanford et al., 2015). Cinco proteínas foram identificadas como
PGC1umagenes alvo no músculo e provavelmente secretados: IL-15,
Fndc5, VEGFb,Lrg1 e TIMP4 (Bostrom et al., 2012; Stanford et al., 2015).
Exercício
Como podemos ver na literatura, uma das coisas mais benéficas do
exercício, exceto o escurecimento, é melhorar o estado do corpo.
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próprio corpo inteiro. Estudos mostraram que o treinamento físico pode
aumentar a expressão das proteínas metabólicas mais importantes,
como GLUT4 e PGC-1uma (Figura 2). Muitas dessas adaptações
metabólicas ao tecido adiposo podem ocorrer independentemente de
mudanças significativas na perda de peso. Também é demonstrado que
durante o exercício, o SNS pode ser ativado, o que promove a resposta
das catecolaminas. Portanto, a estimulação dos receptores adrenérgicos
(B-estimulação AR) tem promoção crônica (biogênese mitocondrial,
recrutamento de adipócitos marrons em WAT) e aguda (lipólise) de
UCP1 (Sanchez-Delgado et al., 2015). Stanford et ai. (2015) mostraram
que o treinamento físico resulta em mudanças profundas no WAT,
incluindo aumento da expressão de genes envolvidos na biogênese
mitocondrial, aumento da atividade mitocondrial, aumento do
escurecimento do scWAT e um perfil de adipocinas alterado do WAT.
Alguns estudos mostraram que várias miocinas liberadas do músculo
esquelético durante o exercício podem ser responsáveis pelo
escurecimento, como 1 tipo meteorina, miostatina eb-ácido
aminoisobutírico (BAIBA) em roedores, bem como em humanos (Zafrir,
2013; Stanford et al., 2015). Por outro lado, o primeiro estudo em
humanos mostrou que tanto PGC1umae a expressão de mRNA de Fndc5
foi aumentada no músculo esquelético em resposta a 12 semanas de
treinamento e a concentração plasmática de IRISIN foi reduzida. Houve
pouco ou nenhum efeito do treinamento de longo prazo em genes de
escurecimento selecionados e também esse grupo de cientistas não
notou correlação entre IRISIN circulante com mRNA de UCP1 no tecido
adiposo subcutâneo. O papel da IRISIN no processo de escurecimento,
especialmente em humanos, é objeto de sério debate e foi revisado por
Elsen et al. (Elsen et al., 2014; Norheim et al., 2014).
Musclin
Musclin – “fator de exercício” ou “hormônio do exercício” é um peptídeo
produzido pelo músculo esquelético como resposta ao exercício e pode
ser encontrado na corrente sanguínea. Em um estudo feito por
Subbotina et al. (2015), foi demonstrado que a musclina como fator
responsivo ao exercício promove a biogênese mitocondrial do músculo
esquelético e a resistência ao exercício. Embora os estudos sobre a
musclina sejam escassos, o papel da musclina parece ser muito
promissor. Liu et ai. tiveram alguns achados interessantes, onde
relataram que a musclina reduziu a captação de glicose no músculo
esquelético de ratos através de mecanismos envolvendo a inibição de
Akt/PKB. Além disso, eles estão propondo que o PPARge receptor X do
fígadouma (LXRa) têm um papel na redução da captação de glicose no
músculo esquelético exposto à musclina (Liu et al., 2008). Achados muito
semelhantes foram relatados por Nishizawa et al. (2004). Como
podemos concluir, possível papel da biogênese mitocondrial e PPARgno
mecanismo de musclin indicam que este peptídeo provavelmente tem
efeitos no processo de escurecimento. No futuro, mais estudos devem
ser feitos, principalmente com pacientes com DM2 em foco.
