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INTERNATIONAL JOURNAL OF MOlecular medicine 50: 135, 2022

O impacto da dieta na fisiologia mitocondrial (Review)

IOANNIS D. KYRIAZIS1*, ELENI VASSI1,2*, MARIA ALVANOU1,3*, CHRISTOS ANGELAKIS1 ,
ZOI SKAPERDA1 , FOTIOS TEKOS1 , VENKATA NAGA SRIKANTH GARIKIPATI4 ,
DEMETRIOS A. SPANDIDOS5 e DEMETRIOS KOURETAS1

1
Laboratório de Fisiologia Animal, Departamento de Bioquímica e Biotecnologia, Universidade de Tessália, 41500 Larissa;
2 3
Laboratório de Química Biológica, Departamento de Medicina, Universidade de Ioannina, 45110 Ioannina; Laboratório de
Genética Molecular Animal, Departamento de Agricultura, Universidade da Macedônia Ocidental, 50100 Kozani, Grécia; Departamento
4
de Medicina de Emergência, Dorothy M. Davis Heart Lung and Research Institute, The Ohio State University Wexner Medical Center,
5
Columbus, OH 43210, EUA; Laboratório de Virologia Clínica, Faculdade de Medicina,
Universidade de Creta, 71003 Heraklion, Grécia

Recebido em 23 de junho de 2022; Aceito em 8 de setembro de 2022

DOI: 10.3892/ijmm.2022.5191

Abstrato. As mitocôndrias são consideradas as 'potências' das células, 3. Impacto clínico

gerando a energia essencial na forma de trifosfato de adenosina que
elas precisam para suas demandas energéticas.
No entanto, sua função é facilmente adaptável em relação às demandas
de energia e à disponibilidade de substratos químicos.
Isso permite que as células tamponem mudanças repentinas e assegurem
o metabolismo celular, o crescimento ou a sobrevivência. Atualmente, os
seres humanos possuem diferentes hábitos alimentares, que fornecem
diversos estímulos à célula. De acordo com a disponibilidade de substrato
energético devido à qualidade e temporalidade da dieta, a fisiologia mitocondrialrestrições alimentares e temperatura (1). A biogênese mitocondrial (Fig.
ologia é muito afetada. O presente artigo de revisão teve como objetivo
recolher toda a informação disponível publicada até à data sobre o
impacto de cinco diferentes dietas populares (dieta hiperlipídica, dieta
cetogénica, jejum, dieta de restrição calórica e dieta mediterrânica) em
aspetos fisiológicos mitocondriais específicos, como função, biogênese,
mitofagia e fissão/fusão mitocondrial.
Conteúdo
1. Fisiologia mitocondrial
2. Dietas
Correspondência para: Professor Demetrios Kouretas ou Dr. Ioannis D.
Kyriazis, Laboratório de Fisiologia Animal, Departamento de Bioquímica
e Biotecnologia, Universidade da Tessália, Viopolis, Mezourlo, 41500
Larissa, Grécia
E-mail: dkouret@uth.gr
E-mail: ioankyriazis@uth.gr
*Contribuiu igualmente
Palavras-chave: mitocôndria, fisiologia, biogênese, mitofagia, dinâmica,
cetogênica, dieta hiperlipídica, jejum, restrição calórica
4. Conclusões
1. Fisiologia mitocondrial
Biogênese mitocondrial. A biogênese das mitocôndrias refere-se ao
processo pelo qual as mitocôndrias crescem em número e/ou tamanho.
Isso é mediado por estímulos fisiológicos, incluindo exercícios físicos,
1) é controlada transcricionalmente através da ativação de peroxiÿ
algum coativador gama-receptor ativado por proliferador 1ÿ
(PGCÿ1ÿ) (2). O PGCÿ1ÿ tem distribuição tecidual específica e está
localizado principalmente em tecidos com altas exigências energéticas
ou alta atividade oxidativa, como coração, músculo esquelético, fígado
e tecido adiposo branco ou marrom, sugerindo que está intimamente
relacionado ao metabolismo energético do organismo. corpo (3). A
estrutura do gene Ppargc1a contém um sítio de ligação bem conservado
para uma proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP (CREB)
que permite que CREB ativado se ligue e promova PGC-1ÿ
expressão (4,5). Além disso, o PGC-1ÿ pode ser ativado por adenosina
trifosfato (ATP)/adenosina mono-
níveis de fosfato (AMP) mediados pela proteína quinase ativada por
AMP (AMPK) que funciona como um sensor de energia celular (1).
Assim, o PGCÿ1ÿ ativado leva à estimulação consecutiva de vários
fatores de transcrição, incluindo fatores respiratórios nucleares (NRFs)1
e 2, que promovem a expressão de genes nucleares que são
responsáveis por controlar transcricionalmente a maioria das
subunidades dos complexos mitocondriais (6 ,7) e receptores ativados
por proliferadores de peroxissoma (PPARs) (8).
Além disso, o PGC-1ÿ pode promover a fosforilação oxidativa
expressão gênica (OXPHOS), que codifica proteínas que constituem a
cadeia de transporte de elétrons (ETC) e são
possível para a síntese de ATP. Por último, mas não menos importante,
o PGC-1ÿ coopera com o PPARÿ para regular a expressão das enzimas
mitocondriais de oxidação de ácidos graxos (FAO) e proteínas de
transporte, permitindo aumentos na atividade da via FAO em coordenação
ção com a biogênese mitocondrial (9). O mencionado acima
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2 KYRIAZIS et al: MITOCONDRIAL FITNESS DURANTE A DIETA
os achados indicam que o PGC-1a domina os mecanismos celulares
relacionados à utilização de substratos (ácidos graxos, glicose) e sua
oxidação intramitocondrial para produzir energia para as demandas
celulares (10,11).
Existe uma ampla quantidade de literatura disponível sobre as vias
moleculares que induzem a biogênese mitocondrial e funcionam
durante condições de alta demanda de energia, como o exercício. Uma
sessão de exercício agudo no músculo é suficiente para iniciar a
sinalização transcricional em direção ao biogênio mitocondrial.
esis. Mais elaboradamente, o exercício aumenta os níveis intracelulares
de cálcio, permitindo a fosforilação da proteína quinase IV dependente
de cálcio/calmodulina e a subsequente ativação do CREB (12,13).
Conforme descrito anteriormente, PGC-1ÿ
é induzida no músculo esquelético pela AMPK quando os níveis de
ATP estão baixos (10,14). No fígado, a regulação hormonal e nutricional
A lação da gliconeogênese hepática ocorre principalmente por meio da
modulação do coativador transcricional PGCÿ1ÿ. Durante a privação
de glicose, as células sensibilizam a necessidade de substratos
adicionais e, assim, estimulam o programa de gliconeogênese e
biogênese mitocondrial através de CREB e PGCÿ1a, a fim de suprir as
mitocôndrias com novas moléculas de glicose e construir mais 'fábricas'
disponíveis para gerar quantidades suficientes de energia . Portanto, a
gliconeogênese e a mitocôndria
A biogênese seca está fortemente acoplada para permitir que os
hepatócitos se adaptem em níveis baixos de glicose disponível. A
expressão da proteína sirtuína (SIRT)1 é induzida no fígado por meio
de uma resposta de sinalização de nutrientes mediada pela piruvato
quinase. A SIRT1 então ativa a proteína forkhead box O1 (FOXO1)
(15) e PGCÿ1ÿ por meio de sua desacetilação (16). Posteriormente,
FOXO1 e PGC1a co-orquestram o programa de gliconeogênese,
permitindo a estabilidade energética do organismo através da utilização de proteína
glicose (15).
Dinâmica mitocondrial: fusão-fissão. As células têm mecanismos
distintos, dependendo do status do ciclo ou do estado, para manter a
morfologia mitocondrial e a função adequada.
As mitocôndrias realizam dois processos, fusão e fissão (Fig. 2), que
são de suma importância para o autocontrole da qualidade da organela
(17,18). A fusão mitocondrial ocorre quando as mitocôndrias próximas
se fundem, enquanto a fissão mitocondrial ocorre quando uma
mitocôndria precisa se separar em duas organelas separadas. A fusão
mitocondrial ocorre durante os estágios iniciais das fases S e G1 (19),
garantindo principalmente três funções principais: Respiração, produção
de ATP e intramitoÿ
troca de material condrial (20). Na fase celular G-S1, as mitocôndrias
moldam uma rede gigante e hiperfundida
maior capacidade de produção de ATP (19). Além disso, descobriu-se
que a fusão contribui para o reparo e alongamento mitocondrial,
enquanto os substratos do mitocondrial fundido são explorados de
maneira ideal para a respiração. No nível estrutural, a fusão mitocondrial
é realizada quando tanto a membrana mitocondrial interna (IMM)
quanto a membrana mitocondrial externa (OMM) das organelas
fundidas se fundem, respectivamente.
(20), enquanto a nível molecular, três proteínas diferentes são
responsáveis pela fusão estrutural: No OMM, ambas as mitofusinas 1
e 2 (MFN1 e MFN2), enquanto no IMM, a atrofia óptica 1 (OPA1) (18) .
Ao contrário da fusão, o processo de fissão mitocondrial geralmente
ocorre durante as fases S, G2 e M devido à necessidade de separação
uniforme das organelas que estarão presentes nas células descendentes acoplados. As mitocôndrias possuem meta-
(21,22). A fissão é benéfica quando as mitocôndrias
são disfuncionais. As mitocôndrias se dividem e estimulam a via de
autofagia (mitofagia) (23). Resumidamente, a fissão mitocondrial
começa quando o retículo endoplasmático (RE) é recrutado e estimula
a replicação do mtDNA. A fissão é orquestrada pela proteína relacionada
à dinamina 1 (DRP1), que é uma GTPase recrutada na superfície
mitocondrial e ancorada por complexos que são construídos a partir de
diferentes proteínas mitocondriais, como fissão mitocondrial 1 (FIS1),
fator de fissão mitocondrial e proteína de dinâmica mitocondrial 49 e
51 (MiD49 e MiD51) (18).
Mitofagia. A macroautofagia é um processo catabólico geneticamente
programado e conservado (24) no qual porções do citosol e/ou
organelas completas são engolfadas por estruturas de membrana
dupla conhecidas como autofagossomos, que se fundem com os lisossomos
somes para formar estruturas de membrana única conhecidas como
autofagolisossomas (25). A mitofagia é o processo de macroautofagia
através do qual as mitocôndrias são conduzidas para a degradação
(Fig. 2) (26,27). A mitofagia também constitui um mecanismo de
controle de qualidade mitocondrial, evitando
disfunção condrial, uma característica do envelhecimento celular (28).
Vários genes relacionados à autofagia (ATGs) regulam a autofagia ou
processo relacionado à autofagia, controle transcricional que é evoluído
cionário preservado desde 30 ATGs também foram descritos em
leveduras (29,30). O reconhecimento de mitocôndrias disfuncionais é
mediado pelas proteínas p62 e PARKIN. PARKIN é uma ubiquitina
ligase que se transloca para dentro das mitocôndrias e as marca para
serem processadas para degradação.
Outra proteína, o receptor mitocondrial NIX, liga-se à proteína
relacionada ao citoesqueleto, como gama-aminobu-
associada ao receptor tipo A do ácido tírico (GABARAP) e
cadeia leve 3 da proteína 1 associada aos microtúbulos (LC3, Atg8)
(31), levando as mitocôndrias à apoptose, uma vez que regula a
translocação de PARKIN para as mitocôndrias (32). No início da
mitofagia mediada por Parkin, o PARKIN interage com a quinase 1
induzida por PTEN (PINK1) para finalizar a disfunção
rotulagem tradicional de mitocôndrias (33). Posteriormente, o ATG9a e
o ULK1/2 podem despolarizar as mitocôndrias, manifestação bioquímica
responsável pelo recrutamento de aditivos
proteínas relacionadas à autofagia (ATG) a jusante tradicionais além
de LC3. Finalmente, o recrutamento de LC3 leva as mitocôndrias para
o autofagossomo para decomposição (34). Outra via molecular que
estimula a mitofagia inclui o fator de transcrição, FoxO3, que regula a
autofagia por meio da interÿ
proteína atuante 3 (BNIP3) (35). O BNIP3 pertence às proteínas
somente BH3 da família Bcl-2 e pode induzir apoptose celular e
mitofagia (36). As vias da mitofagia estão intimamente alinhadas com
as da dinâmica mitocondrial. Como tal, a fissão mitocondrial parece ser
o primeiro passo e um pré-requisito do processo de mitofagia (37).
Função mitocondrial. As mitocôndrias são principalmente consideradas
As "usinas de força" celulares têm como principal função fornecer
energia às células por meio da produção da "moeda" energética ATP.
Além do metabolismo energético, a mitocôndria
dria contribuem para diferentes aspectos da biologia celular, como
sinalização, diferenciação, ciclo celular, crescimento e morte celular
(38). A partir daí, o metabolismo mitocondrial e celular estão fortemente
linhas bólicas para processar diferentes substratos e gerar ATP
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Figura 1. Ilustração gráfica representando vias distintas que induzem a biogênese mitocondrial via ativação de PGCÿ1ÿ. A imagem foi criada usando o site de arte
médica Smart servier; smart.servier. com. PGCÿ1ÿ, coativador 1ÿ do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma ; AMP, adenosina mono-
fosfato; ATP, trifosfato de adenosina; SIRT1, sirtuína 1; AMPK, proteína quinase ativada por AMP; CREB, proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP;
PPARs, receptores ativados por proliferadores de peroxissoma; NRF, fator respiratório nuclear; TFAM, fator A de transcrição mitocondrial; mtDNA, DNA mitocondrial.

Figura 2. Ilustração gráfica representando a dinâmica mitocondrial e os processos de mitofagia. A imagem foi criada usando o site de arte médica Smart servier;
smart.servier. com. mtDNA, DNA mitocondrial; OPA1, atrofia óptica 1; MFN, mitofusina; DRP1, proteína 1 relacionada à dinamina; PINK1, quinase 1 induzida por PTEN.

