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com

Horm Mol Biol Clin Invest 2017; aop

Thereza Cristina Lonzetti Bargut, Vanessa Souza-Mello, Marcia Barbosa Aguila e

Carlos Alberto Mandarim-de-Lacerda*

Browning do tecido adiposo branco: lições de

modelos experimentais
DOI 10.1515/hmbci-2016-0051 doenças. Estudos têm surgido mostrando resultados promissores
Recebido em 8 de novembro de 2016; aceito em 1º de dezembro de 2016
e trazendo novas oportunidades na termogênese e controle da
obesidade.
Abstrato:Bege oubrite(adipócitos marrom-em-branco) estão presentes no tecido adiposo branco (TAB) e têm um fenótipo

branco de gordura que, quando estimulado, adquire um fenótipo de gordura marrom, levando ao aumento da termogênese. Palavras-chave:briteadipócitos; escurecimento; indução de
Este fenômeno é conhecido como escurecimento e é mais provável de ocorrer em depósitos de gordura subcutânea. escurecimento; tecido adiposo branco; UCP-1.
Browning envolve a expressão de muitos fatores de transcrição, como o domínio PR contendo 16 (PRDM16) e o receptor

ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR)-γ, e da proteína de desacoplamento (UCP)-1, que é a marca registrada da

termogênese. Trabalhos recentes apontaram que o escurecimento pode ocorrer no TAB de humanos, com efeitos

metabólicos benéficos. Esse fato indica que essas células podem ser direcionadas para o tratamento de diversas doenças,
Introdução
tanto com ativadores farmacológicos quanto nutricionais. As abordagens farmacológicas para induzir o escurecimento
Bege oubrite(adipócitos marrons no branco) foram
incluem o uso de agonista de PPAR-α, estimulação de receptores adrenérgicos, administração de hormônio tireoidiano,
recentemente relatados como adipócitos localizados no
indução de irisina e FGF21. A maioria deles atua através da indução do coativador PPAR-γ (PGC) 1-α e consequente biogênese
tecido adiposo branco (TAB), mas que se assemelham ao
mitocondrial e indução de UCP1. Sobre os indutores nutricionais, vários compostos têm sido descritos com múltiplos
fenótipo dos adipócitos marrons. No estado básico,briteos
mecanismos de ação. Alguns desses ativadores incluem restrição de aminoácidos específicos, capsaicina, ácidos biliares,
adipócitos atuam como adipócitos brancos, mas sob o
resveratrol e ácido retinóico. Além disso, algumas classes de lipídios, assim como muitos extratos vegetais, também têm sido
estímulo adequado podem se transformar em adipócitos
implicados no escurecimento do WAT. Em conclusão, a descoberta do escurecimento no WAT humano abre a possibilidade de
marrons, em um processo chamado de
direcionar o tecido adiposo para combater uma série de A maioria deles atua através da indução do coativador PPAR-γ (PGC)
“escurecimento” [1]. Estudos recentes indicam que o tecido
1-α e consequente biogênese mitocondrial e indução de UCP1. Sobre os indutores nutricionais, vários compostos têm sido
adiposo marrom humano (BAT) é um briteadipócito que
descritos com múltiplos mecanismos de ação. Alguns desses ativadores incluem restrição de aminoácidos específicos,
adquiriu um fenótipo marrom [2] e que essa conversão
capsaicina, ácidos biliares, resveratrol e ácido retinóico. Além disso, algumas classes de lipídios, assim como muitos extratos
tem consequências metabólicas benéficas [3].
vegetais, também têm sido implicados no escurecimento do WAT. Em conclusão, a descoberta do escurecimento no WAT
Os depósitos subcutâneos de WAT são o local mais
humano abre a possibilidade de direcionar o tecido adiposo para combater uma série de A maioria deles atua através da
comum para escurecimento, pois esses adipócitos são
indução do coativador PPAR-γ (PGC) 1-α e consequente biogênese mitocondrial e indução de UCP1. Sobre os indutores
predominantemente menores e têm maior potencial de
nutricionais, vários compostos têm sido descritos com múltiplos mecanismos de ação. Alguns desses ativadores incluem
diferenciação [4]. A expressão ectópica da proteína de
restrição de aminoácidos específicos, capsaicina, ácidos biliares, resveratrol e ácido retinóico. Além disso, algumas classes de
desacoplamento 1 (UCP1) e domínio PR contendo 16 (PRDM16)
lipídios, assim como muitos extratos vegetais, também têm sido implicados no escurecimento do WAT. Em conclusão, a
são consistentes para identificar a presença debriteadipócitos
descoberta do escurecimento no WAT humano abre a possibilidade de direcionar o tecido adiposo para combater uma série
dentro dos adipócitos brancos [5, 6].
de ácidos biliares, Resveratrol e ácido retinóico. Além disso, algumas classes de lipídios, assim como muitos extratos vegetais,
Nos últimos anos, uma grande variedade de compostos
também têm sido implicados no escurecimento do WAT. Em conclusão, a descoberta do escurecimento no WAT humano abre
farmacológicos e nutricionais têm sido estudados como agentes
a possibilidade de direcionar o tecido adiposo para combater uma série de ácidos biliares, Resveratrol e ácido retinóico. Além
de escurecimento em humanos e modelos experimentais. No
disso, algumas classes de lipídios, assim como muitos extratos vegetais, também têm sido implicados no escurecimento do WAT. Em conclusão, a descoberta do escurecimento no WAT humano abre a possibilidade de direcionar o tecido adiposo para combater uma série de
presente estudo, nos concentramos em discutir descobertas
recentes in vitro e in vivo, embora existam alguns problemas na
tradução de dados de animais para humanos [7].
* Autor correspondente: Carlos Alberto Mandarim-de-Lacerda,
Laboratório de Morfometria, Metabolismo e Doença Cardiovascular,
Instituto de Biologia, Universidade do Estado do Rio de Janeiro,

