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Biomedicina e Farmacoterapia 137 (2021) 111315

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Biomedicina e Farmacoterapia
página inicial da revista: www.elsevier.com/locate/biopha

Análise

Tecido adiposo e resistência à insulina em obesos

Bulbul Ahmed a, *, Rifat Sultana b
, Michael W. Greene
uma

uma

Departamento de Nutrição, Auburn University, Auburn, AL, 36849, Estados Unidos

b
Departamento de Biologia e Microbiologia, South Dakota State University, Brookings, SD, 57007, Estados Unidos

INFORMAÇÕES DO ARTIGO ABSTRATO

Palavras-chave: Atualmente, a obesidade tornou-se um problema de saúde global e é referida como uma epidemia. O tecido adiposo obeso disfuncional
Obesidade desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da resistência à insulina. No entanto, o mecanismo de como o tecido adiposo
Tecido adiposo
obeso disfuncional desenvolve circunstâncias resistentes à insulina permanece pouco compreendido. Portanto, esta revisão tenta
Lipotoxicidade
destacar os mecanismos potenciais por trás da resistência à insulina associada à obesidade.
Pró-inflamação
Múltiplos fatores de risco estão direta ou indiretamente associados ao aumento do risco de obesidade; entre eles, destacam-se fatores
Resistência a insulina
ambientais, genética, envelhecimento, microbiota intestinal e dietas. Uma vez que um indivíduo se torna obeso, os adipócitos aumentam
de tamanho; portanto, os tecidos adiposos tornam-se maiores e disfuncionais, recrutam macrófagos e, então, estes se polarizam para
estados pró-inflamatórios. Os tecidos adiposos aumentados liberam excesso de ácidos graxos livres (FFAs), espécies reativas de
oxigênio (ROS) e citocinas pró-inflamatórias. O excesso de AGLs sistêmicos e lipídios da dieta entram no interior das células de órgãos
não adiposos, como fígado, músculo e pâncreas, e são depositados como gordura ectópica, gerando lipotoxicidade. Os lipídios tóxicos
desregulam organelas celulares, por exemplo, mitocôndrias, retículo endoplasmático e lisossomos. Organelas desreguladas liberam
EROs em excesso e pró-inflamação, resultando em inflamação sistêmica. A inflamação sistêmica de baixo grau de longo prazo impede
a ação da insulina na via de sinalização da insulina, interrompe a homeostase da glicose e resulta em desregulação sistêmica. Em geral,
a obesidade e a supernutrição de longo prazo evoluem para resistência à insulina e inflamação sistêmica crônica de baixo grau por meio
da lipotoxicidade, criando as circunstâncias para desenvolver condições clínicas. Esta revisão também mostra que o fígado é o órgão
mais sensível que sofre comprometimento da insulina mais rapidamente do que outros órgãos e, portanto,

Abreviaturas: FFA, ácido graxo livre; ROS, espécies reativas de oxigênio; DM2, diabetes mellitus tipo 2; HDL, lipoproteína de alta densidade; IMC, índice de massa corporal; DNA, ácido
desoxirribonucleico; LPS, lipopolissacarídeos; GLUT4, transportador de glicose tipo 4; TLR4, receptor tipo toll 4; NF-kB, fator nuclear NF-kappa-B; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno;
MTD88, resposta primária de diferenciação mielóide 88; TRIF, interferon-ÿ indutor de adaptador contendo domínio TIR; RE, retículo endoplasmático; MCP-1, proteína quimiotáctica de monócitos-1;
TNF-ÿ, fator de necrose tumoral-ÿ; IL-1ÿ, interleucina 1 beta; IL, interleucina; CCR, tipo de receptor de hemocina CC; ATM, macrófago de tecido adiposo; CLS, estrutura tipo coroa; IKK, IÿB quinase;
JNK, cinases C-jun n-terminais JNK; PKC, proteína quinase C; PTP1B, proteína tirosina fosfatase 1B; STAT, transdutor de sinal e ativador de proteína de transcrição; SOCS, supressor da sinalização
de citocinas; CD8T, linfócito 8T de agrupamento de diferenciação; Th1, célula T auxiliar tipo 1; iNKT, célula T natural killer; Treg, célula T reguladora; DAG, diacilglicerol; NALP3, domínio de pirina da
família NLR contendo 3; NOX, NADPH oxidase; CD36, agrupamento de diferenciação 36; PP2A, proteína fosfatase 2; Akt/PKB, proteína quinase B; NO, óxido nítrico; Cers, ceramida sintase; ATP,
trifosfato de adenosina; VLDL, lipoproteína de muito baixa densidade; Acetil-CoA, acetil coenzima A; TCA, ciclo do ácido tricarboxílico; NADPH, nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato; FADH2,
dinucleotídeo flavina adenina 2; DAMP, padrões moleculares associados a danos; cGAS, GMP-AMP sintase cíclica; STING, estimulador de genes de interferon; TBK1, quinase 1 de ligação a TANK;
IRF, fator regulador do interferon; IFN, interferão; H2O2, peróxido de hidrogênio; • O2ÿ , superóxido; •
OH, radical hidroxilo; PTP1B,
proteína-tirosina fosfatase 1B; SOD, superóxido dismutase; GPX, glutationa peroxidase; MEK, MAP quinase-ERK quinase; ERK, MAP quinase regulada extracelular; SOS, filho de sete; Grb2, proteína
2 ligada ao receptor do fator de crescimento; SHC, proteína adaptadora de SHC; IRS, substrato do receptor de insulina; PI3K, fosfoinositida 3-quinase; PIP3, fosfatidilinositol (3, 4, 5)-trifosfato; pAKT,
fosfo-akt; FOXO1, proteína de forkhead box 01; mTORc1, alvo mamífero do complexo 1 de rapamicina; P70S6K, proteína ribossomal S6 quinase beta-1 (S6K1)/P70S6K quinase; GSK3ÿ, glicogênio
sintase quinase 3 beta; PDE, fosfodiesterase; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; PKA, proteína quinase A; HSL, lipase sensível a hormônios; AS160, substrato Akt de 160 kDa; TXNIP, proteína
de interação com tiorredoxina; PC, fosfatidilcolina; PE, fosfatidiletanolamina; SERCA, ER ATPase de cálcio; PERK, PKR como ER quinase; IRE1, inositol requerendo enzima 1; ATF-6, ativando o fator
de transcrição 6; eIF2ÿ, Fator de Iniciação eucariótica 2; IkB, IkapaB; XBP1, proteína 1 de ligação a X-box; mTOR, alvo mamífero da rapamicina; ULK1, quinase ativadora de autofagia semelhante a
Unc-51; GSNOR, S-nitrosoglutationa redutase; Atg, relacionado à autofagia; AMPK, proteína quinase dependente de AMP; UPR, resposta de proteína desdobrada; JAK, janus quinase; ZNF423,
proteína de dedo de zinco; PPAR-ÿ, receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma; CEBP-ÿ, CCAAT/proteína alfa de ligação de potenciador; Mfn, mitofusina; DRP1, proteína relacionada à
dinamina.

* Autor correspondente.
E-mail: bza0017@auburn.edu (B. Ahmed).