(Fig. 3). Isso inclui vias que piruvato (derivado de glicose ou lactato),
ácidos graxos e aminoácidos são eventualmente oxidados para
transformar prótons em NADH e FADH2. NADH e FADH2 transportam
esses elétrons para a ETC, formando uma
gradiente químico que leva a ATP-sintetase a produzir ATP através da
fosforilação oxidativa.
Metabolismo de combustível: i) Glicose: A glicose é quase contínua
totalmente celular disponível através da difusão facilitada conduzida
por vários isotipos de transportadores de glicose presentes em
diferentes tipos celulares (39). Os níveis de glicose são elevados na
circulação após a alimentação ou através da gliconeogênese hepática
(Fig. 4); liberação hepática durante o jejum, permite que os tecidos
absorvam glicose e gerem piruvato por meio da glicólise, produzindo
um número inicialmente baixo de moléculas de ATP. Posteriormente,
as mitocôndrias podem utilizar a glicose na forma de piruvato para
produzir ATP. Dependendo da disponibilidade de nutrientes e oxigênio, a glicose é
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4 KYRIAZIS et al: MITOCONDRIAL FITNESS DURANTE A DIETA

Figura 3. Ilustração gráfica representando a utilização do substrato celular e as vias relacionadas ao metabolismo da glicose e dos ácidos graxos na mitocôndria. A imagem foi criada usando
o site de arte médica Smart servier; smart.servier. com. GLUTs, transportadores de glicose; ATP, trifosfato de adenosina; TCA, tricar-
ácido boxílico; ETC, cadeia de transporte de elétrons.

Figura 4. Ilustração gráfica representando a utilização da glicose após a alimentação ou através da gliconeogênese hepática pela ação da insulina e do glucagon. Mais elaboradamente, a
ilustração consiste em 10 etapas que incluem dois ciclos em que o destino da glicose está sob a ação da insulina (setas vermelhas) ou do glucagon (setas verdes). A imagem foi criada usando
o site de arte médica Smart servier; smart.servier. com.

convertidos em piruvato ou lactato através de piruvato e lactato membrana através do transportador de piruvato mitocondrial (MPC) (40).
desidrogenase, respectivamente. Sob condições fisiológicas, o piruvato A privação de oxigênio atenua a fosforilação oxidativa e a energia líquida
é transportado através da dupla mitocondrial é produzida por meio da glicólise anaeróbica e do lactato
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geração como produto final. O lactato pode ser convertido novamente em
piruvato e glicose nos hepatócitos por meio de um tipo diferente de lactato
desidrogenase durante a abundância de oxigênio, resultando em um balanço
líquido negativo de ATP (41). Portanto, o ciclo de Cori não pode ser mantido
implacavelmente. Por outro lado, a inibição das proteínas MPC que
bloqueiam o fechamento do piruvato
Estar dentro da mitocôndria, força a mitocôndria a uma reprogramação
metabólica e a depender principalmente de ácidos graxos e glutamina. A via
da glutaminólise permite que a glutamina seja oxidada na mitocôndria e
estimula o ciclo de Krebs, produzindo aÿcetoglutarato ou piruvato via enzimas
málicas (42).
Surpreendentemente, em altos níveis de glicose, as células perdem a
capacidade de utilizar o excesso de piruvato disponível, levando à
glicotoxicidade celular por meio da ativação da via do poliol, proteína quinase
C, aumento dos produtos finais da glicação avançada e fluxo da via da
hexosamina (43). A partir daí, apesar da hipótese de que o excesso de
glicose facilita a maior produção de energia, as mitocôndrias são realmente
vulneráveis aos intermediários tóxicos que a glicotoxicidade está gerando,
resultando em mitofagia e morte celular (44). Isso indica que a homeostase
da glicose é crucial para o bom funcionamento da mitoÿ
côndrias e células.
ii) Ácidos graxos (FAs): os FAs são os principais substratos metabólicos
para as mitocôndrias do músculo cardíaco e esquelético para suprir suas
demandas energéticas (45). Os AGs derivam do tecido adiposo branco na
forma de AGs ligados à albumina ou através da degradação dependente da
lipoproteína lipase da lipoproteína de densidade muito baixa (46). A captação
intracelular de AG é facilitada por diferentes transportadores e proteínas,
como a proteína transportadora de ácidos graxos 1, proteína de ligação de
ácidos graxos associada à membrana plasmática e transportadora de ácidos
graxos de cadeia longa e translocase de ácidos graxos CD36 (FAT/CD36).
Posteriormente, os FAs entram nas mitocôndrias ou peroxissomos (eles
processam ácidos graxos de cadeia longa e ácidos graxos de cadeia
ramificada) através de CPT1 e ABCD1 e são catabolizados (46) por oxidação
ÿ e ÿ, fornecendo à mitocôndria substratos de combustível (47) . A taxa de
ÿÿoxidação e os níveis de seu principal produto, acetilÿCoA, ditam a
demanda celular de energia, uma vez que a falta de ATP para cobrir as
necessidades celulares aumentadas resulta no aumento da atividade do
ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) OXPHOS. Da mesma forma, a diminuição
de NADH e acetil-CoA leva à estimulação do fluxo de ÿ-oxidação (48). Por
outro lado, o nível de atividade do CPT1 determina significativamente a taxa
de ÿ-oxidação no músculo cardíaco ou esquelético (49). Como já mencionado,
os produtos finais da ÿÿoxidação são acetilÿCoA, que entra no ciclo do TCA,
e NADH e FADH2, necessários para o fluxo adequado de elétrons na ETC,
fornecendo o gradiente necessário para que a FÿATPase produza Moedas
moleculares de energia ATP (50).
2. Dietas
Dieta rica em gordura (HFD). A HFD era a dieta dominante seguida como
hábito alimentar na década de 1980, embora um estudo introdutório que
enfocou seus efeitos na saúde tenha sido avaliado em 1958 por Ancel Keys
e seja denominado Estudo dos Sete Países (51), indicando que essa dieta
hábito já havia sido incriminado. HFD é referido a uma dieta na qual pelo
menos 30-35% da quantidade total de calorias são derivadas de gorduras
insaturadas e saturadas (52) (https://health.gov/ourÿwork/foodÿnutriÿ
ção/diretrizes dietéticas anteriores/1980). Em adição a
5
alimentos processados populares, vários outros alimentos têm alto teor de
gordura, incluindo, entre outros, gordura animal, chocolate, manteiga e
peixes oleosos. Geralmente com maior teor de gordura, a maioria dos
alimentos industrializados é mais fácil de obter, pois normalmente são mais
econômicos considerando fatores socioeconômicos, como menor renda
familiar. Vários pratos de diferentes culturas e etnias, como frituras ou 'soul
food', contêm ingredientes com alto teor de gordura, como óleos, manteigas
e gorduras para aumentar o sabor e o apelo. A HFD não é uma dieta diária
comum para humanos, mas sim um protocolo experimental com o qual criar
um modelo de doença em animais e imitar as adaptações metabólicas que
isso cria na fisiologia celular (53,54). Mais fatores, tais fatores genéticos e
ambientais podem contribuir para a obesidade, gerando um campo mais
perplexo que merece mais atenção.
A HFD leva à obesidade e é responsável pela indução da resistência à
insulina, que é uma das patologias mais críticas.
manifestações fisiológicas (55). Esta fisiopatologia está surgindo uma vez
que a capacidade dos tecidos não adiposos para o armazenamento de
lipídios é atendida e, adicionalmente, os lipídios causam lipotoxicidade que
afeta a função celular e o destino celular. No tecido adiposo branco, a
ingestão excessiva de energia causa hipertrofia tecidual e hiperplasia dos
adipócitos (56). As últimas manifestações estimulam a lipólise nas células
adiposas e, finalmente, levam a níveis elevados de ácidos graxos livres na
circulação (57). Como mencionado anteriormente, um aumento na oxidação
de FA na mitocôndria é responsável por elevar o catabolismo lipídico e a
produção de energia, através da ÿ-oxidação e do ciclo de Krebs,
respectivamente (58). Adiponectina, leptina, proteína estimulante de acilação
e resistina, que são hormônios secretados pelos adipócitos, desempenham
um papel crítico na regulação da biogênese mitocondrial e na sensibilidade
à insulina.
atividade (59ÿ62). Durante o consumo de HFD, os níveis de adiponectina
diminuem, levando à diminuição da ativação das vias celulares que
costumam estimular. Mais especificamente, a adiponectina se liga
fisiologicamente aos seus receptores, AdipoR1 (abundantemente expresso
no músculo esquelético e AdipoR2, ativando a AMPK, que finalmente leva à
estimulação da captação de glicose e oxidação de FA (63). A AMPK também
foi implicada na regulação de PGCÿ 1ÿ, o principal regulador da biogênese
mitocondrial (62) Mais especificamente, a AMPK pode interagir diretamente
e fosforilar o PGC-1ÿ, aumentando assim sua atividade transcricional (64).
Biogênese mitocondrial durante HFD. A biogênese mitocondrial
prejudicada é uma das pato-
adaptações fisiológicas que a HFD promove (Tabela I).
Mais especificamente, em um estudo anterior, camundongos machos
sensíveis à insulina que foram alimentados com HFD por 3 dias exibiram
diminuição dos níveis de transcrição de PGC-1a mRNA no músculo
esquelético (65), indicando um mecanismo através do qual um HFD diminui
os níveis de expressão de genes que são necessários para OXPHOS e
biogênese mitocondrial. A regulação negativa prolongada dessa
reprogramação molecular pode levar à disfunção mitocondrial encontrada
em condições pré-diabéticas e resistência à insulina, que eventualmente
leva ao diabetes tipo 2 dependente de insulina (DM2). Em consonância com
o achado acima, em outro estudo, camundongos C57Bl/6 tratados com HFD
por 3 semanas também exibiram níveis reduzidos de mRNA e proteína de
PGC1a no esqueleto.
músculo etal (65). Além disso, como demonstrado anteriormente, ratos Sprague-
Dawley machos de 6 semanas de idade que foram alimentados com uma dieta HFD
por 28 semanas (60 kcal% de gordura) exibiu uma cópia reduzida do mtDNA
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6 KYRIAZIS et al: MITOCONDRIAL FITNESS DURANTE A DIETA

Tabela I. Tabela resumida indicando as manifestações mitocondriais e os alvos moleculares afetados pela dieta hiperlipídica.

Dieta rica em gordura

fenótipo Tecido (hospedeiro) alvo molecular (Ref.)

Biogênese Músculo esquelético ÿ PPARGC1a mRNA e níveis de proteína (63)

Camundongos C57BL/6J

Biogênese Músculo cardíaco ÿ número de cópias do mtDNA (64)

Ratos Sprague-Dawley
Biogênese Músculo cardíaco ÿ PGCÿ1a mRNA e níveis de proteína (65)
ratos Wistar

Biogênese Músculo esquelético ÿ Níveis de proteína PGCÿ1ÿ e TFAM (60)

ratos Wistar

Biogênese Músculo esquelético ÿ Proteína PGCÿ1ÿ (66)

Camundongos C57BL/6J e ratos Wistar

Biogênese Músculo esquelético ÿ Proteína PGCÿ1ÿ ÿ (67)

ratos Wistar Níveis de mRNA de PPRAGC1a
Função Camundongos C57Bl/6 ÿ Transcrições de mRNA relacionadas a (63)
OXPHOS ÿ níveis de proteína citocromo c
Função Cardiomiócitos ÿ respiração mitocondrial ÿ (58)
Ratos Sprague-Dawley atividades da citrato sintase
ÿ ATP
ÿ Relação AMP/ATP
Função Músculo esquelético ÿ expressão proteica de todas as subunidades da (66)
camundongos C57BL/6 cadeia respiratória
Função Músculo esquelético ÿ Níveis de proteína COX1, COX4, UCP3 e Cyt b (67)
ratos Wistar
Função miocárdio ÿ níveis de expressão de mRNA dos genes OXPHOS ÿ (65)
ratos Wistar expressão proteica de NDUFB5
Dinâmica miocárdio ÿ Proteína FIS1 (64)
Ratos Sprague-Dawley
Diafragma Dinâmico ÿ proteína MFN2 ÿ (70)
camundongos C57BL/6 proteína DRP1
Dinâmica Músculo esquelético - proteína MFN2 ÿ (71)
Ratos Sprague-Dawley proteínas DRP1 e FIS1
Dinâmica Músculo esquelético - Proteína MFN1 ÿ (72)
camundongos C57BL/6 Proteína MFN2 e OPA1
Mitofagia Músculo esquelético - ROSA1 (73)
homens sedentários não obesos e
corredores homens treinados em resistência

Mitofagia Cardiomiócitos ÿ acidez (as mitocôndrias entram em contato com o meio (74)
Camundongos transgênicos Tg-Mito-Keima ácido dos lisossomos durante a mitofagia)
Mitofagia Músculo cardíaco ÿ Proteína PARKIN (75)
camundongos C57BL/6 - PARKIN mRNA

As setas para cima indicam um aumento e as setas para baixo indicam uma diminuição. mtDNA, DNA mitocondrial; GC-1ÿ, proliferação de peroxissomos
coativador 1ÿ do receptor-gama ativado por erador ; TFAM, fator A de transcrição mitocondrial; OXPHOS, fosforilação oxidativa; AMP, monofosfato de
adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; COX, citocromo c oxidase; FIS1, fissão mitocondrial 1; MFN, mitofusina; DRP1, proteína 1 relacionada à
dinamina; OPA1, atrofia óptica 1; PINK1, quinase 1 induzida por PTEN.