Caracterização dobrite/
20551-030 Rio de Janeiro, Brasil, Telefone ( + 55.21) 2868-8316,
Fax: 2868-8033, E-mail: mandarim@uerj.br ;
mandarim.ca@gmail.com
Thereza Cristina Lonzetti Bargut, Vanessa Souza-Mello e Marcia
adipócito bege
Barbosa Aguila:Laboratório de Morfometria, Metabolismo e Doenças
Cardiovasculares, Centro Biomédico, Instituto de Biologia, Universidade do O tecido adiposo é composto principalmente por adipócitos,
Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil que são predominantemente adipócitos brancos no TAB,

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2 Bargut et al.: Browning em modelos experimentais

e adipócitos marrons no BAT. Consequentemente, WAT e BAT têm
estruturas e funções biológicas diferentes. Os adipócitos brancos
possuem uma única gota lipídica grande ocupando a maior parte
do volume celular com poucas mitocôndrias, deslocando o núcleo
perifericamente. Os adipócitos marrons são células poligonais
contendo várias pequenas gotículas lipídicas (portanto, chamadas
de tecido adiposo multilocular), com um núcleo central circundado
por um citoplasma claro e grande quantidade de mitocôndrias [8,
9] (Figura 1).
Além disso, WAT e BAT têm diferentes origens e células
progenitoras, e muitos mediadores de adipogênese [10]. O
TAB é encontrado em todo o corpo, sendo dividido em
depósitos viscerais (ao redor dos órgãos – mesentérico,
perigonadal, omental) e subcutâneo (sob a pele – inguinal). O
BAT é encontrado em regiões específicas que compreendem
regiões interescapular, subescapular, axilar, perirrenal e
periaórtica em roedores e regiões cervical, supraclavicular,
paravertebral, mediastinal e perirrenal em humanos. Além
disso, o WAT representa o principal reservatório de energia do
corpo, enquanto o BAT é caracterizado pela dissipação de
energia por meio da termogênese. Ambos WAT e BAT
funcionam como tecidos endócrinos, sinalizando
para outros órgãos atravésadipocinas(WAT) ebatocinas
(BAT) [12, 13].
Britaos adipócitos foram recentemente relatados como um tipo de
adipócitos definidos em WAT, mas assemelhando-se ao fenótipo de
adipócitos marrons. No estado básico,briteos adipócitos agem como
adipócitos brancos, mas sob o estímulo adequado podem se
transformar em adipócitos marrons [1]. A origem dobriteadipócitos
ainda é uma questão de debate. Quando o WAT é estimulado, um
subconjunto de células pode adquirir um fenótipo termogênico (ou
seja, fenótipo semelhante à gordura marrom), sem compartilhar os
marcadores genéticos do BAT, tendo uma única origem de
desenvolvimento e características moleculares [14]. De fato,briteos
adipócitos têm um padrão de expressão gênica diferente de WAT e BAT
[1]. As principais características do WAT, BAT ebriteos adipócitos são
detalhados na Tabela 1.
É uma informação relevante que humanos podem ter
ativação de BAT [15, 16]. Estudos recentes indicaram que o
BAT humano é umbriteadipócito que era originalmente
branco, mas, sob estimulação, adquiriu um fenótipo
semelhante ao marrom [2]. Assim, os adipócitos brancos
humanos podem ser convertidos embriteadipócitos com
consequências metabólicas benéficas [3].

Figura 1:Adipócitos.
Os adipócitos brancos apresentam grandes gotículas lipídicas, circundadas por pouco citoplasma e um núcleo descentralizado. Os adipócitos marrons têm uma aparência
poligonal com múltiplas pequenas gotículas lipídicas e um núcleo centralizado cercado por um citoplasma claro.Britaos adipócitos estão localizados no tecido adiposo
branco lembrando os adipócitos brancos que sob certos estímulos adquirem um fenótipo semelhante à gordura marrom (tecidos de camundongos C57BL/6: microscopia
de luz com coloração de hematoxilina e eosina ou imunofluorescência e microscopia confocal marcada com proteína anti-desacoplamento (UCP) 1 anticorpo). Mesma
ampliação, calibração de barra = 50 μm.

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 Bargut et al.: Browning em modelos experimentais 3

Tabela 1:Comparações entre brancos, pardos e “brite" tecido adiposo.