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111315 Recebido
em 9 de dezembro de 2020; Recebido em formulário revisado em 19 de janeiro de 2021; Aceito em 21 de janeiro de 2021
Disponível online em 6 de fevereiro de 2021
0753-3322/© 2021 Os Autores. Publicado por Elsevier Masson SAS. Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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B. Ahmed et ai.
a resistência à insulina é o evento primário que leva ao desenvolvimento subsequente de resistência à insulina nos tecidos periféricos.
1. Introdução
A obesidade tornou-se uma epidemia em todo o mundo e é um importante problema
de saúde pública. Nos EUA, a obesidade se torna a segunda causa de morte mais
evitável [7]. A obesidade quase triplicou desde 1975, e estima-se que 51% da população
será obesa até 2030 [9].
Durante a obesidade e a supernutrição, o excesso de nutrientes é armazenado como
lipídios nos tecidos adiposos, causando a obesidade. Na supernutrição prolongada, o
excesso de ácidos graxos livres (AGL) é armazenado em diferentes órgãos como
gordura ectópica e produz excesso de espécies reativas de oxigênio (EROs) e pró-
inflamação . A pró-inflamação crônica induzida pela obesidade contribui para um papel
fundamental no desenvolvimento da resistência à insulina.
A insulina é um hormônio secretado pelas células ÿ pancreáticas com base na
disponibilidade de glicose no sangue e ácidos graxos circulantes . A função metabólica
da insulina é manter a homeostase da glicose e dos lipídios. Quando fazemos uma
refeição, o nível de glicose no sangue aumenta em circulação; As células ÿ pancreáticas
detectam e liberam insulina dependendo do nível de glicose. A insulina se liga aos
receptores celulares principalmente no músculo esquelético, tecido adiposo e fígado . A
insulina permite que a glicose entre nas células para o metabolismo energético, síntese
de ácidos graxos e síntese de proteínas.
Quando as células não respondem adequadamente à insulina e não podem usar a
glicose para o metabolismo energético, o nível de glicose no sangue aumenta e as
células ÿ pancreáticas produzem mais insulina para compensar o alto nível de glicose
no sangue circulante, que é a circunstância inicial de resistência à insulina. . À medida
que os ambientes resistentes à insulina se desenvolvem, as células ÿ reagem produzindo
mais insulina em resposta ao suprimento prejudicado de glicose [13]. Se a condição de
resistência à insulina permanecer estável por meses e anos, as células ÿ trabalharão
continuamente para produzir excesso de insulina para compensar a sobrecarga de
glicose. Por causa da sobrecarga contínua, as células ÿ se desgastam, causando um
aumento da glicose na circulação.
Em humanos, o aumento do nível de glicose no sangue, a redução da sensibilidade
à insulina e o aumento da secreção de insulina são observados 13 anos antes do
diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ser totalmente diagnosticado [14]. A duração total desde
o início das circunstâncias de resistência à insulina até o DM2 pode ser dividida em três
estágios. O primeiro estágio é o longo período compensatório quando a resistência à
insulina se desenvolve, eleva o nível de glicose no sangue e aumenta a massa das
células ÿ. O segundo estágio é o período de adaptação quando as células ÿ não estão
mais compensando totalmente o aumento da resistência à insulina.
Os dois primeiros estágios ocorrem antes que a fase de pré-diabetes seja alcançada. A
terceira etapa é o desenvolvimento de pré-diabetes para DM2; nesta fase, as células ÿ
tornam-se disfuncionais e são incapazes de compensar a resistência à insulina, que por
sua vez, eleva os níveis de glicose no sangue rapidamente [14].
Aproximadamente 25 a 70% dos indivíduos desenvolvem pré-diabetes para DM2 dentro
de 3 a 5 anos em sua vida, e 80% deles desenvolvem a doença não alcoólica
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doença hepática gordurosa [15,16]. A resistência à insulina também aumenta o risco de
insuficiência cardíaca, estimula o crescimento do tumor e diminui as funções de memória
que aumentam o risco de doença de Alzheimer [17-19].
Vários fatores de risco estão envolvidos na resistência à insulina, como obesidade,
intolerância à glicose, alcoolismo, tabagismo, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,
HDL baixo, hiperuricemia e hipertensão [20-22]. Indivíduos obesos desenvolvem
resistência à insulina em pontos específicos da vida em mais de 80% dos casos [23,24].
Portanto, esta revisão se concentrou principalmente nos mecanismos potenciais da
resistência à insulina associada à obesidade.
2. Definição de obesidade
A obesidade é uma condição médica na qual o excesso de gordura corporal se
acumulou na medida em que pode ter um efeito adverso à saúde. A obesidade é
definida pelo Instituto Nacional de Saúde com base no índice de massa corporal (IMC),
calculado como o peso da pessoa em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em
metros. Se o IMC estiver acima de 30, o indivíduo é considerado obeso [25]. O aumento
da massa gorda caracteriza a obesidade através do aumento do tamanho das células
dos adipócitos (hipertrofia) e proliferação (hiperplasia) [26]. O acúmulo excessivo de
gordura corporal geralmente é causado por mais nutrientes do que o corpo necessita.
Esses nutrientes em excesso são armazenados como triglicerídeos, comumente
conhecidos como gordura, e os adipócitos, onde os triglicerídeos são armazenados, são
conhecidos como células de gordura. A composição primária do tecido adiposo são os
adipócitos. O tecido adiposo é um órgão endócrino grande e dinâmico responsável pelo
armazenamento de energia, representando entre 2-70% do peso corporal em humanos
[27]. Quando os adipócitos não conseguem absorver o excesso de triglicerídeos, o
corpo sintetiza novos adipócitos; o processo é denominado adipogênese (Fig. 1), que
cria um enorme espaço para armazenamento de gordura [28]. Os tecidos adiposos
(principalmente tecidos adiposos brancos) estão distribuídos em vários depósitos, que
podem ser divididos em dois tipos, os depósitos subcutâneos e os depósitos viscerais;
alguns dos depósitos subcutâneos são glúteos, femorais e subcutâneos abdominais; e
alguns dos depósitos viscerais são omental, mesentérico e perirrenal [29]. Durante o
consumo de nutrientes em excesso, a gordura tende a se acumular nos depósitos
viscerais e subcutâneos, tornando esses depósitos maiores por hipertrofia e hiperplasia
[30], tornando-se insalubres.
Evidências têm demonstrado que a obesidade não saudável, que possui tecido
adiposo disfuncional, restringe a remodelação hiperplásica, levando à hipertrofia dos
adipócitos e disfunção metabólica sistêmica [31]. A obesidade hipertrófica insalubre está
associada à obesidade abdominal, que é mais deletéria à saúde metabólica, recruta
macrófagos e outras células imunes, promove inflamação sistêmica e mantém a gordura
ectópica
Fig. 1. Adipogênese: As células-tronco mesenquimais
derivadas da medula óssea são recrutadas para o tecido
adiposo e se comprometem com o desenvolvimento pré-
adipocitário, restringem seu crescimento à linhagem
adipogênica e acumulam triglicerídeos de nutrientes. A
proteína morfogênica óssea regula o destino das células-
tronco mesenquimais comprometidas com a linhagem de
adipócitos. Os pré-adipócitos comprometidos expressam
o fator de transcrição ZNF423 e interrompem seu
crescimento. Sequencialmente, os pré-adipócitos são
induzidos pelo regulador mestre PPAR-ÿ e CEBP-ÿ, que
aumenta o acúmulo de lipídios e se torna adipócitos
maduros.
Em alguns casos, adipócitos maduros capazes de
retornar a pré-adipócitos semelhantes a fibroblastos
precedem um processo de desdiferenciação em ocasiões
específicas, por exemplo, cicatrização de feridas [1-4].
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B. Ahmed et ai.
acumulação [32,33]. O estudo em humanos mostrou que o tamanho dos adipócitos
omentais se correlaciona positivamente com a resistência à insulina [34]. Mesmo um