número, sugerindo biogênese mitocondrial prejudicada no miocárdio (66). Uma fração de ejeção e insuficiência cardíaca com fratura de ejeção preservada
redução na abundância mitocondrial e disfunção mitocondrial pode ção) e ambos podem causar mortalidade se não forem diagnosticados e
eventualmente levar à insuficiência cardíaca sistólica ou diastólica (insuficiência tratados. Em seguida, outro estudo revelou que os níveis de expressão gênica
cardíaca com de PPARGC1ÿ foram diminuídos no
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tecido cardíaco de ratos Wistar de 6 semanas alimentados com HFD (45 kcal% de
gordura) por 10 semanas (67). Outro estudo também ligou as mitocôndrias
função anormal seca com disfunção diastólica. No entanto, ratos Wistar machos e
fêmeas de 2 meses de idade que foram alimentados com HFD por 26 semanas
apresentaram níveis aumentados de proteína PGC-1ÿ e fator de transcrição
mitocondrial A (TFAM) no estômago.
músculo nêmio (62). O mesmo estudo sugeriu que os efeitos de um HFD na
biogênese mitocondrial podem ser dependentes do sexo, uma vez que os ratos
machos exibiram um aumento maior nos níveis de PGC-1ÿ e TFAM em comparação
com as fêmeas (62). Achados semelhantes foram demonstrados em um estudo no
qual camundongos C57BL/6 machos de 8 semanas de idade e ratos Wistar machos
exibiram níveis aumentados de proteína PGC-1ÿ no músculo esquelético após 5
ou 20 semanas de alimentação com HFD (68). Além disso, outro estudo sugeriu
que o aumento da disponibilidade de lipídios e a diminuição da mitocôndria muscular
A capacidade oxidativa de ácidos graxos secos devido à HFD não poderia gerar
resistência à insulina e abundância lipídica intramuscular elevada. No entanto, por
um período mais curto sob HFD (4 semanas), os níveis de proteína PGC-1ÿ
aumentaram sem elevação concomitante nos níveis de mRNA de PPARGC1a no
músculo esquelético de ratos Wistar machos. Isso está relacionado à ativação do
PPARÿ, devido ao aumento de ácidos graxos livres que medeiam um aumento
pósÿtranscricional de PGCÿ1ÿ
níveis (69). Esses achados argumentam com a hipótese de que um conteúdo
mitocondrial prejudicado é responsável pelo desenvolvimento
desenvolvimento da resistência à insulina.
Função mitocondrial durante HFD. Como mencionado anteriormente, um
período prolongado em um HFD afeta a disponibilidade de substrato que as
mitocôndrias podem utilizar e, portanto, as mitocôndrias precisam adaptar sua
maquinaria molecular para gerar ATP de forma eficiente em quantidades suficientes,
particularmente em tecidos de alto consumo de energia, como o cérebro e o
miocárdio . Numerosos estudos tentaram lançar luz sobre os efeitos de um HFD
por diferentes durações sobre a função mitocondrial em vários tecidos (Tabela I).
Embora níveis diferenciados de substratos entrem no ambiente celular devido à
resistência à insulina, os principais reguladores da utilização dos substratos
mitocondriais são altamente afetados. Mais especificamente, a transcrição FOXO1
e PPARa
controlam a utilização de glicose e ácidos graxos (61,70). Recentemente, o KLF5,
outro fator transcricional, completa um triângulo que esses fatores transcricionais
formam, a fim de orquestrar
avaliar a utilização de substrato e a função mitocondrial durante a cardiomiopatia
diabética (71). Além disso, foi demonstrado que camundongos C57Bl/6 alimentados
com HFD têm transcrição de mRNA relacionada a OXPHOS
scripts seguidos por níveis diminuídos de proteína do citocromo c (65), indicando
que não só a redução da abundância mitocondrial, como mencionado acima, mas
também a diminuição da expressão de genes relacionados à função mitocondrial
pode resultar em disfunção diastólica e/ou sistólica na fisiopatologia resistente à
insulina
estados lógicos. Da mesma forma, uma respiração mitocondrial reduzida, atividades
do complexo I-III e citrato sintase foram detectadas em ratos alimentados com HFD
(60% kcal) (66), constituindo achados importantes
que justifiquem uma função cardíaca prejudicada. Os achados anteriores também
são suportados pela depleção de ATP, seguida por um aumento na relação AMP/
ATP, que foi observada nas mitocôndrias de cardiomiócitos (66). Em contraste, um
estudo no qual camundongos C57BL/6 machos de 8 semanas de idade foram
alimentados com HFD (45% kcal) por 5 ou 20 semanas, demonstrou níveis
elevados para todas as subunidades da cadeia respiratória no músculo esquelético
(68), provavelmente como um mecanismo compensatório de deficiência
7
eficiência. Além disso, a administração de HFD por 4 semanas em ratos Wistar
machos demonstrou aumentar os níveis de proteínas envolvidas no OXPHOS,
como o citocromo c
oxidase (COX)I, COXIV, proteína desacopladora (UCP) 3 e citocromo b (69). Em
outro estudo, os níveis de expressão de mRNA dos genes OXPHOS mostraram-se
significativamente diminuídos no miocárdio de ratos Wistar com 6 semanas de
idade. Além disso, a expressão da proteína NDUFB5 (complexo I), uma das
subunidades OXPHOS na mitocôndria, foi menor no grupo HFD (67). Ainda que
alguns estudos, como os citados anteriormente, tenham demonstrado um aumento
do complexo OXPHOS, possivelmente como um mecanismo compensatório para
permitir que as mitocôndrias produzam mais energia, o HFD
parece prejudicar a função mitocondrial, afetando a energética celular e o turnover
de ATP.
Dinâmica mitocondrial durante o HFD. A fusão e fissão mitocondrial são
processos celulares que numerosos estudos tentaram esclarecer sob a HFD
(Tabela I). Como observado anteriormente, Chen et al (66) examinaram o impacto
do HFD nas mitocôndrias de cardiomiócitos de ratos. Ratos Sprague-Dawley
machos alimentados com HFD (60% kcal) exibiram níveis elevados de mito-
condrial FIS1 (66). Em outro estudo, camundongos C57BL/6 machos saudáveis de
4 semanas alimentados com HFD por 16 semanas exibiram uma expressão relativa
reduzida da proteína de fusão mitocondrial 2 (MFN2), enquanto a expressão de
DRP1 mitocondrial foi detectada em níveis mais altos (72). Outro estudo anterior
demonstrou que em ratos SpragueÿDawley machos de 8 semanas alimentados
com HFD por 6 semanas, foram observadas alterações nos níveis de expressão
de uma proteína relacionada à fusão e fissão mitocondrial. Mais especificamente,
níveis elevados de DRP1 e FIS1 foram avaliados no grupo tratado com HFD,
enquanto os níveis de MFN2 permaneceram inalterados (73). Esse estudo sugeriu
que o HFD e o treinamento de resistência de baixa intensidade modulavam a
dinâmica mitocondrial, contribuindo para a sensibilidade à insulina, enquanto
falhavam em gerar um efeito aditivo no biogênio mitocondrial.
esis. De acordo com o acima, nenhuma alteração nos níveis de proteína MFN1 foi
detectada em camundongos machos C57BL/6 (4 semanas de idade) alimentados
com HFD (74). No entanto, os níveis de proteína MFN2 e OPA1 foram avaliados
em um nível mais baixo nos camundongos alimentados com HFD (74). Esses achados
Estudos sugerem que o treinamento aeróbico moderado pode apenas mitigar a
resistência à insulina e a disfunção mitocondrial induzida pela obesidade.
Mitofagia durante HFD. O conteúdo de proteína do PINK1 total no músculo
esquelético foi detectado em níveis semelhantes entre os grupos antes e depois
de uma refeição rica em gordura em homens saudáveis não obesos, sedentários e
10 corredores masculinos treinados em resistência (75), sugerindo que a mitofagia
não é necessária para a flexibilidade metabólica na população saudável. Estudos
sobre os efeitos da HFD nos marcadores de mitofagia também foram conduzidos
em camundongos transgênicos que expressam MitoÿKeima exclusivamente em
cardiomiócitos. MitoÿKeima Red é um oligopeptídeo fluorescente cuja excitação
muda para um comprimento de onda maior quando as mitocôndrias são colocadas
em um ambiente ácido, como lisossomos durante a mitofagia. Camundongos Tg-
Mito-Keima transgênicos e de tipo selvagem alimentados com HFD (60 kcal% de
gordura) por 2 meses demonstraram exibir mitofagia (níveis elevados de LC3II),
seguido por menor abundância mitocondrial (mtDNA/nuDNA) (76). Além disso, o
ATG7 parece desempenhar um papel crítico na estimulação da mitofagia sob um
HFD, uma vez que os camundongos ATG7ÿKO demonstraram exibir um alívio
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8 KYRIAZIS et al: MITOCONDRIAL FITNESS DURANTE A DIETA
fenótipo após o respectivo protocolo de tratamento (76). O estudo
supracitado sugere que a mitofagia na cardiomioÿ
cytes é um processo de controle de qualidade durante o consumo de
HFD, e sua ativação pode servir como um alvo terapêutico contra a
cardiomiopatia diabética induzida por HFD. Em outro estudo, a
atividade mitofágica prejudicada foi observada no miocárdio de
camundongos C57BL/6 alimentados com HFD por 24 semanas, o que
foi impulsionado por uma redução de PARKIN nas mitocôndrias que
deveriam ser recrutadas por PINK1. Além disso, o HFD
falhou em alterar os níveis de mRNA de Parkin , sugerindo que
possíveis mecanismos independentes de transcrição estão envolvidos (77).evitar o confinamento mitocondrial dependente da idade. De acordo
Restrição calórica (RC). A RC, estudada desde o início do século XX
(78), é uma abordagem nutricional que reduz o consumo de calorias
sem levar à desnutrição.
trição. Adicionalmente, vale ressaltar que durante a RC devem ser
mantidos níveis adequados de vitaminas e minerais.
A RC normalmente envolve uma redução crônica (20-30%) na ingestão
de energia da ingestão calórica padrão (79,80). De acordo com a
literatura científica atual, o termo RC é frequentemente utilizado como
sinônimo de restrição alimentar (RD). No entanto, CR é um exemplo
parcial de DR, pois os protocolos de DR incluem CR (81).
CR demonstrou melhorar a saúde e prolongar a longevidade em vários
estudos em organismos com níveis variados de complexidade,
variando de levedura a humanos (79,80,82-85). Em contraste com a
fome, a dieta CR é capaz de diminuir os níveis de glicose e aumentar
os níveis de corpos cetônicos no plasma dentro das faixas fisiológicas
normais (86).
Biogênese mitocondrial durante a restrição calórica.
Vários estudos lançaram luz sobre os efeitos da CR na mitoÿ
biogênese condrial (Tabela II). Inicialmente, o CR foi estudado in vitro
ou ex vivo para examinar os efeitos no nível molecular e as vias
distintas que são afetadas. Estudos realizados em linhagem celular
C2C12 de músculo esquelético ou mioblastos esqueléticos primários
murinos tratados em condições CR mostraram que a relação NAD+ /
NADH é aumentada, levando à ativação subsequente de SIRT1 (87).
Esse estudo destaca que AMPK, NAMPT e SIRT1 são moléculas
necessárias de uma via funcional que permite que as células de origem
do músculo esquelético sintam e reajam à privação e disponibilidade
de substrato.
habilidade. Sabe-se que uma atividade aumentada de SIRT1
desencadeada por níveis elevados de NAD+ pode aumentar a atividade
transcricional de PGCÿ1ÿ (87) e FOXO1 (88), estimulando múltiplas
vias que precisam ser ativadas devido à depleção de energia e referem-
se principalmente a distúrbios proliferativos e metabólicos processos.
Em um estudo anterior, após a ativação de PGC-1a e FOXO1, os
níveis de transcrição de NRF1 e NRF2ÿÿ foram aumentados após CR
por 24 h em células HeLa (89). No entanto, o mesmo estudo revelou
que o tratamento CR não induziu PPARÿ
níveis (89). Portanto, as mitocôndrias podem adaptar sua bioenÿ
ergética em condições de RC e ao mesmo tempo são capazes de
estimular mecanismos para reduzir o dano oxidativo. Além disso,
hepatócitos primários de ratos Fischer 344 machos de 12 meses de
idade que receberam CR (restrição de 40%) exibiram níveis elevados
de expressão de PGC-1ÿ e PPARÿ (89). Em consonância com o
exposto, estudos in vivo revelaram que o CR (30% restrito
ção) em camundongos machos C57BL/6 por 1, 9 e 18 meses
aumentaram os níveis de proteína PGC-1a no músculo esquelético (90).
Em seguida, o mRNA de várias proteínas mitocondriais relevantes,
como o conteúdo de NRF1, Core 1, COXIV, Atps e COX,
também foram encontrados elevados (90). Além disso, os níveis de
proteína SIRT3 (expressos principalmente nas mitocôndrias)
aumentaram no músculo esquelético de camundongos machos C57BL/
6 após 12 meses na dieta CR (91). SIRT3 ativado-
ção é capaz de estimular PGC1a através da via de sinalização CREB
ou AMPK (91), induzindo o programa molecular da biogênese
mitocondrial. Digno de nota, a dieta CR em ratos machos F344BNF1
demonstrou resultar na prevenção completa dos níveis reduzidos de
PGC-1ÿ relacionados à idade no fígado (92).
A partir daí, a RC pode ser utilizada como abordagem terapêutica para todos os
com esse achado, a ativação de PGC-1ÿ também foi encontrada no
fígado de ratos Fischer 344 machos de 12 a 24 meses de idade que
receberam uma dieta CR por 25 meses (93). Finalmente, os efeitos do
CR na biogênese mitocondrial também foram avaliados em humanos.
Em participantes saudáveis e com sobrepeso na dieta CR por 6 meses,
os níveis de expressão de SIRT1 e PPARGC1A no músculo esquelético
foram elevados em participantes jovens não obesos (94). O mesmo
estudo constatou que a expressão do alvo PGCÿ1a TFAM foi
aumentada, uma proteína que é um ativador chave da transcrição
mitocondrial e da replicação do genoma.
ção que também é usada como determinante para a abundância
mitocondrial (94).
Função mitocondrial durante a restrição calórica. A ativação de
AMPK e SIRTs seguida da concomiÿ
inibição importante das vias a jusante do mTOR são eventos
moleculares cruciais que a dieta CR é capaz de promover para que as
células ajustem o metabolismo oxidativo, bem como a biogênese e o
turnover mitocondrial (Tabela II). Está bem estabelecido que AMPK e
PGC-1ÿ são moléculas-chave que orquestram essas vias (95). CR
também é conhecido por diminuir a produção de espécies reativas de
oxigênio (ROS) através do aumento do metabolismo aeróbico
mitocondrial e aumentar a atividade de enzimas antioxidantes no
sistema cardiovascular e no músculo esquelético (96,97). No
gastrocnêmio derivado de camundongos fêmeas B6C3F1 de 10 meses
alimentados com uma dieta CR (restrição de 40%), as atividades dos
complexos I, III e IV foram diminuídas (98). De acordo com aquele
estudo, ratos de 8 a 10 meses de idade alimentados com uma dieta
CR por 4,5 a 6,5 meses exibiram menor atividade do complexo IV nas
mitocôndrias, tanto no músculo esquelético quanto no cardíaco (99).
Esse estudo sugeriu que, embora a dieta CR possa atenuar o declínio
da função mitocondrial relacionada ao envelhecimento celular, esse
efeito benéfico é insignificante em comparação com o impacto que a
dieta CR tem sobre a biogênese mitocondrial. Em consonância com o
estudo anterior, em outro estudo, a dieta CR (restrição de 40%
ção) por 3 meses em ratos Wistar machos e fêmeas de 5 meses
resultou em uma diminuição nas atividades de ambos os complexos I
e III (100). Essa adaptação à dieta CR pode justificar a menor formação
de superóxido derivado da mitocôndria e o efeito que a dieta CR tem
sobre os distúrbios relacionados à idade.
O acima também foi confirmado pela maior eficiência IV do complexo
em resposta à administração de CR a longo prazo que foi descrita no
músculo esquelético de ratos F344BN devido a um aumento nos locais
de ligação de alta afinidade do complexo IV (101). Em outro estudo, a
dieta CR (30% de restrição) em camundongos machos C57BL/6 por
1, 9 e 18 meses não resultou em nenhum efeito na atividade da citrato
sintase (90). Por outro lado, os níveis de mRNA de várias proteínas
associadas à mitocôndria (Ppargcÿ1ÿ, NRF1, Core 1, COXIV e Atps)
e o conteúdo de COX foram aumentados
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Tabela II. Tabela resumo indicando as manifestações mitocondriais e os alvos moleculares que são afetados durante a dieta de restrição calórica.

restrição calórica

fenótipo Tecido (hospedeiro) alvo molecular (Ref.)