Dados WAT BASTÃO Brita

Origem células Myf5- Células Myf5+ Células Myf5- (diferenciação ou

transdiferenciação)
Função Armazenamento de energia e tecido Termogênese e tecido Termogênese adaptativa (sob
endócrino endócrino estímulos)
Fenótipo Fenótipo de gordura branca Fenótipo de gordura marrom Fenótipo de gordura branca que adquire
um fenótipo de gordura marrom sob
Mitocôndria Baixo Abundante estímulos Presente (após estimulação)
Expressão de UCP-1 Ausente Presente Presente (sob estímulos)
Marcadores de proteína LPL, leptina, agonistas de PPAR PGC1α, PRDM16 CD137, PRDM16, Tmem26
Farmacológico de adiponectina, renina- Drogas simpaticomiméticas, Agonista de receptores adrenérgicos,
indução bloqueadores do sistema angiotensina, hormônios tireoidianos, hormônios tireoidianos, agonista de PPARα,
tiazolidinedionas, entre outros tiazolidinedionas, hormônios como FGF21, irisina, BMP7, BMP8, ativador de
FGF21 e irisina, entre outros AMPK, leptina, insulina, entre outros
Nutricional n-3 PUFA, polifenóis, vitamina D, PUFA, especialmente n-3 PUFA, ácidos Restrição de aminoácidos, capsaicina,
indução vitamina E, vitamina A, biliares, entre outros ácidos biliares, n-3 PUFA, ácido retinóico,
carotenóides, entre outros entre outros

AMPK, proteína quinase ativada por AMP; BAT, tecido adiposo marrom; BMP, proteína morfogenética óssea; CD137, agrupamento de diferenciação 137; FGF21, fator de
crescimento de fibroblastos 21; LPL, lipoproteína lipase; Myf5, fator regulador miogênico 5; PGC1alfa, coativador de PPAR 1α; PPAR, receptor ativado por proliferador de
peroxissoma; PRDM16, proteína de domínio homólogo de PRD1-BF-1-RIZ1 contendo proteína-16; PUFA, ácidos graxos poliinsaturados; Tmem26, proteína
transmembranar 26; UCP1, proteína de desacoplamento 1; WAT, tecido adiposo branco.

é um gene comum de BAT, os adipócitos marrons podem realizar

Vias moleculares relacionadas ao
escurecimento e termogênese
O fenômeno do escurecimento ganhou relevância entre a
comunidade científica quando adipócitos termogênicos
ativados a frio foram acidentalmente identificados em
pacientes submetidos a tomografia por emissão de pósitrons
(PET) na Suécia [17]. Esses adipócitos, observados na região
supraclavicular, assemelhavam-se aosbriteadipócitos vistos em
modelos de camundongos [18].
Antes dessa observação, acreditávamos que a termogênese não
poderia produzir uma perda significativa de massa corporal em adultos
[19]. No entanto, nos últimos anosbriteos adipócitos são considerados
um benefício metabólico: apenas 63 g de adipócitos termogênicos
totalmente ativados podem queimar aproximadamente 4 kg de WAT
por ano (um adulto obeso – IMC > 30 kg/m² – tem 27 kg de WAT em
média) [20, 21] .
Os adipócitos subcutâneos são mais propensos a sofrer
escurecimento do que os adipócitos viscerais porque os
adipócitos subcutâneos são predominantemente menores e
têm maior potencial de diferenciação [4]. Os vários estímulos
capazes de induzir o escurecimento ainda estão em discussão.
No entanto, há um consenso de que a expressão ectópica de
UCP1 e PRDM16 é consistente para identificar a presença de
brite adipócitos dentro dos adipócitos brancos [5, 6].
Enquanto a UCP1 é a proteína que realiza a termogênese
propriamente dita [22], a PRDM16 é um estímulo responsável pela
manutenção dabritefenótipo de adipócitos. Embora PRDM16
termogênese mesmo com uma baixa expressão de PRDM16. No
entanto, como mostrado recentemente,briteos adipócitos podem se
transformar em adipócitos brancos novamente quando a expressão de
PRDM16 é baixa [23, 24]. Assim, o escurecimento é um fenômeno
reversível e o PRDM16 é uma molécula fundamental quando se trata de
indução de escurecimento e manutenção termogênica do brite
adipócitos [24].
Evidências experimentais e relatos clínicos concordam que
a estimulação adrenérgica sustentada é crucial para
desencadear a via da termogênese [25]. Uma inervação
abundante sempre foi atribuída ao BAT, mas o WAT também é
significativamente afetado por esse estímulo [26]. As técnicas
de rastreamento viral revelaram uma intrincada inervação
simpática no TAB visceral e subcutâneo (sWAT) [27].
O receptor beta-3 adrenérgico (β-3AR) é o principal
receptor envolvido na via da termogênese [15]. A proteína
quinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK) estimula o
fator de transcrição ativador 2 (ATF-2), conduzindo a
transcrição 1-α do receptor ativado por proliferador de
peroxissoma (PGC) 1-α [28]. O coativador gama 1 alfa do
receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PGC1-α)
tem efeitos significativos a jusante promovendo a
biogênese mitocondrial e a ativação de receptores ativados
por proliferador de peroxissomo (PPAR) [29]. O PGC1-α
ativa o fator respiratório nuclear 1 (NRF1), que comunica o
núcleo com a mitocôndria e desencadeia a replicação
mitocondrial pela ativação do fator de transcrição
mitocondrial A (TFAM) [30].