IRISIN
Nos últimos dois anos, atenção especial foi dada ao IRISIN (um produto de
clivagem do gene Fndc5) como um dos fatores que podem ajudar no
escurecimento da gordura. IRISIN é liberado na corrente sanguínea durante o
exercício e promove o escurecimento da gordura estimulado pela expressão
de UCP1. A alta expressão de UCP1 causada pelo IRISIN é observada quando
ele é injetado em partículas adenovirais em camundongos e, finalmente, esse
processo leva ao aumento do gasto energético e melhora na obesidade e na
homeostase da glicose (Bostrom et al., 2012; Zafrir, 2013; Kurdiova et al. ,
2014; Rodríguez et al., 2015). No entanto, existe uma controvérsia sobre a
origem, regulação e função da IRISIN em humanos. Kurdiova et ai. explorou o
gene Fndc5 e a proteína IRISIN em dois estudos clínicos: um estudo
transversal (efeitos do DM2 em homens virgens de drogas) e um estudo de
intervenção (efeitos do exercício em sedentários, indivíduos com sobrepeso/
obesidade). Eles concluíram o seguinte: primeiro, estudos clínicos complexos
combinados com trabalho de cultura de células
6 JEREMICETA L.
revelou que Fndc5/IRISIN estava diminuído em T2D in vivo, mas não em
células musculares in vitro, indicando que fatores relacionados ao
diabetes regulam Fndc5/IRISIN in vivo, segundo, vários atributos de
T2D, como hiperglicemia, trigliceridemia, adiposidade e deposição de
lipídios extramiocelulares foram negativamente associados com o
mRNA de Fndc5 do tecido adiposo e IRISIN circulante. Além disso,
imitando o estado diabético in vitro, tratando as células musculares com
palmitato e glicose, reduziu o mRNA de Fndc5. No entanto, o IRISIN foi
positivamente ligado à massa muscular, força e metabolismo,
apontando para fatores reguladores comuns e/ou o potencial do IRISIN
para modificar o fenótipo muscular (Kurdiova et al., 2014). A miostatina
e a leptina também demonstraram regular negativamente o
escurecimento da gordura induzido pela IRISIN (Rodriguez et al., 2015).
GABA e BAÍBA
Uma coisa muito nova na literatura é o efeito do ácido gama amino
butírico (GABA) no processo de escurecimento. O GABA tem uma longa
história em uso comercial como suplemento alimentar de acordo com
suas funções de saúde. Estudos recentes mostram que o GABA é um
potencial antioxidante e pode regular a hiperglicemia, mas infelizmente
o mecanismo preciso ainda não está claro. Tian et ai. (2011) mostraram
que pode ser regulando o estado redox dos aminoácidos livres do
músculo e do plasma (pFAAs). Além disso, de acordo com esses
achados, Xie et al. fez alguns experimentos com diferentes suplementos
de GABA em três doses diferentes em modelo de camundongos com
dieta rica em gordura. Seus achados mostraram que o tratamento com
GABA restaurou o status redox no músculo e nos distúrbios de pFAAs
induzidos por HFD em diferentes graus, o que pode ser responsável
pela diminuição dos níveis de glicose no sangue em jejum. No entanto,
os autores sugerem cuidado com a dose de GABA, principalmente na
prevenção da obesidade (Xie et al., 2015). Muito antes disso, Braun et al.
(2004) mostraram que GABA por ativação de GABAB
receptores inibe a secreção de insulina pela supressão da exocitose.
GABABA subunidade R1 pode ser um novo alvo para o tratamento de
muitas doenças do estilo de vida moderno, o que foi demonstrado por
um estudo de Nakamura et al. Em seus experimentos, eles notaram que
GABABA subunidade R1 é expressa constitutivamente a partir de
adipócitos para regular principalmente a expressão de leptina no nível
transcricional. Isso explica o possível papel funcional do GABA nos
adipócitos (Nakamura et al., 2011).
Uma das coisas mais recentes que são investigadas nos últimos
tempos são os efeitos dab-ácido aminoisobutírico (BAIBA) no processo
de escurecimento e, portanto, seu papel no tratamento da obesidade e
doenças associadas. Roberts et ai. (2014) mostraram pela primeira vez
que BAIBA poderia ser uma nova pequena miocina molecular. Este
grupo de cientistas provou que o BAIBA é regulado pelo PGC-1umae
aumenta a expressão de genes específicos de adipócitos marrons. De
acordo com essas descobertas, eles testaram uma nova hipótese de que
o BAIBA induziria uma resposta de escurecimento em células-tronco
pluripotentes humanas (PSCs) durante sua diferenciação em adipócitos
brancos maduros. Seus dados indicaram que o BAIBA ativa um
programa de genes browning e aumenta a atividade mitocondrial de
IPSCs humanos diferenciados em adipócitos brancos. O mecanismo foi
desvendado pelo maior grau de coloração com UCP-1 no PPARg2
adipócitos brancos programados tratados com BAIBA quando
comparados com células não tratadas. A análise de expressão de WAT
inguinal usando qPCR revelou aumento significativo nos genes
específicos de adipócitos marrons UCP-1 e CIDEA. Expressão de PGC-1
umae Citocromo C também foram aumentados após o tratamento com
BAIBA e demonstraram que BAIBA induz aumento da expressão de
genes específicos de adipócitos marrom/bege in vivo. Finalmente,
podemos dizer que o BAIBA foi identificado como uma nova pequena
miocina molecular representando o primeiro em sua classe de
ativadores não adrenérgicos do programa termogênico inWAT. A
identificação do BAIBA como PGC-1umasinal mediado e desencadeado
pelo exercício
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implicações significativas não apenas para a compreensão do
exercício e seu papel protetor contra o desenvolvimento de
doenças metabólicas, mas também como potencial terapêutico
para DM2 e síndrome metabólica (Roberts et al., 2014).