Biogênese células HeLa ÿ mRNA NRF1 e NRF2 (87)

- Proteína PPARÿ
Biogênese hepatócitos primários ÿ Proteínas PGCÿ1ÿ e PPARÿ (87)
Fischer 344 ratos

Biogênese/função Músculo esquelético ÿ proteína PGCÿ1a ÿ (88)

camundongos C57BL/6 mRNA Nrf1, Core 1, Cox IV citocromo c oxidase
Biogênese/função Músculo esquelético ÿ proteína SIRT3 (89)
camundongos C57BL/6

Biogênese Fígado Previne os níveis reduzidos de PGC-1ÿ relacionados à idade (90)

Ratos F344BNF1

Biogênese Fígado ÿ Proteína PGCÿ1a (91)

Ratos Fischer-344

Biogênese/função Músculo esquelético humano ÿ mRNA SIRT1 e PPARGC1A ÿ Atividade (92)

Função Músculo esquelético do Complexo I, III e IV (96)
camundongos B6C3F1

Função Músculo esquelético e cardíaco ÿ Actividade do Complexo IV (99)

ratos F344BN
Função Músculo cardíaco ÿ Actividade do Complexo I e III (98)
ratos Wistar
Função Músculo esquelético ÿ Locais de ligação de alta afinidade do complexo IV (99)
ratos F344BN
Função Músculo esquelético ÿ Atividade da citrato sintase ÿ (88)
camundongos C57BL/6 níveis de mRNA de várias proteínas associadas à mitocôndria
(PPARGCÿ1ÿ, NRF1, Core 1, COXIV, Atps) e conteúdo de
citocromo c oxidase
Função Músculo esquelético ÿ transcrições de mRNA associadas ao ATP mitocondrial (100)
Ratos Sprague-Dawley produção (subunidades da citocromoÿc oxidase; COXI,
II, III, IV, Va e VIII, e NADH desidrogenase
Função Músculos esqueléticos e cardíacos - Conteúdo de ATP (101)
Fischer 344 ratos
Função Adipócitos homens e mulheres ÿ Expressão de genes que codificam subunidades de ATP sintase, (102)
saudáveis com excesso de peso citocromo c oxidase, NADH desidrogenase
Função Homens e mulheres ÿ Atividade da citrato sintase (103)
obesos com músculos esqueléticos

Função Músculo esquelético de homens e - Atividade da beta-hidroxiacil-CoA desidrogenase, citrato sintase (92)
mulheres com excesso de peso e citocromo c oxidase II
Função Músculo esquelético de homens e - Atividade da citrato sintase, beta-hidroxiacil-CoA desidrogenase (92)
mulheres não obesos e citocromo c oxidase II
Dinâmica Fígado e músculo esquelético ÿ Níveis de MFN2 no fígado (108)
Camundongos C57BL/6J ÿ Níveis de MFN1 e NRF1 no músculo esquelético

Dinâmica Músculo esquelético ÿ Níveis de proteína MFN2 e OPA1 ÿ (105)

Camundongos machos C57BL/6 Níveis de proteína DRP1
Dinâmica Ratos Sprague-Dawley machos ÿ Níveis de proteína MFN2 (109)
sóleo e gastrocnêmio ÿ Níveis de proteína DRP1
Dinâmica Ratos ÿ Níveis de proteínas OPA1 e MFN1 (112)
gastrocnêmios machos Sprague-Dawley
Dinâmica Hepatócitos Sem efeitos marcados nos níveis de expressão (110)
machos C57BL/6 camundongos (DRP1, MFN1, MFN2 e OPA1)
Dinâmica Hepatócitos ÿ Níveis de proteínas FIS1 e DRP1 sem (111)
machos C57BL/6 camundongos alteração nos níveis de proteínas MFN1, MFN2 e OPA1
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Tabela II. Contínuo.

restrição calórica

fenótipo Tecido (hospedeiro) alvo molecular (Ref.)

Mitofagia Músculo esquelético ÿ proteína PINK1 e PARKIN (105)

camundongos C57BL/6

Mitofagia Rim ÿ ÿ Proteína LC3/ATG8 e BNIP3 (106)

Fischerproteína
344 ratos
PINK1
Mitofagia Hepatócitos primários C57BL/6 ÿ Potencial de membrana mitocondrial e (107)
camundongos machos
transgênicos GFPÿLC3

As setas para cima indicam um aumento e as setas para baixo indicam uma diminuição. NRF, fator respiratório nuclear; PPAR, proliferação de peroxissoma
receptor ativado por ator; COX, citocromo c oxidase; PGCÿ1ÿ, coativador 1ÿ do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma ; SIRT1, sirtuína 1;
ATP, trifosfato de adenosina; OPA1, atrofia óptica 1; MFN, mitofusina; DRP1, proteína 1 relacionada à dinamina; PINK1, quinase 1 induzida por PTEN.

no músculo esquelético (90). Em seguida, outro estudo revelou que
ratos SpragueÿDawley machos alimentados com a dieta CR por 36
semanas exibiram um aumento nos níveis de expressão de genes
associados à produção de ATP mitocondrial (seis subunidades de
COX; COXI, II, III, IV, Va, VIII e NADH desidrogenase) no músculo
esquelético (102). O aumento relacionado ao CR que foi relatado,
particularmente em genes que codificam proteínas relacionadas à
eliminação do estresse oxidativo, pode contribuir para o impacto do
CR na longevidade celular. Por outro lado, diferentes níveis de dieta
CR em ratos Fischer 344 machos ao longo de suas vidas (10% de
restrição; aos 3,5 meses, 25% de restrição; aos 3,75 meses, 40% de
restrição; aos 4 meses até a mortalidade) falharam em melhorar ou
aliviar a diminuição relacionada à idade no conteúdo de ATP das
mitocôndrias isoladas do músculo gastrocnêmio (103). O efeito da
dieta CR na função mitocondrial também foi avaliado em humanos.
Em primeiro lugar, homens e mulheres saudáveis com excesso de
peso na dieta CR (restrição de 25%) por 6 meses exibiram
relataram uma regulação negativa nos níveis de genes essenciais que
codificam subunidades de ATP sintase, COX e NADH desidrogenase
em adipócitos (104). Em contraste, em homens e mulheres obesos
idosos (60-75 anos) que seguiram uma dieta CR, foi observado um
aumento na citrato sintase no músculo esquelético (105). Outro estudo
revelou que participantes saudáveis de ambos os sexos com sobrepeso
em uma dieta CR (restrição de 25%) por 6 meses, não exibiram uma
atividade alterada de ÿ-hidroxiacil-CoA desidrogenase, citrato sintase
e COXII (94). Finalmente, a RC em participantes não obesos com
sobrepeso não levou a alterações nos níveis de citrato sintase,
ÿÿhidroxiacilÿCoA desidrogenase e níveis de COXII (94). Esses
resultados indicam que o CR tem um amplo efeito sobre o transcriptoma
em diferentes tecidos, embora não melhore a função mitocondrial em
participantes com sobrepeso e obesidade.
Mitofagia durante a restrição calórica. O CR é um dos gatilhos não
genéticos mais potentes para iniciar o processo de mitofagia (106)
(Tabela II). Especificamente, os valores mais altos de PINK1 e Parkin
foram detectados no músculo esquelético de camundongos C57BL/6
machos de 10 semanas alimentados com a dieta CR por 18 meses
(107). Em consonância com o estudo anterior, em outro estudo, a
expressão do marcador de formação de autofagossoma, LC3/Atg8 e
BNIP3 foi aumentada, enquanto a de PINK1
foi marcadamente diminuída nos rins de ratos machos Fischer 344 de
3 meses após 20 meses de tratamento CR (108).
Além disso, a privação de nutrientes induz a mitofagia em hepatócitos
primários de camundongos machos transgênicos de tipo selvagem e
GFP-LC3 (109). Os achados acima mencionados sugerem que a dieta
CR estimula o programa de mitofagia nas células em uma possível
tentativa de descartar mitocôndrias consumidoras de energia e não
totalmente funcionais.
Dinâmica mitocondrial durante CR. Como era de se esperar, a
falta de ingestão de energia é capaz de afetar a dinâmica mitocondrial,
induzindo o fenótipo de fusão nas mitocôndrias (Tabela II). Um estudo
in vivo anterior usando camundongos machos C57BL/6 alimentados
com uma dieta CR (restrição de 40%) por 6 meses revelou níveis
aumentados de MFN2 e OPA1 no músculo esquelético (107). Um
achado semelhante também foi encontrado em camundongos
alimentados com uma dieta CR (restrição de 40%) com menos calorias,
que expressaram níveis aumentados de MFN1 e NRF1 (110). Além
disso, verificou-se que a duração prolongada do CR não tem efeito na
fusão mitocondrial, propondo que a privação inicial de energia levou a
um controle bastante precoce da fusão mitocondrial (107). Pelo
contrário, 18 meses de CR demonstraram resultar em níveis de
expressão mais elevados de DRP1, que como mencionado acima, é
capaz de estimular a fissão mitocondrial. Posteriormente, assinaturas
moleculares distintas são necessárias para orquestrar e controlar a
fissão mitocondrial e a dinâmica de fusão em camundongos
alimentados com uma dieta CR que também depende da duração da
dieta per se (107). A dieta CR também é capaz de induzir ainda mais
a fusão mitocondrial no músculo esquelético de camundongos idosos (nos quais a
Pelo contrário, a dieta CR pode inibir parcialmente a indução
ção da dinâmica mitocondrial nos músculos glicolíticos de camundongos
idosos (111). Essa discrepância sugere que os efeitos
antienvelhecimento da dieta CR na dinâmica mitocondrial podem estar
restritos a fibras musculares altamente oxidativas. Os efeitos da dieta
CR também foram estudados no fígado. Camundongos C57BL/6
alimentados com uma dieta CR (restrição de 40%) demonstraram não
exibir alterações nas proteínas relacionadas à fusão mitocondrial nos
hepatócitos (112,113). Pelo contrário, o estudo mostrou uma elevação
nos níveis de DRP1 em frações de hepatócitos enriquecidas com
mitocôndrias (113), indicando que uma dieta CR semelhante é capaz
de afetar a dinâmica mitocondrial de maneira diferente entre os tecidos.
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Outro estudo revelou que a dieta CR não foi capaz de alterar a abundância
mitocondrial nos hepatócitos, mas estimulou os níveis de MFN2 (110).
Os efeitos da dieta CR também foram estudados em combinação
nação com exercício. Como demonstrado anteriormente, inicialmente, a
dieta CR foi capaz de diminuir o impacto do treinamento resistido na
hipertrofia muscular, uma vez que ratos que receberam tanto a dieta CR
quanto o treinamento resistido exibiram níveis elevados de proteínas
relacionadas à fusão (OPA1 e MFN1), enquanto nenhum efeito foi
exercido sobre proteínas reguladoras de fissão (FIS1 e DRP1) (114).
Esse estudo sugere que a RC promove adaptação mitocondrial no
músculo esquelético, uma vez que atenua o efeito do treinamento
resistido sobre a hipertrofia muscular. Por fim, outro estudo demonstrou
que tanto a RC quanto o treinamento físico em ratos obesos foram
capazes de aliviar a redução da fusão mitocondrial estimulada por HFD,
uma vez que induziram a expressão de MFN2 e reduziram a fosforilação
da proteína DPR1 em Ser616 (115 ) . Neste caso, a dieta CR parece agir
sinergicamente com o exercício contra a fusão mitocondrial induzida por
HFD.
Dieta cetogênica (KD). O KD foi aplicado pela primeira vez a um paciente
com epilepsia na década de 1920 (116). O KD é uma dieta que consiste
em baixo teor de carboidratos, alto teor de gordura e quantidades
moderadas de proteína. Diferentes tipos do tipo KD foram introduzidos
na literatura científica, incluindo i) o DK clássico (CKD); ii) a menos
restritiva 'dieta Atkins modificada' (mAD); e iii) o KD dos «triglicéridos de
cadeia média» (MCTÿKD) (117). o CKD
refere-se à dieta em que cada 4 g de gordura corresponde a 1 g de
proteína mais carboidratos, reduzindo os carboidratos (118). mAD tem
uma composição diferente, pois cada 1 g de gordura corresponde
corresponde a 1 g de proteína mais carboidratos (119). A proporção de
MCT-KD é semelhante à de CKD, embora os corpos cetônicos sejam
gerados de forma eficiente, pois os receptores AMPA são diretamente
inibidos pelos triglicerídeos de cadeia média que são usados em MCT-
KD. Consequentemente, a energética celular é deslocada para a
biogênese mitocondrial (120).
Geralmente, o KD pode alterar o estado metabólico do organismo e
mudar sua dependência de carboidratos para FAs. Essa adaptação
também leva a um aumento na oxidação de FA, gliconeogênese e
cetogênese, com corpos cetônicos produzidos entrando na circulação
sanguínea (121). Acetoacetato, ÿ-hidroxibutirato (ÿ-ÿÿ) e acetona são as
principais formas de corpos cetônicos gerados durante a KD (117). Além
disso, a KD pode estimular inúmeras vias, regulando positivamente
proteínas que participam da bioquímica
sistemas químicos relacionados à bioenergética celular, como o ciclo
TCA (citrato sintase, malato desidrogenase), o sistema OXPHOS (CI, CII,
CIII, CIV, CV e citocromo c) e a oxidação de FA [carnitina palmitoil-
transferase, cadeia média acil-CoA desidrogenase (MCAD), acil-CoA
desidrogenase de cadeia longa, acil-CoA desidrogenase de cadeia muito
longa, ÿ-hidroxiacil-CoA desidrogenase] e cetólise (ÿ-hidroxibutirato
desidrogenase) (122).
Função mitocondrial durante a dieta cetogênica.
Geralmente, foi relatado que o KD estimula vias que induzem a
abundância mitocondrial, aumentam o desempenho mitocondrial e
regulam os mecanismos antioxidantes (123-126)
(Tabela III). Moléculas de sinalização redox de baixo nível, como
trofílicos e H2O2 podem estimular vias adaptativas, como o fator de
transcrição protetor, fator 2 relacionado a NF E2 e, como resultado, levar
ao aumento da produção de antioxidantes
11
(por exemplo, glutationa) e enzimas de desintoxicação (120). Além disso,
descobriu-se que o KD aumenta citosólica e mitocôndria
acetilação de proteínas secas e altera os padrões de succinilação de
proteínas (121). Mais especificamente, camundongos machos alimentados
com KD demonstraram exibir aumento da oxidação mitocondrial de FA
no fígado, enquanto uma redução de marcadores de fígado de novo
a lipogênese foi detectada em comparação com camundongos
alimentados com uma dieta 'ocidental' (WD) com alto teor de gordura/alto
teor de sacarose (126). Além disso, outro estudo revelou que o KD por 4
meses aumentou a atividade mitocondrial em animais mais jovens (127).
Pelo contrário, a duração prolongada (14 meses) do KD foi necessária
para aumentar a massa e a função mitocondrial em animais idosos em
comparação com camundongos alimentados com dieta isocalórica (127).
Sugeriu-se que a melhora da função mitocondrial decorrente da KD pode
contribuir para a melhora da longevidade; portanto, nenhuma ligação
direta foi determinada entre a função mitocondrial aprimorada com massa
muscular, força e envelhecimento muscular. Em consonância com este
estudo anterior, o aumento da massa mitocondrial também foi observado
no estudo de Parry et al (128). Mais especificamente, o aumento da
atividade da citrato sintase que corrobora com um maior volume
mitocondrial foi encontrado no fígado e gastrocnêmio de ratos alimentados
com o KD
em comparação com ratos alimentados com ração padrão. Além disso,
os ratos alimentados com KD tiveram uma vida média mais alta (128).
Em outro estudo, ratos alimentados com o KD e expostos ao treinamento
de exercícios de resistência exibiram acoplamento mais eficiente de
substratos do complexo II nas mitocôndrias do músculo esquelético em
comparação com o grupo controle que foi submetido ao mesmo regime
de exercícios, mas recebeu a dieta ocidental isocalórica (125). Esses
autores sugeriram que seus insights podem refletir conexões bioquímicas desconhecid
ções entre eixos envolvendo corpos cetônicos ou triglicerídeos de cadeia
média que modulam a função mitocondrial (122).
Outro estudo revelou que nos músculos esqueléticos de camundongos
C57BL/6 machos idosos, foi observado um aumento nos níveis de
marcadores de conteúdo mitocondrial (citrato sintase, atividade do
complexo I e do complexo IV) após exposição de longa duração
certeza de um KD (14 meses) (129). Ao contrário, em outro estudo, a
longa duração da DK em ratos machos de 4 meses resultou em menor
atividade da citrato sintase máxima do gastrocnêmio e causou danos ao
controle respiratório nos miotubos do gastrocnêmio, enquanto não alterou
mito-
abundância e qualidade condial no cérebro e no fígado (130).
Da mesma forma, uma diminuição foi documentada no citocromo c
e níveis do complexo IV nos hepatócitos de camundongos machos C57Bl/
6 alimentados com KD (124). Os resultados acima mencionados sugerem
que o uso de curto prazo do KD pode promover mitoÿ
biogênese condrial e/ou alteração da fisiologia mitocondrial em tecidos
específicos, sendo o músculo esquelético suscetível a alterações
induzidas pela KD (127). Devido a descobertas contraditórias, mais
investigações são necessárias no futuro para lançar mais luz e delinear
o impacto líquido da KD na massa e função mitocondrial.
Sabe-se que o KD é capaz de mudar a dependência da produção de
energia celular para a oxidação de FA e não para a glicólise. Isso é
consequência dos níveis elevados de corpos cetônicos basicamente no
fígado. Xu et al (131) relataram o efeito prejudicial causado por KD
extensa ou jejum profundo frequente. As principais manifestações
relatadas foram lesões fibróticas no miocárdio dos ratos (131). Isto foi
seguido por uma redução na biogênese mitocondrial e
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12 KYRIAZIS et al: MITOCONDRIAL FITNESS DURANTE A DIETA