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4 Bargut et al.: Browning em modelos experimentais

UCP1, o efetor da termogênese, está na membrana
mitocondrial interna, indicando que a biogênese mitocondrial
é essencial parabriteindução de adipócitos. Além disso, as
mitocôndrias estão disseminadas no citoplasma maior dos
receptores termogênicos ativados.briteadipócitos [31, 32].
Todas as isoformas de PPAR (α, β e γ) foram associadas à
transcrição de UCP1 [33, 34].
O PPAR-γ orquestra a transcrição de UCP1 durante a diferenciação
de adipócitos marrons, mas é reprimido em adipócitos marrons
ativados maduros [35]. Após a diferenciação, o PPAR-α controla os
níveis de UCP1 em adipócitos marrons maduros [34]. Embora o PPAR-γ
desempenhe um papel no escurecimento, o PPAR- αparece ser
indispensável na ativação da transcrição de genes relacionados à
oxidação lipídica carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT1), que
desencadeia a β-oxidação e permite que um adipócito unilocular se
transforme em um adipócito multilocular [36].
Como mencionado, PRDM16 é essencial parabrite
manutenção dos adipócitos, mas também influencia o
processo de escurecimento. Mais uma vez, o PPAR-α controla a
transcrição desse gene essencial, que interage com o PGC1-α
para fornecer a maquinaria necessária para a
transdiferenciação ou diferenciação dobriteadipócito [29].
Hoje aceitamos quebriteos adipócitos provêm de um
adipócito branco maduro [low cluster of Difference 137
(CD137), progenitor de células MYF5], que sob estímulos
específicos adquirem um fenótipo marrom, ou ainda de
um pré-adipócito bege (alto CD137, progenitor de células
MYF5), que se diferencia em uma célula multilocular capaz
de realizar a termogênese. Este último se origina de uma
linhagem que difere do WAT [37, 38].
A irisina, uma adipocina recentemente descrita, tem um papel
na diferenciação do pré-adipócito em adipócito bege maduro [6],
que expressa o agrupamento de diferenciação (CD) 137, uma
proteína de superfície celular seletiva de linhagem bege. A
estimulação do PPAR-α é acompanhada por um alto nível do gene
irisina. Além disso, a irisina atua via PGC1-α para aumentar a
expressão de UCP1, que também é um gene alvo do PPAR-α,
maximizando a termogênese [39, 40]. O crosstalk entre diferentes
vias controladas pelo PPAR-α sugere que o PPAR-α pode
orquestrar a termogênese na fase madura.briteadipócitos e tem
potencial para desencadear Browning, embora o caminho
(transdiferenciação ou diferenciação) permaneça a ser
desvendado. A Figura 2 resume os principais caminhos descritos
nesta seção.

Figura 2:Vias relacionadas à termogênese e escurecimento.

A estimulação do receptor beta 3-adrenérgico leva à indução de PGC1, que impulsiona a ativação do PPAR e a biogênese mitocondrial. Esses estímulos
permitem que o adipócito branco adquira características de adipócitos marrons em um evento chamado de “browning”, onde a expressão aumentada de
PRDM16 e UCP1 são consideradas marcas de atividade termogênica no novo bege/briteadipócito (A). Uma interação entre PPAR-α e irisina estimula o
escurecimento, pois favorece grandes expressões de UCP1 e PRDM16. Por outro lado, sob expressão reduzida de PRDM16 e UCP1, o briteo adipócito pode se
transformar em um adipócito branco, mostrando a natureza reversível do fenômeno de escurecimento (B).