Um passo mais próximo da descoberta de novos fatos sobre o BAIBA
e seu papel no DM2 vem de Xiang Shi et al. em seu estudo experimental.
Eles mostraram que a administração oral de BAIBA atenua o estresse do
retículo endoplasmático (RE) hepático, apoptose e distúrbios
metabólicos de glicose/lipídios em camundongos com DM2 induzida por
STZ/HFD. A sinalização da proteína quinase ativada por AMP (AMPK)
contribui para o papel do BAIBA na atenuação do estresse do RE. Esses
achados em relação ao BAIBA forneceram novos insights para o
desenvolvimento de agentes terapêuticos destinados a reduzir
efetivamente o estresse do RE hepático e os distúrbios metabólicos de
glicose/lipídios em DM2 ou outros distúrbios metabólicos (Shi et al.,
2016). Anteriormente, Jung et al. (2015) relataram que o BAIBA atenua a
resistência à insulina, suprime a inflamação e induz a oxidação de ácidos
graxos via AMPK-PPARdvia no músculo esquelético. Embora tenhamos
revisado alguns dos fatores mais importantes para o processo de
escurecimento e mostrado possíveis alvos no desenvolvimento de um
tratamento para distúrbios metabólicos com referência especial à
obesidade e DM2, também devemos destacar a importância do
escurecimento e do BAT para o sistema cardiovascular, principalmente
porque o desfecho mais comum de obesidade e DM2 são doenças
cardiovasculares.
O escurecimento da gordura é cardioprotetor?
Tem havido um interesse científico crescente no BAT durante os
últimos anos desde a descoberta do BAT em humanos adultos.
Embora as propriedades termogênicas do BAT tenham sido bem
estabelecidas, seu papel na cardioproteção é desconhecido. A
propriedade termogênica do BAT é atribuída ao elevado número de
mitocôndrias e ao desacoplamento da cadeia de transporte de
elétrons devido à alta expressão da proteína de desacoplamento
UCP1 (Cannon e Nedergaard, 2004). Os camundongos deficientes
em UCP1 são obesos, sensíveis ao frio e têm estresse oxidativo
aumentado, o que sugere que a UCP-1 tem um efeito sistêmico no
corpo (Feldmann et al., 2009). No entanto, a ligação entre gordura
marrom, UCP-1 e função cardiovascular não é clara. Na tentativa de
encontrar uma relação entre gordura marrom e lesão cardíaca,
Thoonen et al. (2015) usaram camundongos nocaute UCP1 e
cardiomiopatia induzida usando isoproterenol. Ambos os
camundongos knockout WT e UCP1 exibiram parâmetros cardíacos
semelhantes, como ecocardiografia, fibrose cardíaca, troponina
cardíaca, sem tratamento com isoproterenol. No entanto, quando o
isoproterenol foi administrado, os camundongos nocaute UCP1
mostraram aumento da lesão miocárdica, fibrose e diminuição das
taxas de sobrevivência. Curiosamente, quando BAT de WT foi
transplantado para UCP1 nocauteou camundongos com
tratamento com isoproterenol; melhorou os parâmetros cardíacos
e a sobrevida. Este estudo sugeriu que o BAT é cardioprotetor e
pode minimizar a lesão cardíaca na condição isquêmica. Outro
estudo interessante de Subhadra et al. demonstraram que o
transplante cirúrgico de BAT reverteu o diabetes tipo 1 em
camundongos tratados com estreptozotocina (Gunawardana e
Piston, 2012).
Curiosamente, os autores mostraram que o transplante BAT
aumentou os níveis de leptina e adiponectina. A secreção desses dois
fatores endócrinos sugeriu que o BAT pode se comportar como sistema
endócrino e os fatores endócrinos secretados
('batocinas') pode ser favorável contra o risco cardiovascular. Algumas
das 'batocinas' a serem listadas que possuem papel cardioprotetor são:
(1) fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21) (Liu et al., 2013a;
Planavila et al., 2013; Gimeno e Moller, 2014); (2) Interleucina 6 (IL-6)
(Stanford et al., 2013; Fontes et al., 2015); (3) ácidos graxos livres (Yore et
al., 2014); e (4) crescimento do nervo
 BRONZEAMENTO DE GORDURAS E SUA TENSÃO TERAPÊUTICA
fator (NGF) (Wei et al., 2015; Zheng et al., 2015). Tendo em vista que
a ativação do BAT e as batocinas podem contribuir para a
cardioproteção (Fig. 3) e melhorar os distúrbios metabólicos, pode
ser proposto como uma ferramenta promissora na tradução clínica.