aumento modesto na inflamação no tecido adiposo subcutâneo de mulheres
moderadamente obesas está associado à resistência à insulina [35].
Aproximadamente 10-25% dos indivíduos obesos são metabolicamente saudáveis
[23] porque sua insulina ainda é sensível e não são propensos a desenvolver doenças
associadas. No entanto, um estudo recente mostrou que a obesidade metabolicamente
saudável não é uma condição inofensiva, embora permaneça livre de doenças
metabólicas por décadas, enfrenta um risco aumentado de eventos cardiovasculares
[36]. O restante dos indivíduos obesos metabolicamente insalubres são caracterizados
por maior massa de gordura visceral e menor massa de gordura subcutânea. A
capacidade prejudicada de armazenamento de gordura do tecido adiposo resulta em
deposição ectópica de gordura e contribui para o desenvolvimento de resistência à
insulina [37]. A obesidade não saudável está associada a várias condições crônicas,
como doenças renais, osteoartrite, câncer, diabetes, apneia do sono, doença hepática
gordurosa não alcoólica, hipertensão e doenças cardiovasculares [38].
3. Prevalência e incidência de obesidade
As taxas de obesidade estão aumentando assustadoramente em todo o mundo;
desde 1975, a obesidade quase triplicou. A prevalência de obesidade aumentou de 3,2
para 10,8% entre os homens e 6,4-14,9% entre as mulheres em idade adulta de 1975 a
2014. Se a tendência continuar, 57,8% da população mundial estará com sobrepeso ou
obesidade até 2030 [39]. Em 2016, um total de 1,9 bilhão de adultos com 18 anos ou
mais estavam acima do peso e 650 milhões eram obesos, o que representava cerca de
13% da população total [40].
Mais especificamente, em 1990, adultos obesos representavam menos de 15% da
população na maioria dos estados dos EUA [41]. Em contraste, atualmente, em todo o
país, aproximadamente dois em cada três adultos dos EUA estão acima do peso e um
em cada três (cerca de 40%) é obeso [42]. A obesidade também está aumentando de
forma alarmante entre crianças e adolescentes; uma em cada 5 crianças e adolescentes
de 2 a 19 anos são obesos [42]. O custo total anual estimado de cuidados de saúde da
obesidade era de 147 bilhões de dólares por ano em 2008, e o custo médico para
pessoas que tinham obesidade era 1.429 dólares maior do que aqueles de peso saudável
[43].
4. Fatores de risco da obesidade
Existem muitos fatores de risco para a obesidade, alguns dos quais são dependentes
do ambiente e estilo de vida, e outros são independentes. Independentemente do
ambiente, os fatores de risco independentes são modificáveis e podem mudar por si
mesmos. Aqui estão algumas explicações detalhadas de fatores de risco independentes
e dependentes direta ou indiretamente associados à obesidade.
4.1. Fatores Ambientais
Fatores ambientais aumentam o risco de sobrepeso e obesidade. Hoje em dia, as
comunidades estão estruturadas de forma a representar um risco de contribuir para a
obesidade. Alimentos condensados de alta energia são muito acessíveis e baratos na
comunidade e estão sendo vendidos em locais como postos de gasolina e lojas de
material de escritório. Esses produtos alimentícios não saudáveis, processados e
condensados de alta energia, são intensamente anunciados em televisões e rádios. As
pessoas de nível socioeconômico mais baixo têm acesso frequente a esses alimentos
não saudáveis e baratos.
As instalações de recreação no bairro estão associadas ao aumento da atividade
física e a um ambiente alimentar saudável, enquanto o acesso limitado à atividade física
ou atividades recreativas está associado ao aumento da obesidade [44]. Um estudo de
referência sobre a disseminação da obesidade para dados prospectivos de 32 anos
descobriu que as chances de um indivíduo se tornar obeso aumentavam em 57% se ele
ou ela tivesse um amigo que se tornasse obeso em um determinado intervalo de 4 anos
[45]. Além disso, indivíduos do mesmo sexo têm uma influência relativamente mais
significativa uns sobre os outros do que aqueles do sexo oposto [45].
A temperatura ambiente também é uma preocupação para a obesidade. Energia
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O gasto aumenta ou diminui com o aumento ou diminuição da temperatura ambiente
para manter a homeostase corporal [46]. Os seres humanos têm uma temperatura
corporal ideal, que é superior à temperatura do ambiente. Em temperaturas mais baixas,
o corpo humano ajusta sua temperatura aumentando as taxas metabólicas. As taxas
metabólicas também aumentam quando a temperatura ambiente aumenta. Com o amplo
controle do clima por aquecimento e ar condicionado em carros, casas e locais de
trabalho, os humanos desfrutam de temperaturas confortáveis onde as demandas de
energia são minimizadas e, por passar mais tempo na zona termoneutra, os humanos
correm o risco de obesidade [46]. ].
4.2. Genética
A genética também é um forte fator de risco para a obesidade. Os genes podem
afetar a quantidade de armazenamento e distribuição de gordura corporal. Os genes
também afetam a eficiência com que o corpo usa os alimentos para obter energia. Dieta
e estilo de vida, incluindo exposição à fome, obesidade dos pais, tabagismo e exposição
a outros produtos químicos, desregulação endócrina, ganho de peso durante a gestação
e diabetes gestacional influenciam para modificar ou metilar genes que foram implicados
em descendentes subsequentes, o que aumenta o risco de obesidade [47]. A modificação
genética também depende dos hábitos alimentares durante a gravidez, que podem
alterar o DNA do bebê por metilação e, posteriormente, afetar a deposição de gordura
da criança no futuro [48]. Pais obesos também têm metilação do DNA nos genes
impressos no esperma humano que podem passar para seus filhos [49]. Muitos genes
podem contribuir para a obesidade; no entanto, acredita-se que apenas 32 dos genes
mais comuns sejam responsáveis pela variação geral da obesidade [50].
4.3. Envelhecimento
O envelhecimento está associado a mudanças na composição corporal. A massa
gorda total se reorganiza no processo de envelhecimento, como aumento da chance de
deposição de gordura ectópica no fígado e músculo esquelético e deposição de gordura
visceral no abdômen. Vários estudos têm apoiado que a diminuição do gasto energético
desempenha um papel crítico no aumento da deposição de gordura no processo de
envelhecimento. Após os 20 anos, a taxa de gasto energético em repouso diminui em
2-3% por década, e a massa muscular esquelética reduz 40% nas idades entre 20-70
anos [51]. Além disso, a atividade física diminui e as pessoas se tornam sedentárias, o
que reduz metade do gasto total de energia na velhice [51].
Curiosamente, o peso corporal e a massa gorda corporal tendem a ser máximos
aos 65 anos para os homens, enquanto para as mulheres, o peso corporal aumenta
para o máximo dez anos mais tarde do que os homens, nos anos seguintes, tanto para
homens como para mulheres, massa de gordura corporal, massa muscular e AGL
tendem a diminuir [52,53]. Notavelmente, embora a porcentagem de massa de gordura
corporal diminua na velhice, a proporção de massa de gordura corporal para massa
muscular torna-se maior em pessoas idosas em comparação com adultos jovens [54].
4.4. Microbiota intestinal
O intestino humano contém trilhões de micróbios; os números são mais de dez
vezes o número total de células do corpo humano [55]. A composição da microbiota
intestinal de um indivíduo é influenciada pela dieta, idade, parto, amamentação, uso de
antibióticos, etnia, genética do hospedeiro e medicamentos [56]. A variabilidade começa
no nascimento de um bebê assim que o líquido amniótico desaparece; no caso de parto
padrão, a microbiota intestinal se assemelha à composição da microbiota vaginal; e no
caso de cesariana, a microbiota intestinal se assemelha à composição da microbiota da
pele [57].
A dieta e os estilos de vida sedentários são o modulador mais significativo da
microbiota intestinal [58,59]. Dietas de baixa caloria contendo fibras à base de plantas