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Indução farmacológica de
Browning
Muitos agentes farmacológicos têm sido associados a uma
facilitação dabrite/aquisição do fenótipo bege por adipócitos
brancos [41]. Apesar de ser um assunto recente, pretendemos
descrever nesta seção as principais abordagens
farmacológicas relacionadas ao escurecimento do WAT, bem
como os sinais endógenos ativados por cada uma delas.
Uma estimulação adrenérgica é essencial para
desencadear a termogênese. Assim, muitas estratégias
para induzir o escurecimento do WAT, convergem para
a estimulação de β-3AR, com o consequente aumento
da lipólise, que é seguido por uma maior capacidade de
oxidação lipídica e termogênese na mitocôndria [42]. O
tratamento crônico com agonista β-3AR induz a
expressão ectópica de UCP1 em WAT juntamente com
um aumento mitocondrial significativo. Além disso,
uma elevação moderada da expressão de β-3AR está
associada a uma perda significativa de massa corporal
devido ao escurecimento de WAT [43], enquanto uma
depleção de β-3AR em camundongos knockout reduz
adipócitos multiloculares de WAT e expressão de UCP1
[42].
A ativação seletiva do PPAR-α pelo fenofibrato causa o
escurecimento do WAT em um modelo de obesidade induzida por dieta
[45, 46], com consequente redução da massa corporal e esteatose
hepática, implicando que a termogênese pode metabolizar o excesso
de ácidos graxos livres da lipólise, mitigando sua deposição como
gotículas de gordura no fígado [47, 48].
Juntamente com os agonistas de PPAR, o uso crônico de
ativadores de proteína quinase AMPativada (AMPK) resultou
em aumento do gasto energético e biogênese mitocondrial,
sem grande impacto na expressão ectópica de UCP1 [49].
Embora os ativadores de AMPK possam potencialmente
aumentar o PGC1-α, os efeitos no escurecimento do WAT são
controversos e parecem ser dependentes da espécie. A
expressão aumentada de UCP1 em adipócitos brancos
gonadais foi identificada em ratos sob tratamento de longo
prazo com o ativador de AMPK 5-aminoimidazol-4-
carboxamida ribonucleosídeo (AICAR) [49].
A irisina pode explicar a razão pela qual os ativadores de AMPK
nem sempre produzem escurecimento WAT. Esta adipocina depende de
PGC1-α para desencadear o escurecimento WAT [1, 39]. O aumento
moderado no nível de irisina está em conformidade com a expressão
ectópica de UCP1 no WAT, seguido por obesidade e combate à
resistência à insulina [39]. Parece que o PPAR- αexpressão juntamente
com altos níveis de irisina atua como um
Bargut et al.: Browning em modelos experimentais 5
substituto importante do escurecimento WAT [39, 46]. É importante
notar que o exercício parece estimular o escurecimento do WAT através
de uma via dependente da irisina, pois a irisina é similarmente
secretada pelos músculos esqueléticos (sendo também classificada
como uma miocina) [39, 40]. No entanto, é provável que a secreção
muscular não influencie significativamente o escurecimento do TAB
como a produção de suor [50].
O FGF21 é um regulador metabólico. É secretado
predominantemente pelo fígado, mas também é secretado por BAT e
sWAT após uma estimulação adequada (exposição ao frio ou
estimulação adrenérgica) [51, 52]. Sinais parácrinos e autócrinos
induzem UCP1 e outros genes termogênicos através de um mecanismo
dependente de PGCα em camundongos tratados com FGF21, sendo
mais relevantes em sWAT do que em BAT [52]. Acredita-se que uma
possível interação com a irisina cause aumento do consumo de
oxigênio pelos adipócitos, o que pode explicar os depósitos de gordura
reduzidos após o tratamento com FGF21 [51].
Outro sinergismo ocorre entre os peptídeos natriuréticos
e a estimulação β-3AR. Anteriormente considerado como um
hormônio envolvido na regulação da pressão arterial através
do controle da excreção de sal e modulação do sistema renina-
angiotensina, o peptídeo natriurético atrial (ANP) é liberado
após o exercício e produz aumento dos níveis do gene UCP1 e
da proteína nos adipócitos humanos in vitro [53]. O aumento
do desacoplamento de energia pelo ANP não depende da
estimulação adrenérgica, mas é maximizado pela sua [27].
Uma sobreposição significativa entre os efeitos a jusante da
PKA e do monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)
dependente da proteína quinase G (PKG) foi descrita e essa
observação é possivelmente a razão pela qual o ANP estimula
a lipólise em um grau semelhante de estimulação adrenérgica
[54].
A nicotina está fortemente associada a uma diminuição da
massa corporal, uma pequena ingestão alimentar, um aumento
tanto da lipólise quanto do gasto energético [55]. No entanto, o
tabagismo não induziu escurecimento no sWAT [56], enquanto o
tratamento com nicotina causou aumento dos níveis do gene UCP1
por adipócitos multiloculares no WAT [57].
As proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs) desempenham
diferentes papéis na diferenciação e fisiologia dos adipócitos [58].
A BMP-7 está associada ao aumento do acúmulo de lipídios,
expressão de UCP1 e densidade mitocondrial em adipócitos
marrons [59] e escurecimento de sWAT murino e humano in vitro
[60]. Além disso, BMP-7 estimula PRDM16, que, por sua vez, induz
PGC1-α e seus efeitos a jusante relacionados à biogênese
mitocondrial e atividade de UCP1 [61].
A BMP-8 atua centralmente para intensificar a sinalização
adrenérgica, um importante estímulo desencadeador tanto do
escurecimento quanto da termogênese [62]. Níveis aumentados do
gene BMP-8 foram detectados em camundongos obesos tratados com
agonista de PPAR-α, e o aumento de BMP-8 foi proporcional a β-3AR e a
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6 Bargut et al.: Browning em modelos experimentais