Tabela III. Tabela resumida indicando as manifestações mitocondriais e os alvos moleculares que são afetados durante a dieta cetogênica.

dieta cetogênica

fenótipo Tecido (hospedeiro) alvo molecular (referências).

Biogênese/função Ratos Sprague-Dawley do músculo cardíaco ÿ Número mitocondrial ÿ (137)

Tecido adiposo marrom interescapular Proteínas da cadeia de transporte de elétrons
(IBAT) camundongos C57BL/6 ÿ proteína UCP1
ÿ Proteínas AMPK, PPAR-ÿ, PGC-1ÿ
Biogênese Ratos Wistar Fígado ÿ mRNA PPARGC1ÿ e TFAM (139)
Biogênese Músculo esquelético, fígado, cérebro de - Níveis de proteína PGC-1ÿ (124.126)
Fisher Ratos e camundongos

Biogênese/dinâmica Músculo esquelético C57BL/6 camundongos ÿ Proteína PGCÿ1ÿ ÿ (141)

Genes relacionados à fissão/fusão mitocondrial
Função Fígado ÿ Oxidação mitocondrial de ácidos graxos ÿ (124)
camundongos machos C57BL/6 lipogênese de novo
Função Músculo esquelético C57BL/6 camundongos ÿ Atividade mitocondrial (TFAM, SIRT1, (125)
SIRT3, PGCÿ1a) em animais mais jovens
ÿ Massa mitocondrial (nível de OXPHOS) e
função (atividade da citrato sintase) em idosos
animais
Função Fígado e músculo esquelético de ratos Fisher ÿ Atividade da citrato sintase ÿ (126)
Volume mitocondrial
Função Músculo esquelético Ratos SpragueÿDawley ÿ Eficiência de acoplamento de substratos do complexo (123)
II (taxa de controle respiratório de mitocôndrias
isoladas)
Função Fígado C57Bl/6 camundongos ÿ Níveis hepáticos de citocromo c e complexo IV ÿ atividade (122)
Função Músculo esquelético da citrato sintase (128)
ratos pescadores

Função/dinâmica Camundongos db/db diabéticos tipo 2 do ÿ Fissão mitocondrial (número (134)

músculo cardíaco mitocondrial, tamanho) ÿ PI3K, pÿAkt,
Akt, respiração mitocondrial
taxa de controle, conteúdo de ATP
Função Tecido do miocárdio do homem ÿ HDAC2 levando à ativação transcricional de (129)
Ratos Sprague-Dawley SIRT7
Função Linhagens celulares cíbridas de um paciente com ÿ Volume mitocondrial (130)
Síndrome de Kearns-Sayre (SKS)
Função Camundongos BTBR de tecido cerebral e muscular ÿ Deformações morfológicas mitocondriais (131)
Função Músculo esquelético de seres humanos saudáveis ÿ Indivíduos com razão de controle respiratório (132)
mitocondrial ( consumo de O2 mitocondrial e índice de potencial de membrana)

ÿ Produção de ATP
ÿ Relação ATP/H2O2
Função Músculo esquelético de ratos Fisher ÿ Emissão de H2O2 (133)
ÿ Respiração mitocondrial
ÿÿ Viabilidade celular
Função Músculo esquelético Twinkledupl ÿ Quantidade de fibras musculares citocromo c oxidase (136)
camundongos transgênicos negativas
Função Fígado ÿ expressão de mRNA PPARGC1ÿ (140)
camundongos machos C57BL/6

Dinâmica Fígado ÿ Quantidade mitocondrial (diminuir mtDNA) ÿ BNIP3 (143)