aumentam a diversidade da microbiota intestinal com baixa riqueza de genes microbianos
[60], enquanto as dietas de alta caloria aumentam a diversidade. Em animais obesos, a
microbiota intestinal é mais ativa do que em animais magros. Humanos obesos têm uma
quantidade maior de ácidos graxos de cadeia pequena e uma quantidade reduzida de
conteúdo calórico em materiais fecais [61]. Portanto, supõe-se que
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as pessoas obesas consomem mais alimentos altamente calóricos do que as
pessoas magras e, durante a adaptação da dieta hipercalórica, a composição da
microbiota intestinal adaptada torna-se mais ativa para a biossíntese de energia.
Um estudo mostrou que o transplante da microbiota intestinal de camundongos de
dieta ocidental para camundongos de dieta rica em polissacarídeos vegetais com
baixo teor de gordura aumenta a gordura corporal total em 43% após duas semanas
de colonização, apesar dos camundongos consumirem os mesmos alimentos [62].
Um resultado semelhante foi observado quando a microbiota fecal humana obesa
é transferida para camundongos que contribuíram para a regulação da massa
gorda [63,64]. Da mesma forma, três semanas de treinamento intervalado de alta
intensidade não afetaram a diversidade bacteriana geral ou a estrutura da
comunidade em humanos obesos [65]; e também a baixa contagem de genes
bacterianos persistiu um ano após a cirurgia bariátrica [66]. Portanto, supõe-se que
a microbiota intestinal leva muito tempo para se ajustar às novas circunstâncias e,
devido à persistência da microbiota, pode exigir manutenção a longo prazo de
alimentos saudáveis e exercícios de qualidade para reduzir o peso corporal. Em
um indivíduo obeso, uma bactéria comum no filo Firmicutes é altamente aumentada
na microbiota intestinal [67]. Os firmicutes são responsáveis por metabolizar os
ácidos biliares em ácidos biliares secundários ativos (ácido desoxicólico ou
litocólico), que são altamente responsáveis pela emulsificação lipídica e síntese de
ceramida no intestino e subsequente transferência para o fígado [56,68,69]. A
gordura saturada rica em dieta também causa disfunção da microbiota e libera
endotoxinas, por exemplo, lipopolissacarídeos (LPS), levando à lipotoxicidade sistêmica [70].
acostumadas a consumir bebidas açucaradas, batatas fritas e carnes vermelhas
4.5. Dietas
Os alimentos e bebidas que consumimos todos os dias têm um papel essencial
na nossa saúde geral. Na dieta ideal, nutrientes e energia adequados são
necessários para a manutenção e o crescimento de tecidos saudáveis. O corpo
humano em boa saúde precisa adquirir os nutrientes essenciais: proteínas,
carboidratos, gorduras, vitaminas e minerais de diversos alimentos.
Devido à urbanização e alta renda, dietas com alto teor de açúcar, gordura e carne
animal substituíram as dietas tradicionais ricas em carboidratos e gorduras [71,72].
Hábitos alimentares saudáveis tradicionais étnicos e únicos são
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Fig. 2. Tecido adiposo magro versus obeso:
Durante a supernutrição crônica, a frequência de
hiperplasia e hipertrofia dos adipócitos aumenta.
Estudos demonstraram que a hipertrofia é um
mecanismo mais proeminente durante a obesidade,
que aumenta o tamanho dos adipócitos e tecidos
adiposos, cria condições hipóxicas e aumenta a
morte celular dos adipócitos. Adipócitos
hipertróficos, hipóxia e adipócitos mortos geram
fatores ambientais potentes para recrutar
macrófagos para resolver o comprometimento. A
maioria dos macrófagos recrutados presentes
perto dos adipócitos mortos negativos para perilipina formam C
Os macrófagos limpam os adipócitos mortos
através da exocitose lisossomal e, como os
macrófagos são menores que os adipócitos,
grandes quantidades de lipídios entram nos
macrófagos e retardam a exocitose, o que pode
ser uma razão por trás da polarização dos
macrófagos anti-inflamatórios M2 para o fenótipo
M1 pró-inflamatório modelo. Além dos macrófagos,
algumas outras células imunes, como neutrófilos,
iNKT, Th2 e Treg, também aumentam em tecidos
adiposos obesos, mas seu papel na disfunção do tecido adipos
Adipócitos disfuncionais e macrófagos M1 induzem
vários fatores, por exemplo, FFAs, TNF-ÿ, IL-6,
IL-1ÿ, MCP-1, CCR2, CCR5, Leptina e LPS, que
criam ambientes sistêmicos complexos [4-6].
sendo cada vez mais substituído por refrigerantes com alto teor de açúcar, fast
food com alta densidade energética e produtos de origem animal [72]. A crescente
ocidentalização e a vida mecânica nos países mais desenvolvidos estão associadas
a mudanças na dieta para idades com alto teor de gordura, bebidas açucaradas e
um estilo de vida sedentário [71]. A ocidentalização também está influenciando os
países de renda média e baixa; portanto, a obesidade e a deficiência nutricional
também estão aumentando em países de baixa renda. Independentemente dos
padrões alimentares, evidências de ensaios clínicos mostraram que apenas a
restrição calórica está associada ao equilíbrio de peso [73].
Comer demais açúcar e gordura saturada e frequentemente tem impacto na
obesidade. O consumo excessivo de açúcar adicionado é um dos fatores mais
importantes que afeta diretamente o desenvolvimento a longo prazo da obesidade.
Aqui, o açúcar adicionado é o açúcar extra adicionado ao teor de açúcar natural
nos alimentos, como glicose, sacarose, maltose, dextrose e frutose. Estudos
mostraram que a frutose 5,5 mM regula negativamente o GLUT4 em 30-50%
(GLUT4 é um importador de glicose nas células) em adipócitos diferenciados, e a
ingestão excessiva de frutose aumenta significativamente o conteúdo de
triglicerídeos hepáticos, prejudicando a sensibilidade à insulina [74,75]. A glicose
alta prejudica diretamente a sensibilidade à insulina nos hepatócitos [76] e gera
glicotoxicidade; se a glicotoxicidade persistir, pode levar a inúmeras condições
clínicas [77]. Um estudo mostrou que houve uma mudança de peso de 1,63 a 5,24
libras a cada 4 anos nas três coortes até o grupo de meia-idade que estavam
processadas e não processadas, em comparação com o grupo que estava
acostumado a consumir vegetais, frutas, grãos integrais, nozes e iogurtes [78]. A
falta de amamentação, a alta ingestão inicial de energia e a alta ingestão de
bebidas açucaradas também são contribuintes significativos para a obesidade
infantil [79]. O consumo de gordura saturada foi associado a um maior risco de
obesidade. Comer uma refeição com alto teor de gordura saturada afeta a
sensibilidade à insulina e aumenta o açúcar no sangue pós-prandial e a inflamação,
contribuindo para a obesidade. A gordura dietética é muito mais densa em energia
do que proteínas e carboidratos, mas tem menos potencial para inibir a ingestão
de alimentos e evocar a secreção de insulina [80]; portanto, assume-se que as
gorduras dietéticas excedentes estão positivamente associadas com
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Fig. 3. Potenciais mecanismos celulares de resistência à insulina induzida pela obesidade: A insulina tem possíveis efeitos na homeostase da glicose, metabolismo energético,
armazenamento de energia e crescimento. A supernutrição crônica e a obesidade interceptam a ação da insulina no metabolismo celular, o que aumenta a insulina sistêmica, os ácidos
graxos livres, a inflamação e os níveis de glicose. Esta figura ilustra como lipídios elevados (por exemplo, FFAs, LPS, ceramidas), pró-inflamação e ROS interrompem a via de
sinalização da insulina visando as quinases IRS, por exemplo, p38 MAPK, p70S6K, PKC, IKKÿ, GSK-3ÿ, PTP1B, SOCS, e JNK. Na obesidade, essas quinases regulam negativamente
as proteínas IRS após estimulação prolongada da insulina ou ativam vias não relacionadas para inibir a ação da insulina pela fosforilação de resíduos de serina [8]. A cor vermelha
indica o mecanismo molecular da resistência à insulina associada à obesidade. A cor verde clara indica a via de sinalização da insulina modificada [10].