Aumento de UCP-1 [46]. Por outro lado, camundongos sem BMP-8
mostraram uma maior suscetibilidade à obesidade induzida por dieta [62].
O eixo adipoinsular refere-se à interação entre insulina e
leptina para controlar o apetite e o manuseio da glicose [63]. A
insulina e a leptina funcionam sinergicamente nos neurônios
hipotalâmicos para promover o escurecimento do WAT. A
deleção da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B) e do não
receptor da proteína tirosina fosfatase tipo 2 (TCPTP)
aumentam a sinalização da insulina e da leptina nos neurônios
POMC, o que acarreta um maior gasto energético ebrite
adipócitos em WAT [64]. A infusão de leptina e insulina no
sistema nervoso central produziu neurônios POMC ativados e
apresentou um controle central do escurecimento do WAT [64,
65]. Além disso, o hormônio da tireoide tem influência na
plasticidade do WAT. Após o tratamento com T3
(triiodotironina), os adipócitos humanos diferenciam-se das
células-tronco multipotentes derivadas do tecido adiposo,
adquirindo um aspecto multilocular, aumentando a densidade
mitocondrial e a expressão de UCP1 [66].
Indução nutricional de Browning
Elementos nutricionais têm efeitos centrais no cérebro, como restrição de
alguns aminoácidos e desnutrição, e capsaicina. A capsaicina é um
ingrediente da pimenta, amplamente utilizada como tempero em produtos
alimentícios. A capsaicina é reconhecida como alvo no tratamento da
obesidade e adipogênese, pois se liga aos neurônios ativadores da proteína
TRPV1, aumentando a secreção de catecolaminas e a termogênese. A
capsaicina administrada a ratos alimentados com uma dieta rica em gordura
levou a um aumento da expressão de mRNA de UCP1 no WAT [67]. Baixas
doses de capsaicina induzem uma britefenótipo na diferenciação de pré-
adipócitos 3T3-L1 [68]. Além disso, a capsaicina ativa os canais TRPV1,
promovendo o escurecimento do WAT que neutraliza a obesidade em
camundongos [69].
A restrição dietética de metionina induz um aumento no
gasto energético com um aumento na expressão de UCP1 no
WAT [70], mesmo emob/obratos [71]. A restrição dietética de
metionina parece aumentar a UCP1 e o gasto energético
através do aumento da estimulação do sistema nervoso do
tecido adiposo [72]. Na desnutrição materna de roedores, há
um aumento da expressão do gene UCP1 no WAT da prole
masculina até o dia 21 pós-natal, mas esse efeito é perdido
após o desmame [73].
A fucoxantina, um carotenóide de algas comestíveis, pode
regular a expressão de UCP1 em camundongos WAT [74], o que
poderia neutralizar parcialmente a obesidade em camundongos
KK-Ay [75]. Esses efeitos benéficos da fucoxantina no WAT contra a
obesidade parecem estar relacionados a aumentos na expressão
de β-3AR [76].
Na obesidade induzida pela dieta em camundongos
suplementados com o flavonoide luteolina, há aumento do
gasto energético associado à regulação positiva de genes
termogênicos (por exemplo, UCP1, PGC1-α, PPAR-α, entre
outros) no sWAT. Os efeitos da luteolina são mediados pela
sinalização AMPK/PGC1-α, uma vez que a inibição da AMPK
eliminou os efeitos [77].
Outro nutriente potencial é o aminoácido Citrulina. O
tratamento com citrulina de camundongos obesos magros e
induzidos por dieta aumentou UCP1, PPAR-α e PGC1-α no WAT,
resultando em termogênese elevada acompanhada por uma
massa de gordura corporal reduzida [78].
O papel dos ácidos biliares na regulação positiva da
termogênese foi recentemente descrito. Os ácidos biliares são
essenciais para a absorção de lipídios no intestino e podem ter um
envolvimento no metabolismo lipídico [79]. Existem efeitos dos
ácidos biliares (ou seja, ácido cólico e ácido quenodesoxicólico) no
BAT, aumentando o gasto de energia e induzindo a termogênese
mediada por UCP1 [79, 80]. No WAT, a estimulação de um sensor
de ácido biliar (receptor farnesóide X, FXR) por seu agonista
(agonista de FXR fexaramina) promove o escurecimento, abrindo
um novo campo terapêutico [81]. Pelo menos no BAT, o
mecanismo de ação do ácido biliar é mediado pelo receptor
acoplado à proteína G 5 (TGR5) [79].
Outro indutor de escurecimento bem estudado é o
Resveratrol, um polifenol presente em bagas e uvas, entre outros.
O resveratrol suplementado com adipócitos derivados de
fibroblastos embrionários de camundongos elevou a expressão de
mRNA de UCP1 [82]. In vitro, o resveratrol aumentou as
expressões gênicas e proteicas de marcadores de gordura
marrom, incluindo UCP1, PRDM16 e PGC1-α em adipócitos [83, 84].
O resveratrol induz o escurecimento do WAT com upregulation de
UCP1 e aumento da oxidação de ácidos graxos in vivo,
possivelmente pela ativação de AMPK [83].
Alguns tipos de lipídios [ácidos graxos poliinsaturados n-3
– (PUFA)] têm o potencial de induzir o escurecimento. O n-3 PUFA
está relacionado a uma ampla variedade de efeitos benéficos em
muitas doenças como doenças imunes, inflamatórias e
cardiovasculares, além de câncer, obesidade e síndrome
metabólica [85]. O ácido eicosapentaenóico (EPA, um dos PUFA n-3
bioativos) pode promover o escurecimento dos adipócitos
subcutâneos [86]. De acordo, o óleo de peixe (rico em n-3 PUFA)
administrado a camundongos induz o escurecimento do WAT
subcutâneo, com a presença de vários marcadores genéticos,
incluindo o CD137 que é exclusivo debritecélulas [87].
Além disso, o ácido linoleico conjugado (CLA) aumenta a UCP1 em
obesosob/obcamundongos independentemente do aumento de β-3AR,
agindo contra a deposição de gordura [88]. A expressão de UCP1
induzida por CLA no WAT contribui para a reversão da obesidade em
um mecanismo independente do PPAR-α [89]. O ácido graxo sintético
ácido 2-hidroxioleico administrado a ratos resultou