Camundongos C57Bl/6 e BTBR mRNA e proteína
Dinâmica Músculo esquelético ÿ Marcadores de conteúdo mitocondrial (atividade (127)
camundongos C57BL/6 de citrato sintase, Complexo I e Complexo IV)
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INTERNATIONAL JOURNAL OF MOlecular medicine 50: 135, 2022
Tabela III. Contínuo.
dieta cetogênica
fenótipo Tecido (hospedeiro)
Dinâmica Cardiomiócitos de coelhos com
insuficiência cardíaca
Dinâmica Células SH-SY-5Y
Mitofagia Hepatócitos masculinos e femininos
ratos Wistar
Mitofagia Fígado
Ratos C57BL/6 e BTBR
As setas para cima indicam um aumento e as setas para baixo indicam uma diminuição. UCP1, proteína de desacoplamento 1; AMPK, proteína quinase
ativada por AMP; PGCÿ1ÿ, coativador 1ÿ do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma ; TFAM, fator A de transcrição mitocondrial; mtDNA,
DNA mitocondrial; SIRT1, sirtuína 1; DRP1, proteína relacionada à dinamina 1.
respiração celular, enquanto a apoptose de cardiomiócitos foi estimulada.
No nível molecular, seu estudo acrescentou que durante o aumento dos
níveis de corpos cetônicos ÿ-HB, a acetila-
A ativação do promotor da histona Sirt7 foi mantida devido à inibição de
HDAC2. A cascata molecular acima mencionada foi capaz de levar à
ativação transcricional de Sirt7 (131)
que inibiu a expressão de genes relacionados à codificação de ribossomos
mitocondriais e à biogênese mitocondrial, promovendo a apoptose de
cardiomiócitos e fibrose miocárdica (131). Em um estudo anterior, a
suplementação de ÿ-ÿÿ em linhagens de células cíbridas que contêm uma
deleção parcial de 1,9 kb de mtDNA (a deleção 'FLP') derivada de um
paciente com síndrome de Kearns-Sayre (KSS) aumentou o volume das
mitocôndrias (132) , enquanto o tratamento com ÿ-ÿÿ melhorou as
imperfeições morfológicas mitocondriais no cérebro e tecido muscular em
camundongos BTBR (133), que apresentam características de autismo
idiopático. Os autores desse estudo também relataram que a suplementação
de ÿ-ÿÿ aumentou o tamanho mitocondrial diminuído que foi induzido em
camundongos BTBR, significando que mitocôndrias fundidas maiores
exibem uma maior produção de ATP e menores níveis de ROS.
Miller et al (134) investigaram as mudanças na mitocôndria
dria do músculo esquelético em indivíduos saudáveis que seguiram o KD
combinado com treinamento físico, com foco em periÿ
treinamento de resistência otimizado, treinamento de força e treinamento
intervalado de alta intensidade. Eles observaram que o KD aumentou a
taxa de controle respiratório mitocondrial (consumo mitocondrial de O2 e
índice de potencial de membrana), a produção de ATP e a relação ATP/
H2O2 (134). Este último representa um aumento na eficiência da produção
de energia em comparação com o oxidaÿ
estouro tivo. Em outro estudo, o tratamento com ÿ-HB em ratos Fisher
machos de 5 meses de idade resultou em uma melhora da respiração
mitocondrial seguida por menos H2O2 gerado pela mitocôndria.
côndrias, sem afetar a abundância mitocondrial (135).
Um estudo anterior realizado em camundongos que apresentavam
manifestações de DM2 e alimentados com KD revelou que o KD foi capaz
de reduzir a taxa de controle respiratório mitocondrial e o conteúdo de ATP
(136). Notavelmente, foi demonstrado que camundongos homozigotos com
uma mutação missense em Med30 que exibem cardiomiopatia morrem logo
após o desmame, enquanto são saudáveis no estágio de lactação (137).
Ao desmamar camundongos
13
alvo molecular (referências).
ÿ Mitofusina 2 (MFN2) e proteína 1 relacionada à (144)
dinamina (DRP1)
ÿ Proteína relacionada à dinamina1 (DRP1) (145)
ÿ Marcadores de lipogênese de novo (FAS, ACC) (139)
ÿ Proteína BNIP3 (143)
são expostos a uma DK, sua viabilidade é estendida após o desmame, o
que é atribuído a diferenças em genes envolvidos na oxidação
fosforilação ativa e integridade mitocondrial (137). Assim, a cardiomiopatia
mitocondrial letal causada por uma mutação no Med30 pode ser parcialmente
revertida por meio do controle dietético (137).
Em um modelo fisiopatológico diferente in vivo , o KD demonstrou reduzir a
taxa de progressão em um modelo de camundongo com doença (linhagem
de camundongo transgênico) de miopatia mitocondrial de início tardio (138).
Mais especificamente, o KD diminuiu a quantidade de fibras musculares
COX-negativas, que é uma característica das deficiências da cadeia
respiratória mitocondrial. No entanto, a qualidade ou quantidade do mtDNA
permaneceu inalterada após o KD, enquanto o estudo destacou que a
biogênese mitocondrial foi estimulada seguida pela restauração lipídica do
fígado (138). O anterior
Os dados mencionados sugerem que uma disfunção mitocondrial menor
pode influenciar o metabolismo energético do músculo esquelético,
desviando-se para a glicólise anaeróbica. Além disso, se os lipídios podem
entrar nas mitocôndrias, as células se reprogramam e usam os FAs como
substratos energéticos, aumentando a ÿ-oxidação. Em outro estudo,
camundongos machos C57BL/6J com 8 semanas de idade alimentados
com D-ÿ-hidroxibutirato-(R)-1,3 monoéster butanodiol [éster cetona (KE)],
substituindo o conteúdo de carboidratos da dieta por 1 mês, exibiram uma
maior número de mitocôndrias e um aumento nos níveis de proteínas ETC,
UCP1 e proteínas reguladoras da biogênese mitocondrial no tecido adiposo
marrom interescapular (139). Um aumento na expressão e atividade de
UCP mitocondrial também foi observado por Sullivan et al (140) em
camundongos jovens que receberam um KD com alto teor de gordura (HF-
KD). Além disso, os níveis de ROS após o HF-KD foram reduzidos, e isso
sugeriu uma potente neuroproteção
atividade de ção do KD (140). A ativação da UCP é capaz de remover
prótons da proteína mitocondrial, diminuindo o fluxo de ETC. Portanto, a
ativação da UCP pode diminuir indiretamente a produção mitocondrial de
ROS, servindo como um eixo adicional por meio do qual a KD pode
funcionar para promover seu efeito benéfico.
Biogênese mitocondrial e mitofagia durante a KD. Camundongos e
ratos machos C57BL/6J alimentados com KD demonstraram ter níveis
elevados de PGC-1a e TFAM (141,142) em comparação com os respectivos
animais alimentados com uma dieta padrão. Pelo contrário, outros estudos
falharam em documentar
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14 KYRIAZIS et al: MITOCONDRIAL FITNESS DURANTE A DIETA
alterações nos níveis de PGC-1a de roedores machos sedentários no gastrocnêmio,
fígado ou cérebro (126,128). Além disso, foi observado um aumento dos níveis de
mRNA do PPARGC1a no tecido gastrocnêmio de ratos SpragueÿDawley machos
que voluntariamente
exercitados sobre rodas independentemente da dieta com que foram alimentados
(WD ou KD) (125). Também pode ser sugerido que o treinamento físico e o KD
podem corrigir o conteúdo mitocondrial elevado induzido por alto teor de gordura
(122).
A maioria dos estudos realizados em roedores usou um KD de baixa proteína.
Assim, recentemente, Huang et al (143) investiÿ
avaliaram as possíveis alterações de uma KD de proteína normal (NPKD) sobre a
capacidade oxidativa do substrato no músculo esquelético de camundongos
machos C57BL/6 que também foram submetidos a um regime de treinamento
físico. A aplicação de NPKD ou treinamento físico sozinho não poderia produzir
mudanças no conteúdo mitocondrial, enquanto sua aplicação combinada foi
encontrada para aumentar os marcadores de fissão/fusão mitocondrial e os níveis
de PGC-1ÿ.
Além disso, descobriu-se que a combinação NPKD/exercício de treinamento
desloca o metabolismo celular para uma maior utilização de lipídios, uma vez que
a oxidação lipídica mitocondrial e peroxissômica é estimulada (143). Embora esse
estudo tenha sugerido uma adaptação mecanicista do músculo esquelético devido
à KD, mais estudos são necessários para elucidar completamente os efeitos de
uma KD e/ou exercício na biogênese e função mitocondrial.
No que diz respeito ao metabolismo cerebral, os dados obtidos da experiência
Estudos usando ratos Sprague-Dawley machos revelaram que um KD com restrição
calórica pode melhorar o metabolismo cerebral por meio de um mecanismo
anticonvulsivante envolvendo a biogênese mitocondrial. Mais elaboradamente,
foram encontrados aumentos nos transcritos que codificam proteínas mitocondriais,
abundância mitocondrial e aumentos no índice de fosfocreatina/creatina seguidos
por níveis mais altos de glutamato (144). Também foi indicado que o KD com
restrição calórica foi capaz de promover o metabolismo cerebral e que o mecanismo
anticonvulsivante do KD afetou a biogênese mitocondrial com aumento dos
estoques de energia de substratos alternativos (144). Em outro estudo realizado
em camundongos com DM2 alimentados com KD, a fissão mitocondrial foi
reduzida, enquanto a melhora da função mitocondrial geral foi documentada. Mais
especificamente, descobriu-se que o KD regula
retardar os níveis de expressão de proteínas relacionadas à dinâmica mitocondrial
(OPA1 e FIS1) (136). Além disso, em camundongos alimentados com KD, os níveis
de expressão do gene BNIP3 (gene regulador da mitofagia) foram encontrados
aumentados no fígado; portanto, foi sugerido que o KD pode atuar como um agente
de mitofagia
vador (145). Ao contrário, em outro estudo, a mitofagia não foi induzida nos
hepatócitos de ratos Wistar machos e fêmeas alimentados com o KD (90, 5% de
gordura) por 7 semanas (141), embora o KD tenha aumentado os níveis de
sequesterossoma-1 ( p62), um andaime
dobrar proteína para LC3 (141). Além disso, outro estudo que examinou o efeito
do KD (75% kcal de gordura) em camundongos machos C57Bl/6 e BTBR, revelou
níveis elevados de expressão do gene BNIP3 e da proteína no fígado de
camundongos alimentados com KD, indicando a potencial ativação da mitofagia.
145).
Dinâmica mitocondrial durante a KD. Em um estudo anterior, em camundongos
machos jovens C57Bl/6 e BTBR alimentados com KD (75% de gordura) por 10ÿ14
dias, uma diminuição nos níveis de mitocôndrias
proteínas secas no fígado foram observadas, apesar de um aumento concomitante
na expressão gênica (145). Além disso, níveis reduzidos de mtDNA foram
documentados no fígado, indicando
diminuição da abundância mitocondrial. No mesmo estudo, verificou-se que os
níveis de expressão do gene e da proteína BNIP3 estavam aumentados no fígado,
uma característica da mitofagia ativada, enquanto no cérebro, a expressão do
gene BNIP e os níveis de proteína permaneceram inalterados (145). Uma vez que
a DK é caracterizada por níveis aumentados de ÿÿÿÿ, a suplementação de ÿÿHB
em miócitos de camundongos jovens e idosos com ÿÿHB tem sido documentada
como benéfica para o reparo mitocondrial, mesmo que o expresso
A fusão de MFN2 e DRP1 é reduzida em 50%, contribuindo para o comprometimento
do processo de fusão-fissão (146). Tem sido sugerido que os níveis aumentados
de ÿ-ÿÿ podem reparar as mitocôndrias no miocárdio envelhecido, um efeito que é
aliviado pelo eixo MFN2-DRP1 prejudicado e os níveis reduzidos de PARKIN (146).
A translocação mitocondrial de DRP1, um regulador chave da fissão mitocondrial,
também foi suprimida em células SH-SY-5Y, tratadas com ÿ-ÿÿ. Como resultado, a
fissão mitocondrial é inibida durante a administração de corpos cetônicos (147),
sugerindo que KD restaura mitocôndrias
integridade drial através da translocação mitocondrial de DRP1 e suprime o
estresse do RE, exercendo efeitos neuroprotetores.
Jejum. O jejum é definido como uma abstinência voluntária de alimentos e bebidas
por períodos de tempo especificados e recorrentes, variando de 12 horas a 3
semanas em humanos (148). O jejum também pode ser considerado uma dieta
CR em períodos de livre acesso aos alimentos que são interrompidos pelo jejum
(149). Diversos estudos realizados por outros grupos de pesquisa e pelos próprios
autores, assim como os nossos, indicam que a melhora geral da saúde por meio
do jejum envolve o modulo benéfico
ção de substratos de energia, resposta adaptativa ao estresse celular, vias de
sinalização que melhoram a saúde mitocondrial, reparo do DNA e autofagia
(150-153). Os organismos respondem a diferentes tipos de jejum minimizando os
processos anabólicos, aumentando a resistência ao estresse, reciclando moléculas
danificadas, estimulando a biogênese mitocondrial e promovendo a sobrevivência
celular, todos os quais suportam melhorias na saúde e resistência a doenças
(150,154). A ingestão energética, bem como a duração do jejum entre as refeições,
podem alterar as relações NAD+/NADH, AMP/ATP e acetilÿCoA/CoA. Mais
especificamente, durante o jejum, a relação AMP/ATP é aumentada, levando à
ativação da AMPK e promovendo vias relacionadas ao reparo celular e inibição
anabólica. Além disso, acetil coenzima A (CoA) e NAD+ servem como cofatores
para modificadores epigenéticos, como SIRTs (155). Como mencionado
anteriormente, os SIRTs desacetilam FOXOs e PGC-1ÿ, tornando-os
transcricionalmente ativos (156). Portanto, sua ativação resulta na expressão
ção de genes envolvidos na resistência ao estresse e na biogênese mitocondrial
(154,157).
Biogênese mitocondrial durante o jejum. Vários estudos relataram que o jejum
estimula a biogênese mitocondrial (Tabela IV). Em miotubos C2C12 em jejum, a
desacetilação de PGC-1a e SIRT1 é elevada (158). Além disso, o efeito do jejum
nos músculos de elefantes-marinhos do norte machos adultos revelou que os
níveis de fosforilação de AMPK e SIRT1 mRNA aumentaram, enquanto a expressão
de PGC-1a permaneceu inalterada (159). Além disso, um estudo anterior
demonstrou que camundongos de 6 semanas em jejum por 14, 24 ou 48 h exibiram
uma indução de PGC-1ÿ no fígado (160). Da mesma forma, a expressão hepática
de PGCÿ1ÿ no nível de mRNA foi encontrada
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INTERNATIONAL JOURNAL OF MOlecular medicine 50: 135, 2022 15

Tabela IV. Tabela resumo indicando as manifestações mitocondriais e os alvos moleculares que são afetados durante o jejum.

Jejum

fenótipo Tecido (hospedeiro) alvo molecular (Ref.)

Biogênese/função C2C12 miotubos ÿ proteína PGCÿ1ÿ ÿ (88)

desacetilação dependente de SIRT1
Biogênese Fígado ÿ Proteína PGC-1a (158)
Camundongos floxxados com HNF4ÿ

Biogênese Fígado ÿ mRNA PPARGC1ÿ (159)

camundongos C57BL/6

Biogênese Músculo esquelético ÿ mRNA AMPK, SIRT1 - (157)

elefantes marinhos do norte machos expressão de mRNA PPARGC1a
Biogênese Culturas de neurônios do hipocampo ÿ PGCÿ1ÿ (161)
do dia embrionário 17
Ratos Sprague-Dawley
Biogênese Músculo esquelético do homem ÿ Fosforilação de AMPK ÿ mRNA (157)
elefantes marinhos do norte SIRT1

- Proteína PGC-1a
Biogênese Células de culturas de ÿ mRNA PPARGC1ÿ (161)
neurônios do hipocampo

Biogênese/função Músculo, fígado e sangue
Camundongos C57BL/6J
Função Fígado, músculo cardíaco e
esquelético de ratos Wistar
ÿ Níveis de mRNA do músculo esquelético de NRF1, (162)
NRF2, TFAM
ÿ nível de mRNA hepático de PGC-1ÿ
ÿ Nível plasmático de glicose-6-fosfato
ÿ Atividade das hexoquinases no fígado, músculo (163)
cardíaco e esquelético

ÿ Atividade de FoF1 no músculo esquelético

Função Músculo esquelético OF-1 camundongos ÿ Catabolismo lipídico (164)
Função Fígado ÿ OXPHOS estável ou hepático ÿ (165)
ratos anões Ames Componentes
Função Tecido adiposo camundongos ob/ob ÿ Proteína UCP1 ÿ (168)
Função Tecido adiposo C57BL/6 camundongos Proteína UCP1 ÿ (169)
Conteúdo mitocondrial no tecido adiposo marrom ÿ Níveis de
mRNA da proteína UCP1
Função Músculo esquelético humano Nenhuma diferença nos marcadores do metabolismo (147)
mitocondrial (PGC-1a, SIRT3, MFN2)
ÿ produção ROS
Função ÿ Expressão de enzimas do ácido tricarboxílico (172)
Camundongos FVB machos de fígado (TCA) ciclo e fosforilação oxidativa
Função Músculo esquelético de patinhos ÿ Atividade da succinato-citocromo c redutase ÿ Atividade (171)
de fosforilação oxidativa
Função Fígado e músculos esqueléticos ÿ Atividades de fosforilação oxidativa ÿ Eficiência (170)
de patinhos de acoplamento
Função PBMCs humanos ÿ mRNA de genes relacionados à ÿ-oxidação de ácidos graxos (173)
Dinâmica Células mononucleares do ÿ Fissão mitocondrial (imagens de microscopia eletrônica) ÿ Fusão (175)
sangue periférico humano (PBMCs) mitocondrial (imagens de microscopia eletrônica)
Dinâmica Fígado ÿ Tamanho mitocondrial antes da alimentação (176)
camundongos C57Bl6J ÿ Tamanho mitocondrial após a alimentação
Dinâmica Tecido adiposo humano ÿ Genes envolvidos na regulação mitocondrial (174)
(MRPS35, MRPL33, MRPL51, TOMM7, TOMM22,
NDUFA12, NDUFS5, ATP5F1E, ATP5PD)
Mitofagia Músculo cardíaco ÿ Alvos relacionados à mitofagia (178)
camundongos C57BL/6

Mitofagia Fígado ÿ Proteína BNIP3 (179)

camundongos C57BL/6
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16 KYRIAZIS et al: MITOCONDRIAL FITNESS DURANTE A DIETA

Tabela IV. Contínuo.

Jejum

fenótipo Tecido (hospedeiro) alvo molecular (Ref.)