aumento da obesidade. Fenótipo M1 [88] (detalhe na Fig. 2). Os macrófagos M1 pró-inflamatórios

5. Disfunções celulares associadas à resistência à insulina induzida
pela obesidade
A obesidade está aumentando rapidamente em todo o mundo; a obesidade
a longo prazo induz inflamação sistêmica de baixo grau e resistência à insulina.
Esta seção fornecerá detalhes e conhecimento aprofundado de como os
tecidos adiposos disfuncionais obesos geram complicações, associadas à insulina
circunstâncias resistentes.
5.1. Inflamação
Numerosos mecanismos ocorrem durante a progressão da obesidade.
O tamanho dos adipócitos aumenta com o ganho de peso, o que eleva a morte
dos adipócitos devido ao suprimento inadequado de oxigênio diante do tecido
adiposo em expansão [81,82]. Os adipócitos aumentados e os tecidos adiposos
liberam AGLs, espécies reativas de oxigênio (ROS) e citocinas pró-inflamatórias.
O possível mecanismo é que os ácidos graxos ativam a sinalização de NF-ÿB
e P38 MAPK através das vias a jusante mediadas por MyD88 e TRIF após a
ativação da expressão de TLR4 (Toll-like receptor 4) em adipócitos e macrófagos
residentes, aumentam o estresse do RE e produzem ROS, e promover a
secreção de citocinas pró-inflamatórias [83].
Vários tipos de adipocinas pró-inflamatórias são secretadas pelo tecido
adiposo obeso, como proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1), fator de
necrose tumoral ÿ (TNF-ÿ), interleucina 1 beta (IL-1ÿ) e interleucina 6 (IL-6). A
MCP-1 secretada recruta monócitos no processo de quimiotaxia, atraindo o
receptor 2 de quimiocina do motivo CC (CCR2) para tecidos adiposos obesos
[84-86]. Uma vez que os monócitos se unem aos tecidos adiposos no local da
inflamação, os monócitos se diferenciam em macrófagos [81, 87]. Os fenótipos
de macrófagos de tecido adiposo obesos residentes (ATMs) polarizam de um
anti-inflamatório M2 para um pró-inflamatório
residentes liberam citocinas, incluindo MCP1, IL-1ÿ e IL6, que podem recrutar
mais monócitos, dependendo do tamanho e das condições dos adipócitos
[89-92]. Macrófagos e adipócitos interagem de maneira parácrina. Os
macrófagos que cercam os adipócitos mortos formam uma estrutura semelhante
a uma coroa (CLS) para eliminar os adipócitos mortos; assim, os lipídios dos
adipócitos mortos são captados pelos macrófagos, que desregulam a atividade
regular dos macrófagos; a prevalência de CLS está altamente interconectada
com o distúrbio metabólico e inflamação [93-95]
(Fig. 2). Nos tecidos adiposos obesos, os macrófagos e adipócitos M1 liberam
citocinas pró-inflamatórias em excesso, recrutando mais monócitos; a
porcentagem de macrófagos pode chegar a mais de 50% [96]. Eventualmente,
tecidos adiposos disfuncionais em supernutrição crônica e obesidade induzem
AGLs, EROs e pró-inflamação no ambiente sistêmico, provocando o passo
inicial de inflamação sistêmica de baixo grau.
O aumento do TNF-ÿ sistêmico na obesidade promove a atividade das
proteínas IKK, p38 MAPK, JNK e PKC, que visam diretamente os resíduos de
serina da proteína do substrato do receptor de insulina (IRS) e prejudicam a
fosforilação da tirosina, levando à resistência à insulina nos tecidos adiposos.
e fígado [97,98] (Fig. 3). O TNF-ÿ também promove a PTP1B, que prejudica a
sinalização da insulina pela desfosforilação dos resíduos de fosfo-tirosina no
receptor de insulina e na proteína IRS [97]. O aumento de IL6 pode induzir as
vias de sinalização JAK-STAT e aumentar a expressão das proteínas SOCS1
(supressora da sinalização da citocina 1) e SOCS3, que podem regular
negativamente a função do receptor de insulina bloqueando estericamente sua
interação com as proteínas IRS ou modificando a atividade da quinase [99]. –
102]. A IL-6 também pode induzir a expressão do gene TLR-4 através da
ativação de STAT3; e junto com IL-1ÿ aumentam STAT3 e NF-ÿB nos
hepatócitos, causando inflamação [103,104]. A IL-1ÿ ativa a p38 MAPK através
do receptor IL-1 ÿ e previne a sinalização da insulina pela fosforilação da serina
em IRS1/2 [105]. O TNF-ÿ pode prejudicar a sensibilidade à insulina das células
ÿ mediada pelo óxido nítrico [106]; no entanto, não há evidências substanciais
de que a pró-inflamação desregula as células ÿ.