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no aumento da expressão de UCP1 no WAT, induzindo perda de massa
corporal e massa gorda [90].
O ácido retinóico é a forma de ácido carboxílico da vitamina A
com ação em vários receptores nucleares. Tudo- transo ácido
retinóico induz a expressão de UCP1 através de sua ligação ao
receptor de ácido retinóico em adipócitos de roedores brancos,
independentemente de PGC1-α [91]. Em camundongos obesos, o
tratamento comtranso ácido retinóico induz a expressão de UCP1,
através do receptor de ácido retinóico e PPAR-β/ƛ [92]. Tudo-transo
ácido retinóico aumenta os adipócitos multiloculares de
camundongos no WAT inguinal, sugerindo escurecimento com
aumentos concomitantes na expressão de mRNA de UCP1, PPAR-α,
PGC1-α, CPT-1, entre outros [93]. Além disso, a exposição de
adipócitos derivados de fibroblastos embrionários de
camundongos atranso ácido retinóico mostrou aumento da
expressão de mRNA e proteína de UCP1 acompanhado por
aumentos de PRDM16 [94].
Outros nutrientes, incluindo extratos de plantas, podem ter
potencial para induzir o escurecimento. Por exemplo, o timol (5-metil-2-
isopropilfenol), um constituinte fenólico monoterpeno natural de óleos
essenciais produzidos por plantas como espécies de tomilho, induz o
escurecimento dos adipócitos 3T3-L1, aumentando a expressão de
muitos marcadores específicos de gordura marrom [95] . Em um
modelo obeso induzido por dieta, a β-lapachona (uma naftoquinona)
estimula o escurecimento do WAT, com maior expressão de UCP1 e
menor massa corporal [96]. O extrato de tegumento de semente de
soja preta, um material alimentar rico em polifenóis, também eleva a
expressão da proteína UCP1 no sWAT e reduz a massa corporal com
regularização da intolerância à glicose [97]. A berberina, um alcalóide
vegetal natural presente em muitos medicamentos fitoterápicos
chineses, ativa a termogênese no WAT dedb/dbcamundongos, com o
escurecimento deste tecido por meio de AMPK e PGC1- αsinalização
[98]. Por fim, a artepillina C, um componente típico derivado da própolis
brasileira, induz adipócitos do tipo marrom em adipócitos derivados de
WAT inguinais primários de camundongo devido à ativação da
estabilização de PPAR-γ e PRDM16, independente da sinalização β3-
adrenérgica [99].
Outros metabólitos podem ser adicionados à lista de
indutores de escurecimento. Entre eles, tanto o lactato quanto o
corpo cetônico β-hidroxibutirato demonstraram aumentar a
expressão de UCP1 em células WAT murinas, promovendo,
portanto, o escurecimento, possivelmente como um mecanismo
para aliviar a pressão redox [100]. Além disso, ratos que
receberam nitrato inorgânico na água de beber apresentaram
expressão dos genes de adipócitos marrons e proteínas e genes de
β-oxidação no WAT, aumentando o consumo de oxigênio. O
mecanismo de escurecimento parece estar relacionado à redução
de nitrato a óxido nítrico que, por sua vez, aumenta o cGMP,
ativando PKG e, consequentemente, aumentando a expressão de
PGC1-α e outros genes chave de escurecimento [101].
Bargut et al.: Browning em modelos experimentais 7
Adaptação ao frio: dissipação de energia,
termogênese sem tremores
A termogênese induzida pelo frio pode ser uma termogênese
sem tremores (NST) ou uma termogênese com tremores. O
tremor é um processo repetitivo de contração-relaxamento
ativado pela estimulação repetida da junção neuromuscular
que leva à elevação do Ca citosólico.++concentração, ativando
assim a hidrólise de ATP para produzir calor. Durante o
tremor, o calor é gerado principalmente pelas principais
enzimas que utilizam ATP, incluindo Na+/K+ATPase, miosina
ATPase e retículo sarcoplasmático/endoplasmático Ca++
transporte ATPase (SERCA) [102, 103]. Em um ambiente frio, a
produção de calor aumenta em 10-30 W durante os primeiros
minutos iniciais sem qualquer aumento da atividade muscular
[104]. Mais tarde, o calor extra é gerado por contrações
involuntárias dos músculos esqueléticos (tremores). A produção de
calor através de tremores musculares é bem conhecida como a
primeira linha de defesa à exposição aguda ao frio. A exposição
aguda ao frio desencadeia respostas imediatas com o duplo
propósito de minimizar a perda de calor e produzir calor. O tremor
ocorre quando a temperatura do núcleo e da pele ultrapassa um
certo limite e pode produzir calor equivalente a cerca de quatro
vezes o metabolismo em repouso. Há vasoconstrição e mamíferos
peludos sofrem piloereção.
A produção de calor é iniciada instantaneamente pelo
tremor, a forma direta da termogênese facultativa. A
contração muscular aumenta a produção de calor. No entanto,
a termogênese por tremores facultativos é um custo de
energia muito alto e interrompe a atividade [105]. Além disso,
é, portanto, de valor limitado e rapidamente substituído por
termogênese facultativa sem tremores [106]. A termogênese
facultativa reside em outro avanço homeostático evolutivo
para adaptação ao frio, o BAT (Figura 3).
As pessoas que se adaptaram a ambientes frios apresentam
alguma resistência ao desenvolvimento de diabetes, possivelmente
devido à manutenção de maiores quantidades de BAT [107]. Da mesma
forma, a extensão da atividade da BAT humana em pacientes está
inversamente associada à obesidade, idade e diabetes tipo II [108]. Em
uma comparação de indivíduos com sobrepeso e magros em
termogênese em resposta ao frio leve, observou-se que o aumento na
produção de calor em resposta a um estímulo de frio leve foi três vezes
maior em indivíduos magros em comparação com indivíduos com
sobrepeso [104]. As linhagens de camundongos com maior expressão
gênica termogênica em depósitos de WAT tenderam a ser mais
resistentes à obesidade e resistência à insulina do que aquelas com
níveis mais baixos [109].