Mitofagia Músculo esquelético - Proteína LC3BI e BNIP3 (180)

Sujeitos humanos - Razão LC3II:I e proteína p62/SQSTM1

As setas para cima indicam um aumento e as setas para baixo indicam uma diminuição. PGCÿ1ÿ, coativador 1ÿ do receptor gama ativado por proliferador
de peroxissoma ; SIRT1, sirtuína 1; AMPK, proteína quinase ativada por AMP; NRF, fator respiratório nuclear; OXPHOS, fosforilação oxidativa; UCP1,
proteína de desacoplamento 1; MFN, mitofusina.

ser elevado após 24 h de jejum em camundongos C57BL/6 (161).
Os estudos sugerem que as células têm um interruptor duplo constituído
pela desacetilação de SIRT1 e ativação de PGC-1a que detectam a
flutuação e disponibilidade de substrato. A duração do jejum pode ter um
efeito diferencial na resposta metabólica transcricional e pós-traducional
diferenciada que também pode ser afetada por diferentes antecedentes
teciduais e hábitos fisiológicos que existem evolutivamente. Este último
pode indicar a expressão inalterada de PGCÿ1a em elefantes marinhos
que pode suportar as demandas energéticas associadas ao jejum
prolongado em focas adultas.
É importante ressaltar que a mitofagia e a função mitocondrial foram
implicadas na fisiopatologia da depressão (162).
Portanto, eles podem servir como novos alvos terapêuticos para aliviar
eliminar a inflamação que desencadeia a depressão. Além disso, o jejum
é capaz de promover a biogênese mitocondrial em hipoÿ
culturas de neurônios campais a partir do dia embrionário 17, regulando
positivamente os níveis de PGC-1ÿ, semelhante ao exercício (163). Esse
entanto, no mesmo estudo, o conteúdo mitocondrial do tecido adiposo
achado pode fornecer novas intervenções terapêuticas contra doenças neurodegenerativas
desordens cognitivas que incluem degeneração sináptica, uma vez que
são caracterizadas por níveis reduzidos de PGCÿ1a. Recentemente, um
estudo que comparou o jejum com exercícios intermitentes de alta
intensidade (HIIE) encontrou aumento da expressão dos genes TFAM, NRF1 e NRF2
níveis de concentração no músculo esquelético, níveis de PPARGC1ÿ no A distribuição do tecido adiposo marrom depende principalmente da
fígado e níveis elevados de glicose-6-fosfato no plasma de camundongos
machos C57BL/6 (164). Essas observações sugerem que o jejum promove
a biogênese mitocondrial e aumenta a adaptação ao estresse celular no
músculo esquelético.
Função mitocondrial durante o jejum.
RealÿHohn et al (165) investigaram os efeitos do jejum intermitente (IF;
em dias alternados) em combinação com uma alta
exercício intermitente de intensidade (IF/HIIE) por 8 semanas em ratos
Wistar (165). Seu estudo revelou um aumento na atividade da hexoquinase
no fígado, coração e músculo esquelético, seguido por uma atividade
elevada de FoF1 no músculo esquelético. Além disso, documentaram uma
reprogramação molecular no tecido adiposo branco devido ao FI no que
diz respeito à expressão de UCP1, monocarboxilato transportador 1 e
GLUT4. No entanto, a alimentação em dias alternados isoladamente
também pode promover alterações nas mitocôndrias
função seca. Mais especificamente, a alimentação em dias alternados
pode aumentar o catabolismo lipídico nas mitocôndrias musculares de
camundongos machos OF-1 (166), prevenindo a peroxidação lipídica e
eventualmente a deterioração muscular. Além disso, a alimentação em
dias alternados também demonstrou levar a componentes OXPHOS
hepáticos estáveis ou aumentados em camundongos anões Ames em comparação com da atividade mitocondrial, e isso foi
diminuição
a camundongos de tipo selvagem (167). Esses achados sugerem que os
hormônios anabólicos contribuem para os efeitos diferenciais de regimes
dietéticos rígidos, como o jejum. A capacidade dos camundongos Ames
swarf de se adaptar melhor por meio da reprogramação do metabolismo
e do tratamento do dano oxidativo indica que mais parâmetros devem ser
levados em consideração antes que os cientistas tragam resultados
translacionais para os seres humanos. Além disso, o FI parece reverter
algumas das manifestações da síndrome metabólica em roedores,
estimulando a autofagia (168,169).
O jejum também é conhecido por afetar a função do mitoÿ
condrias nos adipócitos. Mais especificamente, um jejum isocalórico de 16
semanas em camundongos ob/ob deficientes em leptina mostrou aumentar
os níveis de proteína UCP1 no tecido adiposo branco subcutâneo (170),
sugerindo que o jejum afeta a insulina e outras adipocinas, como a leptina,
a fim de mitigar programas moleculares no tecido adiposo. De acordo com
esses achados, em outro estudo, em camundongos C57BL/6 machos de
6 semanas de idade submetidos a jejum em dias alternados por 6 e 30
dias, também foi documentado um aumento na proteína UCP1 (171). No
marrom foi reduzido com uma diminuição concomitante na proteína UCP1
e nos níveis de mRNA (171). Esse estudo sugere que o efeito do jejum
em dias alternados é tecido-específico, uma vez que a ativação
sinalização do receptor ÿ-adrenérgico (ÿ-AR) e que o efeito do jejum no
tecido adiposo branco é independente de ÿ-AR. Em outro estudo, não foi
detectada diferença nos marcadores do metabolismo mitocondrial
lism (PGC-1a, SIRT3 e MFN2) no músculo esquelético de seres humanos
que jejuaram por 8 semanas (jejum de 24 horas, três vezes por semana)
(149). No entanto, uma descoberta importante do mesmo estudo foi que a
produção de ROS mitocondrial no músculo esquelético diminuiu devido
ao jejum (149), uma percepção que também foi documentada em outros
tipos de dieta, como o CR, conforme mencionado acima.
Experimentos usando miotubos C2C12 que imitam condições de
jejum e alimentação mostraram fosforilação oxidativa mitocondrial
aprimorada por meio de um aumento na expressão de genes implicados
na fisiologia mitocondrial (citocromo c, COXVa) e utilização de ácidos
graxos (MCAD, CPT-1b e PDK4) (158). Em outro estudo, 1 semana de
jejum foi aplicada a patinhos de 5 semanas, resultando em uma regulação
positiva da eficiência de acoplamento nas mitocôndrias do fígado e do
músculo esquelético, seguida por uma redução na fosforilação oxidativa
(172).
Esse estudo sugeriu que a preservação de energia foi mantida através da
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INTERNATIONAL JOURNAL OF MOlecular medicine 50: 135, 2022
contrabalançado com uma elevação na eficiência do acoplamento
mitocondrial, permitindo que as células conservem os estoques de
combustível endógeno durante os períodos de jejum. A sugestão acima foi
confirmada através de um estudo adicional no qual um período de jejum
de 6 dias resultou em uma diminuição na atividade de fosforilação oxidativa
sem afetar a condutância de prótons da membrana interna na mitocôndria
do músculo esquelético de patinhos (173). Além disso, a atividade da
succinato-citocromo c redutase, que envolve o complexo III e o pool de
coenzima Q, demonstrou estar significativamente diminuída (173). Além
disso, em outro estudo, um período de jejum de 24 horas em camundongos
FVB machos de 6 semanas de idade resultou em uma indução da
expressão de enzimas do ciclo do TCA e fosforilação oxidativa no fígado
(174).
Além disso, esse estudo demonstrou que um período de jejum de curto
prazo afetou a produção de energia nos hepatócitos, enquanto o jejum
prolongado estimulou a produção de glicose pelo fígado (174). Jejum de
24 e 8 h em periféricos de origem humana
células mononucleares sanguíneas (PBMCs) demonstraram resultar em
um padrão distinto de expressão gênica, com 74% dos genes com
expressão alterada sendo semelhantes em ambos os momentos testados.
Mais especificamente, em ambos os tempos testados, foi detectada uma
expressão aumentada em genes relacionados com a ÿ-oxidação de ácidos
gordos e uma expressão reduzida foi documentada em genes associados
ao ciclo do TCA (175). Esse estudo sugere que essas mudanças podem
refletir as alterações metabólicas relacionadas à nutrição que o jejum gera,
possivelmente orquestradas pelo PPARÿ. Finalmente, uma regulação
negativa de genes associados à regulação mitocondrial foi avaliada em
tecido adiposo derivado de humanos que tiveram um protocolo de
alimentação com restrição de tempo por 8 semanas. Mais especificamente,
esses genes estão envolvidos na biogênese mitocondrial e nas vias de
fosforilação oxidativa (MRPS35, MRPL33 e MRPL51), na translocação de
proteínas ribossomais mitocondriais (TOMM7 e TOMM22) e na ETC e ATP
sintase (NDUFA12, NDUFS5, ATP5F1E e ATP5PD) (176). Esses achados
suportam a hipótese de que a alimentação com restrição de tempo pode
atuar como um regime preventivo ou terapêutico para exercer controle
glicêmico em humanos diagnosticados com DM2 ou pré-diabetes.
Dinâmica mitocondrial e mitofagia durante o jejum. Em um estudo
anterior, em humanos que jejuaram por 16 horas, descobriu-se que durante
a transição de realimentação em jejum, a fissão mitocondrial em PBMCs
humanos foi induzida (177). Os autores desse estudo consideraram que
essas alterações foram observadas devido à diminuição das interações
entre a mitocôndria e o RE.
Da mesma forma, a interação das mitocôndrias com o RE foi sugerida
para detectar a disponibilidade de glicose no fígado. Mais especificamente,
em camundongos C57BL/6 que foram jejuados durante a noite, foi
documentado um volume mitocondrial elevado de seus hepatócitos, uma
marca registrada da fusão mitocondrial (178).
O mesmo estudo também revelou que a alimentação promoveu mitoÿ
fissão condrial, uma vez que as "casas de força" celulares eram menores
(178). A ruptura da adaptação dinâmica
A degradação das membranas do RE associadas às mitocôndrias foi
incriminada por uma maior resistência à insulina. Da mesma forma, um
período de jejum noturno de 12 horas em seres humanos pode promover
a fissão mitocondrial no músculo esquelético, que também tem sido
associada à oxidação lipídica (179). Além disso, este estudo indica que o
MFN2, e não o MFN1 ou OPA1, contribui mais para os processos de fusão-
fissão das mitocôndrias do músculo esquelético e que as gotículas lipídicas
interagem com as mitocôndrias via MFN2
17
em vez de MFN1 (179). Foi demonstrado que um período de jejum de 2
dias para camundongos C57BL/6 leva a uma indução de autofagia
mitocondrial com o uso de Mito-Keima (180). Além disso, em camundongos
machos C57BL/6, a expressão da proteína BNIP3 demonstrou ser
acentuadamente induzida acima dos níveis basais após 6 h de jejum, com
uma indução adicional em 24 h de jejum (180).
Por outro lado, nenhuma indução de NIX no fígado de camundongos em
jejum foi observada (181). Finalmente, reduções não significativas nos
níveis de proteína LC3BI e BNIP3 foram documentadas durante o jejum;
no entanto, a relação LC3II:I preservada e o conteúdo da proteína p62/
SQSTM1 sugerem que a autofagia/mitofagia não foi fortemente ativada no
músculo esquelético de seres humanos após 8 horas de jejum (182). Os
últimos resultados contraditórios sugerem que a indução de várias vias
moleculares devido ao jejum são eventos iniciais na adaptação dos tecidos
humanos à falta de substratos.
Outros esquemas de dieta
Dieta mediterrânea (MedD). O primeiro a definir o MedD
foi Ancel Keys (51), como o padrão de dieta que incluiu uma baixa
porcentagem de gorduras saturadas e uma alta proporção de óleos
vegetais. MedD foi observado principalmente durante a década de 1960
na Grécia e no norte da Itália (183). A MedD, na sua forma tradicional, tem
origem nas civilizações que habitavam perto do Mar Mediterrâneo e, por
isso, tem uma forte associação com os comportamentos sociais e estilos
de vida dos indivíduos que habitam essa região (184). Além disso, a
UNESCO reconheceu a MedD como «um património cultural imaterial
profundamente enraizado na sua origem geográfica e cujas práticas
agrícolas e alimentares
têm uma interação responsável com o meio ambiente»(184).
A partir de uma revisão da literatura realizada por Davis et al (185), foi
demonstrado que as descrições sobre MedD são comuns entre as
publicações. Mais especificamente, os principais componentes de um
padrão MedD incluem o azeite como a principal gordura culinária e o alto
consumo de alimentos derivados de plantas (frutas, vegetais
tabelas, leguminosas, nozes e sementes e cereais integrais); a ingestão
moderada de vinho tinto; e o consumo moderado de frutos do mar e
laticínios, como iogurte e queijo (185).
No entanto, produtos lácteos, como leite integral, manteiga ou creme, não
são sugeridos. Além disso, as diretrizes MedD propõem o consumo
moderado de aves e ovos, e o baixo consumo
ção de sobremesas doces, carnes vermelhas e processadas (186). Pode-
se deduzir do exposto que o MedD não exclui fontes específicas de
alimentos ou define um limite calórico, mas se concentra mais na frequência
com que cada tipo de alimento deve ser consumido (187). No entanto, não
há diretrizes claras para servir números ou tamanhos de serviço.
Verificou-se que o MedD reduz a progressão e, em vários casos,
previne o desenvolvimento de câncer, doenças cardiovasculares,
depressão, obesidade, diabetes, disfunção erétil, asma e declínio cognitivo
(187). Além disso, os benefícios do MedD incluem a redução do risco de
síndrome metabólica e mortalidade total. A MedD é uma das dietas mais
estudadas no que diz respeito à sua associação com doenças
cardiovasculares (187). É digno de nota que o Estudo dos Sete Países
revelou que os agricultores que habitam a região de Creta tiveram a menor
taxa de mortalidade cardiovascular, embora consumissem algumas das
maiores quantidades de gorduras (51).
Numerosos estudos in vitro e in vivo foram conduzidos para demonstrar
os efeitos do MedD
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18 KYRIAZIS et al: MITOCONDRIAL FITNESS DURANTE A DIETA
sobre a fisiologia mitocondrial (Tabela V). Mais importante, esses estudos
relatam o efeito de compostos isolados que estão presentes no MedD e
geralmente têm sido desafiados em modelos in vitro e in vivo que mimetizam
várias doenças ou condições fisiopatológicas.
Como tal, os polifenóis são uma das principais famílias de constituintes
tutes que estão presentes em grandes quantidades em alimentos e bebidas
do MedD. Mais especificamente, um flavonoide que se encontra em grande
quantidade no vinho tinto, a delfinidina, é capaz de aumentar a atividade
mitocondrial através da atividade do complexo IV e da abundância
mitocondrial. Em níveis moleculares, descobriu-se que a delfinidina regula
positivamente a expressão de TFAM, TFB2M e NRF1 que estão implicados
no programa molecular da biogênese mitocondrial (188). Em outro estudo,
no qual endoÿ
células teliais com disfunção mitocondrial induzida por VEGF foram tratadas
com licopeno, foi encontrada uma regulação positiva na expressão de
genes que codificam proteínas relacionadas à biogênese e à função
mitocondrial, como vários membros COX, PGC-1ÿ e SIRT1 (189). Da
mesma forma, descobriu-se que SIRT1 e PGCÿ1ÿ são estimulados pelo
ácido clorogênico, que está presente em grãos de café e maçãs, em células
endoteliais da veia umbilical humana expostas a oxÿLDL. Após o aumento
da biogênese, o tratamento com ácido clorogênico também demonstrou
aliviar os níveis elevados de ROS mitocondrial (190). Um dos ativadores
de SIRT1 mais conhecidos e usados na ciência biomédica é o resveratrol,
encontrado principalmente no vinho tinto e nas uvas. O resveratrol é capaz
de estimular a função mitocondrial através da ativação de SIRT1 e PGCÿ1ÿ
e prevenir várias condições fisiopatológicas, como resistência à insulina e
insuficiência cardíaca (191ÿ193). Outro polifenol bem estudado que está
presente no azeite é o hidroxitirosol. Verificou-se que pode aumentar a
abundância mitocondrial através da indução da via de sinalização AMPK,
induzindo PGC-1ÿ, TFAM e NRF-1 (194). Além disso, o hidroxitirosol é
capaz de induzir a atividade mitocondrial, uma vez que ele eleva o complexo
I, II e diminui a expressão do complexo V (195). O extrato de gengibre, que
também é amplamente utilizado no MedD e na dieta tradicional asiática,
pode estimular o eixo AMPK/PGC-1ÿ nas células HepG2 e no músculo
esquelético, fígado e tecido adiposo marrom em camundongos. Além disso,
a abundância mitocondrial e a expressão de proteínas relacionadas a
OXPHOS também estão aumentadas em todos os tecidos testados (196).
Alguns estudos também foram realizados em seres humanos/pacientes.
Inicialmente, um estudo realizado em pacientes que receberam uma dieta
rica em ácidos graxos poliinsaturados por 2 a 3 semanas antes de serem
submetidos à cirurgia cardíaca revelou uma regulação positiva do PPARÿ
seguida por uma melhora da ÿ-oxidação e redução da explosão oxidativa
(197). De acordo com esse estudo, o tratamento com ácido
docosahexaenóico, que pode ser encontrado em peixes, também foi
documentado para diminuir ROS mitocondrial e estimular a expressão de
genes que estão implicados no metabolismo de ácidos graxos (198). O
resveratrol também tem sido administrado
tratados para pacientes com sobrepeso e/ou com DM2 (199).
Foi revelado que a função mitocondrial foi melhorada desde que a
respiração do estado 3 foi elevada e a expressão do complexo IV foi
diminuída (199). Finalmente, um estudo no qual indivíduos saudáveis,
treinados em resistência, do sexo masculino receberam uma mistura de
turfa antiga e extrato de maçã demonstrou uma elevação no turnover de
ATP, aumento da função mitocondrial seguido por uma redução na
produção mitocondrial de ROS (200).
Estudos in vitro também visaram documentar os efeitos do MedD em
outros aspectos da fisiologia mitocondrial, como mitofagia e fusão/fissão.
Suplemento de hidroxitirosol
como mencionado acima, diminuiu os níveis de DRP1 e PARP, indicando
uma redução da mitocôndria
fissão seca (195). Além disso, o ácido ferúlico presente em frutas e
vegetais, como tomate, milho doce e arroz, demonstrou melhorar o
programa molecular da biogênese mitocondrial por meio da indução de
PGCÿ1a, PGCÿ1ÿ
e NRF1. Verificou-se também que pode aumentar todos os eixos da
dinâmica e da mitofagia, uma vez que estimula a expressão de MFN1,
MFN2, FIS1 e Beclinÿ1 (201). Finalmente, o butirato, que é um ácido graxo
de cadeia curta, demonstrou aumentar a fusão mitocondrial, pois é capaz
de induzir a expressão de MFN1, MFN2 e OPA1, seguida de uma
diminuição concomitante de DRP1 e FIS1, que controlam a fissão
mitocondrial (202) .
dieta nórdica. A dieta nórdica é considerada o novo MedD e consiste
em alimentos locais inteiros, frescos e sazonais da região escandinava. A
dieta nórdica também desencoraja o consumo de alimentos altamente
processados e é rica em grãos integrais, bagas, frutas, legumes, peixe e
laticínios com baixo teor de gordura. Os dados disponíveis sobre os efeitos
da dieta nórdica e a função mitocondrial são extremamente limitados.
Um estudo de ensaio clínico realizado com a dieta nórdica saudável revelou
que ela alterou a expressão de genes relacionados à função mitocondrial
e, assim, reduziu a produção de ERO em PBMCs de pacientes com
síndrome metabólica.
Além do envolvimento de genes que codificam proteínas da ETC, a dieta
nórdica demonstrou diminuir os níveis de NRF1 e NRF2, sugerindo uma
redução na explosão oxidativa (203) (Tabela V). Seguindo a hipótese de
que a dieta nórdica contém ingredientes semelhantes com o MedD, efeitos
semelhantes são esperados em estudos futuros sobre outros aspectos da
fisiologia mitocondrial.
3. Impacto clínico
A maioria dos pesquisadores considera que a única função da mitocôndria
é gerar energia para as demandas celulares.
Assim, as mitocôndrias, embora suas funções sejam capazes de contribuir
para o metabolismo celular, sinalização redox e homeostase iônica. Todos
esses aspectos são importantes para a sobrevivência e bem-estar celular.
A desregulação da sua função sugere o seu envolvimento na patogénese
ou/ou evolução
de inúmeras doenças ou fisiopatologias humanas, incluindo diabetes,
câncer, doenças neurodegenerativas e cardiológicas
doenças vasculares, sepse, lesão traumática, inflamação, envelhecimento
e fragilidade e perda de elasticidade da pele. Apesar do intenso foco da
comunidade científica em relação à fisiologia mitocondrial, um estudo em
cada 154 estudos indexados no PubMed desde 1998 estudou a função
mitocondrial (204), o papel exato e os mecanismos pelos quais as
mitocôndrias contribuem para doenças humanas permanecem indefinidos,
abrindo novas desafios para a ciência biomédica básica e translacional. As
informações atualizadas incriminam o estresse oxidativo gerado a partir da
mitocôndria como a principal causalidade ou um agravante secundário que
impulsiona diversas fisiopatologias teciduais.
A nutrição e os hábitos alimentares desempenham um papel crítico na mitoÿ
fisiologia condrial, uma vez que fornecem mitocôndrias com
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INTERNATIONAL JOURNAL OF MOlecular medicine 50: 135, 2022 19