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5.2. Lipotoxicidade
A superprodução crônica de AGLs e a deposição de lipídios na dieta na obesidade
e supernutrição levam à lipotoxicidade nas células do músculo, coração, fígado,
pâncreas e outros órgãos. Um estudo afirmou que a resistência à insulina não é apenas
induzida pelo próprio acúmulo de gordura nos tecidos adiposos, mas também pela pró-
inflamação causada pela deposição ectópica de gordura [107]. A gordura ectópica
produz lipídios tóxicos, por exemplo, ceramidas, diacilglicerídeos (DAG), altera a via
PI3K, ativa o complexo PKC, JNK e IKK, gera ROS, promove o desenvolvimento de
estresse no retículo endoplasmático (ER) e enrijecimento da membrana, induz
inflamação e ativa a apoptose [108]. No entanto, vários estudos demonstraram que não
há associações significativas entre o DAG total e a resistência à insulina [109,110].
As gorduras dietéticas também ativam as vias de sinalização intracelular a jusante
de MAPK e NFÿB e regulam positivamente a expressão de NALP3 e pró-inflamação
sistêmica [111,112]. O aumento da produção de gordura e quilomícrons na dieta tem
sido intimamente ligado ao aumento dos níveis plasmáticos de LPS e absorção no
fígado, que está envolvido na diminuição do metabolismo hepático de lipídios/LPS
intracelulares e leva à inflamação hepática [113]. Assim como os AGLs, os LPS também
induzem inflamação através da estimulação do receptor de superfície celular TLR4 e
subsequentemente levam à ativação das vias NF-ÿB, P38 MAPK e JNK [114]. Os LPS
também induzem inflamação em células mononucleares do sangue periférico humano
mediadas por NOX4 [115]. O LPS interage diretamente com a caspase-11 de
camundongo ou caspase-4/5 humana e causa estimulação de inflamações, levando à
produção de IL-1ÿ [116].
No entanto, um estudo mostrou que o LPS pode ser convertido em ceramidas em
linhas celulares de macrófagos murinos [117]. Outro estudo demonstrou que TLR4
requer biossíntese de ceramida induzida por ácidos graxos saturados para induzir
resistência à insulina, onde IKKÿ é essencial para pró-inflamação mediada por TLR4 e
síntese de ceramida nos músculos [118]. Ácidos graxos absorvidos e esterificados em
camundongos obesos em diferentes órgãos iniciam a produção e ativação de ceramidas
[119-122].
Aumento do teor de ceramida em músculos esqueléticos obesos e soro de DM2
pacientes, enquanto o exercício reduz os níveis de ceramida em pacientes obesos e
com DM2 e melhora a sensibilidade à insulina [123-126]. As ceramidas estimulam a
proteína quinase C zeta (PKCÿ), que fosforila o domínio PH de PKB)/Akt em Thr,
suprimindo assim a ligação de PIP3 a este local e limitando severamente sua ativação
na resposta da insulina [127]
(Fig. 3). A ativação de PKCÿ induz ainda a captação de ácidos graxos mediada por
CD36 no fígado [128]. As ceramidas podem ativar PP2A e bloquear a translocação de
PKB/Akt para a membrana plasmática enquanto promovem simultaneamente a
desfosforilação de Akt/PKB em adipócitos diferenciados [129]. O excesso de AGLs
causa elevação do nível de ceramida, levando à geração de óxido nítrico (NO) nas
células ÿ [130]. Dois estudos demonstraram que Cers6 e CerS1 (genes associados a
modulações de ceramida) estão ausentes em camundongos obesos e protegidos da
resistência à insulina induzida pela dieta e aumento da unitização lipídica
independentemente no fígado [131,132]. Mais importante ainda, a resistência à insulina
impulsiona a lipogênese hepática de novo em humanos [133], aumentando ainda mais
a deposição de ceramida e lipídios no fígado e piorando a sensibilidade à insulina.
5.3. Disfunção mitocondrial
A mitocôndria é uma organela essencial que gera energia como trifosfato de
adenosina (ATP) em uma via catalítica para manter a função fisiológica normal. Possui
processos dinâmicos para se adaptar sistemicamente em ambientes metabólicos como
mitofagia, apoptose, fusão e fissão. A disfunção da dinâmica mitocondrial causa perda
de integridade e funções, prejudica a produção de energia e causa diversas alterações
e danos metabólicos, como fusão contínua de mitocôndrias, alongamento anormal e
perda de funcionalidade. Portanto, o processo de fissão é ativado para evitar
anormalidades pela divisão das mitocôndrias em duas, transformando fragmentos
mitocondriais em pequenas organelas esféricas e reduzindo sua capacidade de geração
de energia [134]. Esses
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processos disfuncionais danificam o DNA mitocondrial, que pode interromper a
produção de energia, gerar ROS e induzir estresse oxidativo e apoptose [134]. As
disfunções mitocondriais aumentam a mitofagia, o processo que remove mitocôndrias
disfuncionais por fusão com lisossomos [135,136]. A mitofagia pode diminuir o número
de mitocôndrias, indicando gasto energético reduzido, o que pode aumentar o acúmulo
de lipídios em excesso de nutrição, induzir lipotoxicidade e apoptose celular mediada
por mitocôndrias.
A obesidade e o consumo excessivo de nutrientes estão associados a disfunções
mitocondriais [137]. As mitocôndrias podem ser disfuncionais em vários órgãos;
entretanto, na obesidade, supõe-se que a maioria das disfunções mitocondriais ocorra
nos tecidos adiposos, músculos e fígado, porque esses órgãos estão envolvidos em
processos de alta energia com sobrecarga excessiva de nutrição e lipídios. Em tecidos
adiposos obesos de camundongos com dieta rica em gordura, as expressões dos
marcadores de fusão mitofusina 1 e 2 (Mfn1 e Mfn2) reduziram significativamente em
comparação com a dieta padrão, enquanto a proteína relacionada à fissão Drp1
aumentou [138]; no entanto, em tecidos adiposos humanos obesos, Mfn2 reduz
significativamente, embora não tenham relatado sobre Mfn1 no estudo humano [138].
No geral, as disfunções mitocondriais em tecidos adiposos obesos aumentam
drasticamente a biogênese, alteram o metabolismo, aumentam a respiração e
promovem a oxidação de ácidos graxos, levando à produção excessiva de acetil-co-A
[139, 140]. Nos músculos esqueléticos de camundongos, o nível de proteína de fissão
Drp1 foi aumentado após dieta rica em alimentos ou indução de obesidade, embora
não tenha havido alteração nos níveis de Mfn1 e Mfn2 [141]. No entanto, a expressão
de mRNA de Mfn2 foi reduzida em pacientes diabéticos tipo 2 obesos [142,143].
Além disso, o excesso de absorção de AGL no músculo esquelético causa um aumento
na taxa de ÿ-oxidação [75]. Em geral, em obesos, as mitocôndrias nos músculos
esqueléticos tornam-se menores e mais curtas devido ao aumento da fissão mitocondrial
que reduz a função e a massa mitocondrial
associada a disfunções mitocondriais e resistência à insulina [144-146].
A fissão mitocondrial aumentada também foi observada no fígado de um
modelo de camundongo semelhante aos tecidos adiposos e músculos esqueléticos de
obesos e resistência à insulina, enquanto o oposto foi verdadeiro para a fusão
mitocondrial (Mfn2) [147]. A exposição aguda a alta glicose em hepatócitos e miócitos
cultivados também causa um aumento na fragmentação mitocondrial e superprodução
de produção de ROS pela inibição de Drp-1, enquanto a promoção da fusão mitocondrial
previne o aumento de ROS induzido por glicose alta [148]. O acúmulo hepático de
lipídios no fígado é neutralizado pelo aumento do gasto lipídico pela ÿ-oxidação e
aumento da secreção de VLDL [75]; portanto, a fissão mitocondrial aumentada na
obesidade induzida pela dieta diminui a capacidade respiratória mitocondrial e a
expressão de proteínas [144]. Os hepatócitos obesos também aumentam o transporte
de Ca2+ do RE para as mitocôndrias através da membrana do RE associada à
mitocôndria, levando à sobrecarga de Ca2+ , disfunção mitocondrial e ativação da
sinalização de estresse do RE [149].
As características das mitocôndrias em indivíduos obesos são diferentes
comparado ao de indivíduos magros. Em indivíduos obesos, a morfologia mitocondrial
é alterada, a biogênese mitocondrial é prejudicada, os peróxidos lipídicos mitocondriais
são aumentados e a oxidação incompleta de ácidos graxos produz DAG, moléculas de
acetil CoA e ceramidas .
O aumento dos níveis de acetil-CoA diretamente ou através do ciclo do TCA produz
NADH e FADH2. Portanto, o excesso de oferta de elétrons na cadeia de transporte de
elétrons mitocondrial vaza do sistema e reage diretamente com O2, gerando radicais
superóxido, que então se convertem em peróxido de hidrogênio espontânea ou
enzimaticamente [139]. Na obesidade, o peróxido de hidrogênio pode sofrer a reação
de Fenton para produzir radicais hidroxila, que são ROS altamente reativos [150-153].
Devido à sobrecarga de lipídios e glicose, as mitocôndrias produzem mais do que as
quantidades necessárias de ROS. Em mitocôndrias saudáveis, menos de 5% do
oxigênio coletado produz ROS; no caso da obesidade, as mitocôndrias produzem uma
quantidade incontrolável de EROs, que danificam o DNA, membranas lipídicas,
proteínas e enzimas na cadeia respiratória mitocondrial [154]. Obesidade e comorbidades
causadas pela produção excessiva de ERO sobrecarregam os sistemas de defesa
antioxidante, levando a
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estresse oxidativo [155]. A disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo levam a
um acúmulo de componentes oxidados intracelulares, incluindo lipídios, proteínas,
DNA nuclear e mitocondrial, que são então liberados como padrões moleculares
associados ao dano (DAMPs) e desencadeiam a pró-inflamação. Picca et ai.
propõem que os DAMPs podem ser ativados em respostas inflamatórias por meio
de três vias de sinalização distintas, como segue 1) DAMPsÿTLR-9ÿneutrophilÿNF-
ÿB via, 2) DAMP sÿcGAS/STRING/TBK1ÿIRF-1ÿIFNÿ, via IFNÿ1 e 3) via DAMP
s-NLRP3ÿCaspase-1ÿIL-1ÿ [156]. A sinalização de IFN-ÿ leva à fosforilação de
STAT1 e STAT3; STAT1 ativa células imunes e STAT3 induz inflamação
inflamatória. A via mais conhecida de IFN-ÿ é a estimulação da sinalização de
NFÿB [157,158].
5.4. Espécies que reagem ao oxigênio