Sabemos agora que o músculo esquelético poderia servir como
um local de não tremor além do BAT em mamíferos, incluindo
humanos. Durante a aclimatação ao frio, o tremor é gradualmente
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8 Bargut et al.: Browning em modelos experimentais
Termogênese induzida pelo frio
Tremendo
Músculo esquelético
contração/relaxamento
Alto custo de energia
Aclimatação ao frio
Sem tremores
termogênese
em BAT
Figura 3:Adaptação ao frio: dissipação de energia, termogênese sem
tremores.
A produção de calor é iniciada instantaneamente pelo tremor, a forma direta da
termogênese facultativa. A contração muscular aumenta a produção de calor. O
músculo esquelético poderia servir como um local de não tremor além do BAT em
mamíferos, incluindo humanos. Durante a aclimatação ao frio, o calafrio é
gradualmente substituído pela termogênese sem calafrios, porque as contrações
musculares repetitivas durante o calafrio constante podem causar danos
musculares.
substituído por NST para economizar músculo e prevenir lesões
musculares devido a contrações repetitivas durante tremores
constantes [110]. Além disso, tremores de alta intensidade dependem
predominantemente do glicogênio muscular que pode se tornar
limitante após algumas horas [111].
A questão é se o músculo se tornará um local importante de NST
quando a função BAT for minimizada em camundongos. O BAT
interescapular (iBAT, que constitui aproximadamente 70% do BAT total)
foi removido cirurgicamente e os camundongos expostos ao frio
prolongado (4°C) por nove dias. Curiosamente, os camundongos com
ablação de iBAT mantiveram a temperatura corporal ideal
(aproximadamente 35-37°C) durante todo o período de exposição ao
frio. Após quatro dias no frio, tanto os controles simulados quanto os
camundongos com ablação de iBAT pararam de tremer e retomaram a
atividade física de rotina, indicando que estão adaptados ao frio. Os
camundongos com ablação de iBAT apresentaram maior consumo de
oxigênio e diminuição da massa corporal e massa gorda, mostrando
um aumento do custo energético da adaptação ao frio. Além disso, os
músculos esqueléticos desses camundongos sofreram extensa
remodelação tanto do retículo sarcoplasmático quanto das
mitocôndrias, incluindo alteração na expressão dos principais
componentes do Ca++manipulação e metabolismo mitocondrial. As
alterações, juntamente com o aumento da expressão da sarcolipina,
fornecem evidências
para o recrutamento de NST no músculo esquelético. Portanto,
o músculo esquelético torna-se o principal local de NST quando
a atividade BAT é minimizada [112]. A produção de calor no
músculo esquelético está fortemente associada à sarcolipina,
um regulador da SERCA [113].
Opinião de um 'expert
A recente descoberta de que humanos adultos possuem
adipócitos capazes de realizar a termogênese abriu a
possibilidade de direcionar novas estratégias para combater a
obesidade e suas comorbidades. Embora muitos estudos
tenham surgido, mostrando resultados promissores e trazendo
novas oportunidades, o entendimento do fenômeno do
escurecimento e seus efeitos metabólicos configura um novo
campo de estudo, com muitas questões a serem respondidas.
Panorama
Browning é considerado como uma nova estratégia
potencial para combater a obesidade. O histórico
experimental fornece um grande conjunto de evidências
para o controle da massa corporal, melhor manipulação da
glicose e resultados metabólicos benéficos após a indução
debriteformação de adipócitos por meio de abordagens
nutricionais ou farmacológicas. O principal desafio nos
próximos anos será determinar o impacto real dabrite
adipócito na obesidade humana, pois o potencial translacional
da evidência experimental continua a ser desvendado.
Destaques
– O escurecimento é caracterizado pela aquisição do
fenótipo marrom pelos adipócitos brancos,
principalmente de depósitos subcutâneos;
– A identificação debriteadipócitos em humanos
desafiaram a compreensão das vias metabólicas
envolvidas no escurecimento;
– A estimulação adrenérgica é crucial para desencadear o
escurecimento, pois inicia a via termogênica;
– O PGC1-α é um fator chave para o escurecimento, pois
estimula a biogênese mitocondrial e a transcrição de UCP1; A
– ativação de PPAR-α está ligada à indução de irisina e
transcrição e atividade de UCP1 aprimoradas;
– Nos últimos anos, muitos compostos nutricionais têm sido
estudados como promotores de escurecimento no tecido
adiposo branco;
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– Capsaicina, ácidos biliares, Resveratrol, ácido retinóico e algumas
classes de lipídios estão entre os nutrientes que induzem ao
escurecimento mais estudados;
– O potencial debriteadipócitos para combater a obesidade em
humanos continua a ser desvendado.
Agradecimentos:Os autores divulgam qualquer conflito
de interesse na presente revisão. Atualmente, o
Laboratório de Morfometria, Metabolismo e Doenças
Cardiovasculares (www.lmmc.uerj.br) conta com as
seguintes bolsas: a) Fundação Carlos Chagas Filho de
Amparo à Pesquisa do Rio de Janeiro (FAPERJ), número
202.126/2015 para TCLB, 202.888/2015 para VSM,
201.335/2014 para MBA e 201.186/2014 para CAML. b)
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico (CNPq), bolsas 306.077/2013-2 para MBA e
302.154/2011-6 para CAML.
Declaração do autor
Financiamento:Os autores declaram nenhum financiamento envolvido. Conflito
de interesses:Os autores declaram não haver conflito de interesse. Material e
métodos:Consentimento informado: O consentimento informado não é aplicável.
Aprovação ética:A pesquisa realizada não está relacionada ao
uso humano ou animal.
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