Tabela V. Tabela resumo indicando as manifestações mitocondriais e os alvos moleculares que são afetados durante as dietas mediterrânea, nórdica e mista.

dieta mediterrânea

fenótipo Dieta e tecido (hospedeiro) alvo molecular (Ref.)

Biogênese/função HUVECs ÿ NRF1, TFAM ÿ (186)

Disfunção mitocondrial induzida por mtDNA, atividade do complexo IV,
VEGF respiração mitocondrial
Biogênese/função Camundongos C57BL/6 tratados com LPS ÿ SIRT1, PGCÿ1a ÿ (187)
Cox5b, Cox7a1, Cox8b e complexos I,
II, III e IV
Biogênese/função HUVECs ÿ SIRT1, AMPK, PGCÿ1a ÿ (188)
tratados com ox-LDL mitoÿROS
Biogênese/função camundongos C57BL/6 ÿ SIRT1, PGCÿ1a ÿ (189-191)
Biogênese/função Hepatócitos Turnover de ATP (192)
Peixe Megalobrama amblycephala ÿ Abundância mitocondrial
ÿ PGCÿ1a/b, NRF1, TFAM
ÿ Atividade da citrato sintase
Função camundongos C57BL/6 ÿ Complexo I e II ÿ (193)
Complexo V
Biogênese/função células HePG2 ÿ mtDNA, ATP, OXPHOS ÿ (194)
camundongos C57BL/6 AMPK, PGCÿ1a
ÿ Atividade do Complexo I e IV, respiração das
mitocôndrias
Função Miocárdio de pacientes de cirurgia ÿ ÿÿoxidação ÿ (195)
cardíaca PPARÿ
Função Músculo de pacientes com ÿ Respiração do estado (197)
sobrepeso/DM2 3 ÿ Função mitocondrial
ÿ Complexo IV
Função Sangue total em sujeitos ÿ Turnover de ATP (198)
humanos treinados em resistência ÿ mitoROS
Dinâmica camundongos C57BL/6 ÿ DRP1 (193)
ÿ PARP

Dinâmica/biogênese PBMCs ÿ PGCÿ1a, NRF1 ÿ (199)

Dinâmica/biogênese
camundongos C57BL/6 Estresse oxidativo
ÿ Expressão dos genes MFN1, MFN2, FIS1 e
Beclinÿ1
células HePG2 ÿ Consumo de oxigênio ÿ (200)
camundongos C57BL/6 Atividade da citrato sintase
ÿ Estresse oxidativo
ÿ MFN1, MFN2, OPA1
ÿ DRP1 e FIS1

dieta nórdica

fenótipo Dieta e tecido (hospedeiro) alvo molecular (Ref.)

Função PBMCs de seres humanos com Regulação de genes relacionados à função mitocondrial, (201)
síndrome metabólica produção de ETC e ROS
ÿ Expressão NRF1 e NRF2

Esquemas mistos

fenótipo Dieta e tecido (hospedeiro) alvo molecular (Ref.)

Função Dieta cetogênica com alto teor de gordura em hipocampos ÿ Expressão e atividade da proteína de (138)
Camundongos jovens C3HeB/FeJ desacoplamento mitocondrial (UCP)
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20 KYRIAZIS et al: MITOCONDRIAL FITNESS DURANTE A DIETA

Tabela V. Continuação.

Esquemas mistos

fenótipo Dieta e tecido (hospedeiro) alvo molecular (Ref.)

ÿ valores ROS

Biogênese Ceto e dieta ocidental com. ÿ mRNA PPARGC1a (123)

exercer voluntariamente
Músculo esquelético de ratos Sprague-
Dawley

Função/dinâmica Dieta cetônica e treinamento físico; ÿ marcadores de fissão/fusão mitocondrial (141)

Músculo esquelético de camundongos C57BL/6 ÿ Níveis de PGCÿ1ÿ

Dinâmica Músculo esquelético Restauração do desequilíbrio da dinâmica (113)

Dieta CR em mulheres obesas com insulina
ratos Wistar resistentes (HFD)
Biogênese/função Dieta cetogênica com restrição calórica;
Cérebro de ratos Sprague-Dawley
mitocondrial induzida por HFD (ÿ
níveis MFN2, ÿ fosforilação DRP1)
ÿ transcrições de mRNA que codificam (142)
proteínas mitocondriais
ÿ Abundância mitocondrial
ÿ Níveis de Flutamato

ÿ Índice de fosfocreatina/creatina

As setas para cima indicam um aumento e as setas para baixo indicam uma diminuição. NRF, fator respiratório nuclear; TFAM, tran mitocondrial
fator de inscrição A; mtDNA, DNA mitocondrial; PGCÿ1ÿ, coativador 1ÿ do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma ; HFD, dieta rica em
gordura; MFN, mitofusina; DRP1, proteína 1 relacionada à dinamina; COX, citocromo c oxidase; OXPHOS, fosforilação oxidativa; HUVECs, células
endoteliais da veia umbilical humana; PBMCs, células mononucleares do sangue periférico; LDL-ox, lipoproteína de baixa densidade oxidada.

Figura 5. Ilustração resumida que descreve o impacto sólido de cada dieta sobre cinco aspectos da fisiologia mitocondrial. HFD, dieta rica em gordura; CR,
restrição calórica; ceto, cetogênico; MedD, dieta mediterrânea.

todos os substratos necessários (ou não) para o bom (ou não) funcionamento. função mitocondrial e tornar a mitocôndria um significado
Para tanto, hábitos alimentares, como a HFD, são capazes de agravar determinante para o desenvolvimento de alterações metabólicas
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doenças, como diabetes ou síndrome metabólica. Pelo contrário,
intervenções dietéticas, como KD, jejum ou MedD, podem modular
o ambiente molecular de mitocôndrias já disfuncionais em várias
doenças, incluindo insuficiência cardíaca, doença de Alzheimer e
câncer, aliviando várias manifestações para uma vida melhor.
Também está bem estabelecido que o jejum e a DME podem
contribuir para a longevidade, pois têm a capacidade de manter a
mitocôndria
dria em um estado 'fit'. Devido ao fato de que a dieta é um hábito
diário, os médicos e outros cientistas podem otimizar suas
intervenções que modulam as 'potências' celulares e afetam a saúde
humana.
4. Conclusões
As mitocôndrias têm flexibilidade para se adaptar facilmente a exogÿ
parâmetros suficientes e preservam sua funcionalidade adequada
para gerar a energia adequada para as demandas celulares.
Diferenciações na disponibilidade de substrato devido a diferentes
hábitos alimentares estão sendo sensibilizadas pelas mitocôndrias
seguidas de sua religação molecular. Isso orquestra as mitocôndrias
para sofrer mudanças em sua função, a regulação da biogenÿ
esis e mitofagia, e sua 'auto-reciclagem' através de fusão e fissão
(Fig. 5). Conclusivamente, uma HFD prejudica a mitocôndria
função seca e fusão, enquanto pode induzir a fissão mitocondrial.
As dietas CR parecem reduzir a biogênese e a função mitocondrial,
mas estimulam a mitofagia. Pelo contrário, o KD parece induzir a
função mitocondrial e a biogênese, enquanto existem resultados
contraditórios para a dinâmica mitocondrial e a mitofagia. Finalmente,
jejum e MedD parecem induzir a biogênese mitocondrial e ajustar a
função mitocondrial
ção. Pelo contrário, o jejum parece induzir a reciclagem mitocondrial
e a eliminação de unidades mitocondriais problemáticas, enquanto o
MedD tem o efeito oposto na dinâmica mitocondrial e no processo
autofágico.
Reconhecimentos
Não aplicável.
Financiamento
Nenhum financiamento foi recebido.
Disponibilidade de dados e materiais
Não aplicável.
Contribuições dos autores
IDK, VNSG, DAS e DK contribuíram para a concepção e desenho
do estudo. IDK, EV,MA, CA, ZS, FT, VNSG e DK contribuíram com
a redação do manuscrito, incluindo a pesquisa bibliográfica e as
revisões. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final. A
autenticação de dados não é aplicável.
Aprovação ética e consentimento para participar
Não aplicável.
21
Consentimento do paciente para publicação
Não aplicável.
Interesses competitivos
DAS é o Editor-Chefe da revista, mas não teve nenhum envolvimento
pessoal no processo de revisão, ou qualquer influência em termos
de julgamento sobre a decisão final, para este artigo. Os demais
autores declaram não ter interesses conflitantes.
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