O armazenamento de gordura em excesso gera lipotoxicidade, que produz
diferentes EROs letais, como superóxido (Oÿ 2), peróxido de hidrogênio (H2O2),
radical hidroxila (O• H) e NO. A obesidade aumenta a produção de ROS e induz
a peroxidação lipídica nos adipócitos, fígado e músculos esqueléticos de humanos
[159-161]. Na seção anterior, foi discutido o possível mecanismo pelo qual a
disfunção mitocondrial associada à obesidade induz EROs excessivas. Outro
mecanismo possível é que as NADPH oxidases (NOX) presentes na membrana
plasmática podem potencialmente gerar excesso de EROs. Existem várias
isoformas de NOX, por exemplo, NOX1, NOX2, NOX3 e NOX4. O NOX mantém
um corpo saudável defendendo o ataque microbiano; O NOX gera radicais
superóxido nos fagossomos que ajudam a destruir organismos microbianos [162].
Em adipócitos saudáveis, o NOX4 estimulado pela insulina medeia a produção
de H2O2 , que promove a sinalização da insulina através da inibição de PTP1b e
impulsiona a diferenciação dos adipócitos [163,164]. No entanto, o excesso de
formação de superóxido por NOX gera excesso de ROS, que inativa enzimas
metabólicas críticas, degrada moléculas celulares e inicia a peroxidação lipídica
na obesidade [165].
Alta glicose e AGLs aumentam a geração de ROS intracelular a partir de
NOX4, e a inibição de NOX4 reduz a produção de ROS e a expressão de MCP-1
em adipócitos diferenciados [166,167]. Foi demonstrado que a deficiência
específica de adipócitos de NOX4 atrasa o início da inflamação adiposa e
resistência à insulina [168]. A superexpressão de NOX4 em excesso de nutrição
reverteu significativamente a inibição de PTP1B, contribuindo para a resistência
à insulina nos adipócitos [163]. Em contraste, a expressão e ativação de enzimas
antioxidantes como catalase, SOD1 e GPX diminuíram nos tecidos adiposos de
indivíduos obesos [169].
Curiosamente, um estudo afirmou que em camundongos obesos, a expressão
de mRNA das subunidades NOX é aumentada apenas nos tecidos adiposos, não
no fígado ou nos músculos, e prejudica o sistema de defesa antioxidante [167].
Os NOX são expressos em ilhotas pancreáticas humanas e de camundongos e
se correlacionam com o aumento do estresse oxidativo no modelo animal T2DM
[170]. No entanto, DeVallance et al. mencionaram que a hiperglicemia e a
hiperlipidemia aumentam a produção de ROS através de NOX na obesidade,
contribuindo para a resistência à insulina do músculo esquelético, reduzindo
potencialmente a Akt [171]. O NOX2 também é induzido para quimiotaxia de
macrófagos e polarização para pró-inflamação no tecido adiposo de camundongos
obesos [172,173]. Assim como os adipócitos obesos, os macrófagos infiltrados
também apresentam produção de ROS induzida por NOX2 na presença de
excesso de ácidos graxos e glicose [174,175]. O excesso de AGL estimula a
produção de NOX através da via dependente de PKC em células vasculares
dentro de 72 h de tratamento in vitro [176]. Portanto, o acúmulo de lipídios e o
excesso de lipídios que promovem EROs através das disfunções de NOX e
mitocôndrias nos tecidos adiposos obesos podem ser o estímulo da disfunção
metabólica, além da secreção de proteínas pró-inflamatórias.
O excesso de ROS causa estresse oxidativo e ativa vários fatores de
transcrição, incluindo NF-ÿB, que eleva citocinas pró-inflamatórias sistêmicas,
promovendo um ambiente resistente à insulina [177]. A produção de ROS pelo
metabolismo da frutose induz o acúmulo de citrato no TCA e aumenta a
disponibilidade de substratos para a lipogênese de novo [178], aumentando ainda
mais o acúmulo de lipídios e
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Produção de ROS. As EROs desregulam vários mecanismos bioquímicos, como
fosforilação oxidativa, geração de superóxido a partir de NOX, auto-oxidação de
gliceraldeído, inflamação crônica, ativação de PKC e hiperleptinemia [179]. As
EROs ativam potenciais cascatas de serina/treonina quinase, que interagem com
diversos alvos nas vias de sinalização da insulina. Um dos alvos mais importantes
das ROS é o receptor de insulina e a família de proteínas IRS. As ROS ativam
as serina quinases, resultando em hiper fosforilação de serina/treonina, que inibe
a fosforilação da tirosina de IRS-1 e IRS-2, e diminui a atividade catalítica da
sinalização da insulina [180] (Fig. 3). Eles também ativam a cascata de serina/
treonina das quinases IKKÿ, JNK e P38 MAPK; IKKÿ também é um importante
mediador de pró-inflamação na via NF-ÿB [180], levando à resistência à insulina.
5.5. É estresse
O RE é outra organela crucial em uma célula eucariótica. As funções primárias
do RE são a síntese, dobramento e transporte de proteínas; O ER também
mantém a homeostase do Ca2+ e a síntese de lipídios, incluindo a biossíntese
de colesterol, fosfolipídios e ceramidas [181-184].
Recentemente, o estresse do RE foi concebido como o principal fator no
desenvolvimento da disfunção metabólica associada à obesidade. Durante a
obesidade e supernutrição, a alta carga de lipídios e proteínas não dobradas/
dobradas são acumuladas no RE, resultando em estresse do RE e inflamação
crônica do tecido adiposo e fígado de camundongos [185,186]. Assim como os
ácidos graxos insaturados, LPS, glicose alta e ácidos graxos saturados também
induzem estresse de RE em adipócitos humanos primários diferenciados
[187,188]. O exercício melhora o estresse do RE e a resistência à insulina nos
tecidos adiposo e hepático em ratos obesos [189]. Um estudo em humanos
mostrou que o estresse do RE é reduzido nos tecidos adiposo e hepático de
indivíduos obesos após a perda de peso por cirurgia de bypass gástrico. O estudo
também demonstrou que a obesidade humana está associada à resistência à
insulina e ao estresse do RE no tecido adiposo e no fígado; além disso, a perda
de peso está associada à diminuição do estresse do RE [190]. O ácido graxo
saturado e a hiperglicemia também ativam o estresse do RE nos hepatócitos e
aumentam o acúmulo de lipídios pela via mTORC1; inversamente, a ativação da
AMPK previne o acúmulo excessivo de lipídios hepáticos induzidos por nutrientes,
inibindo a sinalização de mTORC1 e a resposta ao estresse do RE [191].
A exposição direta de miotubos humanos e murinos ao ácido palmítico e
células ÿ induzem estresse do RE; no entanto, o ácido oleico evita que o ácido
palmítico induza o estresse do RE e a resistência à insulina [130,192,193], mas
Hassan et al. afirmou que a resistência à insulina induzida pelo ácido palmítico
não está relacionada ao estresse do RE nas células musculares [194]. Um estudo
demonstrou que uma gama completa de ativação do estresse do RE é necessária
para induzir PTP1B para mediar a resistência à insulina no músculo esquelético
em camundongos induzidos com dieta rica em gordura [195]. Como os AGLs, o
nível elevado de glicose na obesidade tem efeitos prejudiciais na disfunção das
células ÿ e leva à glicotoxicidade, que gera estresse do RE, prejudica a produção
de insulina e perda irreversível de células ÿ por apoptose através da via TXNIP [196,197].
Hotamisligil et ai. demonstraram que durante a sobrenutrição crônica e a
obesidade, o fígado aumenta a lipogênese e a gliconeogênese para
armazenamento de energia, o que cria excesso de sobrecarga lipídica. Devido
ao excesso de lipídios, o RE suprime a síntese de proteínas e estimula a
biossíntese de lipídios. As gotículas lipídicas sintetizadas no RE por lipogênese
são a fosfatidilcolina (PC) preferida para um revestimento fosfolipídico na obesidade.
Os ácidos graxos monoinsaturados sintetizados no fígado também são
incorporados ao PC, enquanto a fosfatidiletanolamina (PE), é outro importante
fosfolipídio de membrana, diminui em relação ao PC. A alta relação PC/PE
prejudica a função do RE, resultando em estresse e promovendo a excreção do
excesso de lipídios do fígado para a circulação, aumentando a hiperinsulinemia
[198].
Outro mecanismo possível é que a sobrecarga de Ca2+ no citoplasma pode
desencadear estresse do RE e apoptose [199,200]. A função normal do RE é
armazenar Ca2+ e regular a sinalização de Ca2+ . A concentração de Ca2+ no
RE é muito alta e é regulada pela bomba ER cálcio ATPase (SERCA). No entanto,
os ácidos graxos saturados podem
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causar estresse do RE e ativação de JNK aumentando a rigidez da membrana do
RE; portanto, ácidos graxos saturados elevados reduzem a fluidez da membrana
do RE resultando na inibição de SERCA, subsequentemente eleva o Ca2+ citosólico
[201]. Pahl et ai. afirmaram que o efluxo de Ca2+ do RE por causa da inibição de
SERCA e a geração subsequente de ROS são necessários para a ativação de NF-
ÿB mediada por estresse de RE [202]. Nas células ÿ pancreáticas, os AGL causam
um aumento no Ca2+ citosólico e estimulam a liberação de insulina em camundongos
saudáveis [203]. No entanto, os AGLs em excesso causam a depleção de Ca2+ do
RE nas células ÿ pancreáticas e hepatócitos e ajudam a desenvolver o estresse do
RE [203-205].
O estresse do RE induz pró-inflamação sistêmica por meio de vários
mecanismos. As células eucarióticas têm um sistema para aliviar o estresse do RE,
chamado de UPR (Resposta à proteína desdobrada). O objetivo final da UPR é
restaurar a biossíntese de proteínas do RE para manter a atividade normal,
removendo lipídios desnecessários e sobrecarregados e proteínas mal dobradas.
Existem três principais proteínas transdutoras de UPR que podem ser geradas no
RE para aliviar o estresse: 1) PKR como ER quinase (PERK), 2) enzima que requer
inositol 1 (IRE1) e 3) fator de transcrição ativador 6 (ATF-6 ) [206].
No entanto, a sobrecarga crônica de nutrição e obesidade gera excesso de
transdutor UPR, levando à liberação de citocinas pró-inflamatórias e causando
apoptose celular. Na via PERK, a fosforilação de eIF2ÿ mediada por PERK suprime
a tradução da proteína para aliviar a carga de ER; entretanto, a fosforilação de
eIF2ÿ inibe a proteína IÿB, liberando assim o fator de transcrição NF-ÿB do complexo