Uma vez que o BAT está presente como um tecido perivascular,
tem um efeito profundo no tônus vascular e no coração. A maioria
dos vasos do corpo é circundada por tecido adiposo perivascular
(PVAT), exceto os vasos cerebrais (Gao, 2007). O PVAT compartilha
principalmente propriedades semelhantes ao adiposo marrom,
como alta densidade mitocondrial e alta expressão de UCP1 (Chang
et al., 2013). O tecido adiposo epicárdico (EAT) apresenta alta
expressão de UCP1, mas sua função ainda precisa ser esclarecida.
O PVAT ao redor da aorta é de interesse significativo, pois
demonstrou promover vasorrelaxamento nos anéis aórticos (Chang
et al., 2013). O PVAT secreta uma série de fatores vasorrelaxantes
como adiponectina (Xu et al., 2010); gasotransmissores sulfeto de
hidrogênio (Wojcicka et al., 2011); óxido nítrico (Gao et al., 2007),
éster metílico palmítico (Lee et al., 2011). Esses fatores
vasorelaxantes podem modular a pressão sanguínea local na
microvasculatura (Houben et al., 2012). A expressão de UCP1 no
PVAT também contribui para a pressão arterial em humanos (Li et
al., 2015). O PVAT é modestamente anti-inflamatório e aumenta o
relaxamento endotelial dependente e independente (Houben et al.,
2012; Fitzgibbons e Czech, 2014). No entanto, em doenças
metabólicas como obesidade e diabetes, o papel do PVAT pode ser
alterado de benéfico em pessoas magras e saudáveis para
prejudicial em obesos e diabéticos (Lastra e Manrique, 2015). Por
exemplo,uma,e MCP-1 (Fitzgibbons e Czech, 2014). No geral, a
propriedade do tipo BAT do PVAT e sua capacidade de contribuir
para o relaxamento vascular sugere que o PVAT é um fator
importante na regulação do tônus vascular. Tendo em vista as
propriedades do BAT para proteger de lesão cardíaca e tônus
vascular na forma de gordura perivascular, pode-se especular que
o escurecimento da gordura branca pode ser cardioprotetor (Fig.
3). Assim, os fatores que governam o escurecimento da gordura
têm imensa importância e podem ser direcionados para futuras
terapias.
Resumo
Através desta revisão fica claro que o sistema
adrenérgico não é o único fator para a regulação da
ativação do BAT, mas existem muitas novas
possibilidades terapêuticas. Infelizmente, para muitos
desses agentes, os mecanismos subjacentes não são
claros e podem ser inadequados para humanos tanto
quanto para roedores. No entanto, precisamos
reconhecer que neste campo o século 21 leva na direção
de definir os órgãos com possível novo papel endócrino,
mas é claro à luz do MTD. No entanto, afirmamos
criticamente que muitos desses fatores envolvidos no
processo de escurecimento são descobertos
recentemente e sua atividade terapêutica ainda é um
grande ponto de interrogação.
Direções futuras
O escurecimento da gordura pode ser uma ferramenta útil para o tratamento
de distúrbios metabólicos, como obesidade e diabetes tipo 2. Com mais e
mais pesquisas sobre os fatores que causam o escurecimento da gordura,
isso pode levar a novas moléculas com menos efeitos colaterais. A alta
prevalência de BAT indica massa corporal magra, proteção contra obesidade,
tônus vascular saudável e menor risco cardiovascular. O escurecimento da
gordura epicárdica pode ser um novo alvo de cardioproteção que pode
fornecer energia na hipóxia. Como o exercício leva ao escurecimento da
gordura, estimulando GPCRs como GABA, PPARg,BAÍBA, e
REVISTA DE FISIOLOGIA CELULAR
7
b2AR podem ser novas estratégias terapêuticas para o escurecimento da
gordura. O uso de adipocinas como FGF21, NGF e interleucinas é outro
aspecto para estratégias de escurecimento de gordura. Uma vez que o BAT
contém mais mitocôndrias, propomos que os fatores que promovem a
biogênese mitocondrial podem levar ao escurecimento da gordura, bem
como ao aumento da produção de energia. O TFAM é um fator de transcrição
que promove a biogênese mitocondrial, aumentando o número de cópias do
mtDNA e mitiga a produção de ROS nas mitocôndrias. Especulamos que o
tratamento com TFAM pode promover o escurecimento da gordura, bem
como a eficiência mitocondrial no WAT e levar à cardioproteção. Para não
exagerar, no futuro, o escurecimento da gordura pode ser visto como um
tratamento para distúrbios metabólicos e também como cardioproteção.
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