IKK, transferindo-o para o núcleo e promovendo a expressão de proteínas pró-
inflamatórias [207]. As vias PERK-eIF2ÿ-ATF5 e IRE-1 induzem a produção da
proteína TXNIP-NLRP3, que está causando diretamente a indução da secreção de
IL-1ÿ. Da mesma forma, IRE-1 também pode promover a síntese de proteína IKKÿ,
XBP1s e JNK e induzir inflamação [207] (Fig. 3). Além disso, a via ATF-6 também
gera pró-inflamação através do NF-ÿB e inibe o anti-inflamatório PKB/AKT [208,209].
Portanto, a liberação excessiva de pró-inflamação devido à deposição de gordura
no RE gera estresse, levando ao desenvolvimento de resistência à insulina.
5.6. Disfunção lisossomal
O lisossomo é outra organela importante em uma célula eucariótica. As funções
do lisossomo são degradar e reciclar proteínas, lipídios e organelas de longa
duração, desnecessárias/disfuncionais; e geram ATP, novos lipídios, proteínas,
organelas e excretam detritos celulares no processo chamado autofagia [210,211].
O processo de autofagia é essencial para atenuar o estresse, remover EROs e
manter a homeostase celular. Durante o consumo excessivo de carboidratos, ácidos
graxos e aminoácidos, uma das proteínas reguladoras centrais, mTOR, é aumentada,
o que inibe a autofagia [212,213]. Em contraste, durante a privação de nutrientes, a
AMPK medeia através da inibição do mTOR e ativa a autofagia [214-216].
Vários estudos sugeriram que o mTOR é um importante regulador de autofagia
[217,218]. Durante a obesidade e supernutrição, a fosforo mTOR retarda a proteína
ULK1 em Ser637 e Ser757, e a proteína do complexo ULK1 Atg13 em Ser258;
portanto, a regulação do complexo ULK1 interrompe a formação de autofagossomos
[219]. Além da via regulada direta de mTOR, a formação de autofagossomos
também é regulada por vias independentes de mTOR. Devido à elevação do Ca2+
citosólico durante a obesidade e lipotoxicidade, o RE gera estresse e enfraquece o
fluxo autofágico que pode impedir a fusão entre autofagossomos e lisossomos [220].
Além disso, a inibição mediada por lipotoxicidade de SERCA provavelmente está
envolvida na desregulação da autofagia [221].
No fígado, a autofagia é necessária para manter a homeostase lipídica
[222,223]. A deposição excessiva de lipídios aumenta a possibilidade de disfunção
dos hepatócitos e suprime a autofagia, prejudicando a função dos autofagolisossomos,
a atividade da hidrolase e acidificações lisossômicas [224,225]. É importante
ressaltar que o nocaute específico do fígado dos genes atg7 e TFEB (associado à
autofagia) em camundongos obesos induzidos por dieta promove esteatose, e a
superexpressão desses genes previne o ganho de peso e anormalidades
metabólicas [226,227], indicando que a autofagia no
8
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fígado pode ser importante para suprimir a obesidade. Por outro lado, a obesidade
também promove a S-nitrosilação de proteínas lisossômicas, causando disfunção
lisossomal e autofagia defeituosa [228]. A autofagia hepática defeituosa então
aumenta o acúmulo de proteínas e lipídios mal dobrados/desdobrados, promovendo
estresse do RE e disfunção mitocondrial, levando à inflamação sistêmica crônica e
criando um ambiente resistente à insulina.
Curiosamente, o oposto é verdadeiro quando a autofagia é inibida nos adipócitos
através da deleção específica do tecido adiposo de atg7; o conteúdo do tecido
diminui, o número de mitocôndrias aumenta e a sensibilidade à insulina é melhorada
[229-231]. O aumento da autofagia diminui o número mitocondrial em adipócitos
diferenciados [232]; no entanto, o mecanismo preciso é desconhecido. Camundongos
com deleção específica do tecido adiposo de atg7 exibem níveis reduzidos de
leptina, concentrações plasmáticas reduzidas de triglicerídeos e colesterol e são
resistentes à obesidade induzida por dieta rica em gordura [233]. Além disso, a
autofagia também é regulada positivamente no tecido adiposo subcutâneo humano
de obesos em comparação com indivíduos magros e positivamente correlacionada
com a resistência sistêmica à insulina [234]. Além disso, as atividades do
autofagossomo são aumentadas no tecido adiposo de obesos em comparação com
camundongos magros [234]. Possivelmente, o tecido adiposo obeso induz o fluxo
de lipofagia suprimindo a congestão lipídica e criando complexidade, que gera
EROs, prejudica a oxidação lipídica e regula a ÿ-oxidação.
O nocaute de Atg7 específico de células ÿ em camundongos reduziu a massa
de células ÿ, desenvolveu leve estresse de RE e hiperglicemia e reduziu o conteúdo
de insulina pancreática. No entanto, quando camundongos Atg7 específicos de
células ÿ foram cruzados com camundongos com deficiência de leptina, eles
desenvolveram estresse de RE grave em células ÿ e diabetes, indicando o papel
crítico da autofagia na manutenção da homeostase do RE de células ÿ [235].
Notavelmente, estudos demonstraram que a obesidade e o excesso de nutrição
regulam positivamente a autofagia lisossomal nos tecidos adiposos e a regulam
negativamente no fígado e no pâncreas; Curiosamente, os tecidos musculares não
são afetados [210,236]. No entanto, Hasnain et al. afirmaram que os dados
anteriores são conflitantes em relação à autofagia e apoptose de células ÿ induzida
por estresse do RE; o significado da apoptose de células ÿ no DM2 permanece um
assunto de debate [237]. Pode ser verdade para estudos em animais que as células
ÿ podem ser disfuncionais através do estresse do RE, disfunção lisossomal e
disfunção mitocondrial dentro de algumas semanas de dietas ricas em gordura. No
entanto, sujeitos humanos obesos são diferentes; pode levar mais de uma década
para desenvolver células ÿ disfuncionais após o início do comprometimento da
glicose e as circunstâncias de resistência à insulina [238], indicando que o fígado é
o órgão mais sensível a ceder sob o comprometimento da insulina do que outros
órgãos em ambientes obesos crônicos através da desregulação das mitocôndrias, RE e lisossom
6. Conclusão
Vários fatores de risco estão associados ao aumento do risco de obesidade e
disfunções do tecido adiposo. Os tecidos adiposos obesos disfuncionais liberam
excessivamente AGLs, ROS e citocinas pró-inflamatórias, que induzem circunstâncias
resistentes à insulina no estágio inicial. O aumento de AGLs e lipídios da dieta
entram nas células de diferentes órgãos não adiposos, gerando lipídios tóxicos, por
exemplo, ceramidas. Os lipídios tóxicos então desregulam várias organelas
celulares, como mitocôndrias, RE e lisossomos. A obesidade crônica e a
supernutrição empurram essas organelas para um processo disfuncional; portanto,
se uma organela é defeituosa, outras são afetadas e passam por processos de
comprometimento; o processo pode causar comprometimento celular, disfunção
sistêmica e apoptose celular. Devido à disfunção celular e sistêmica, a sensibilidade
à insulina e a homeostase da glicose são interrompidas, aumentando ainda mais os
AGLs sistêmicos e a deposição de lipídios em órgãos não obesos. O processo
produz pró-inflamação sistêmica em excesso e ROS. Diferentes células imunes se
acumulam nas áreas inflamadas para resolver as complicações; às vezes, as células
imunes também produzem inflamação no local afetado. A inflamação gerada pelo
estresse do RE e disfunção lisossomal requer tanto Ca2+ e ROS sobrecarregados
como mensageiros, quanto o estado inflamatório
determina o início da resistência à insulina.
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B. Ahmed et ai.
Portanto, estudos indicam que o processo lipodistrófico é responsável pelo excesso de
pró-inflamação para desenvolver condições de resistência à insulina (Fig. 4). Assim, nas
circunstâncias de resistência à insulina, a insulina não pode lidar adequadamente com a
homeostase da glicose; As células ÿ detectam o aumento do nível de glicose na circulação
e liberam mais insulina para compensar. Em poucas palavras, a obesidade de longo prazo
induz inflamação sistêmica crônica de baixo grau, prejudica a sensibilidade à insulina,
aumentando a possibilidade de gerar várias doenças crônicas e causa encargos de saúde.
Este estudo mostrou que o fígado é mais propenso a desenvolver resistência à insulina
mais rapidamente do que outros órgãos obesos. O grupo de Kahn também demonstrou que
camundongos knockout para receptores de insulina específicos de tecido adiposo e muscular
reduziram a captação de glicose (sensibilidade à insulina prejudicada), mas a homeostase
total da glicose no corpo permaneceu normal.
No entanto, os camundongos knockout para receptores de insulina específicos para o fígado
têm hiperglicemia em jejum e pós-prandial e o subsequente desenvolvimento de resistência
à insulina periférica (muscular) [239]. Portanto, as evidências suportam a visão de que a
resistência à insulina muscular e adiposa são a consequência da resistência à insulina
hepática, e os tecidos adiposos são os principais iniciadores de circunstâncias resistentes à
insulina.
Financiamento
Nenhum.
Declaração de Interesse Concorrente
Os autores não relatam declarações de interesse.
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Fig. 4. A disfunção celular induzida pela obesidade
promove a resistência à insulina: Vários fatores de
risco contribuem para o desenvolvimento da obesidade.
Fatores ambientais, envelhecimento, dietas, microbiota
intestinal e genética são diferentes fatores que regulam
positivamente a obesidade e a disfunção do tecido
adiposo. Os tecidos adiposos obesos disfuncionais
liberam FFAs, ROS e pró-inflamação. Assim, AGLs
excessivos e outros lipídios, como LPS, são depositados
em células de diferentes órgãos, por exemplo, fígado,
músculo e pâncreas, criam lipotoxicidade e desregulam
mitocôndrias, lisossomos e RE. Organelas desreguladas
então aumentam a liberação do excesso de AGLs, pró-
inflamação e EROs.
Eventualmente, a supernutrição crônica e a obesidade
criam inflamação sistêmica de baixo grau, promovendo
o desenvolvimento de circunstâncias resistentes à
insulina.
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