Obesidade

Karina Vasquez
Prof.ª Elaine
2022

Regulação da saciedade
 Distensão estomacal
 Hipotálamo (centro da fome e saciedade)
 Lesão no hipotálamo lateral  perda de apetite  inanição
 Lesão no hipotálamo Ventromedial  ingestão desenfreada  obesidade
 Leptina (fator anorexígeno)
 Liga-se a receptores hipotalâmicos inibindo a fome
 Termogênico
 Aumenta a produção de neuropeptídios anorexigênicos que inibem os
orexigênicos, estimula ação do SNA Simpático (termogênese), inibe a
secreção de insulina (eixo adipoinsular).
 Aumento de peso  aumenta tecido adiposo  aumenta secreção de leptina
 estimula saciedade e termogênese.
 É uma regulação a longo prazo  controla a composição corporal,
homeostase do tecido adiposo.
 O tipo de alimento também controla a secreção do hormônio: quanto mais
rico em gordura, maior a secreção de leptina.
 Inibe a lipogênese e estimula a lipólise
 Aumenta a pressão arterial (SNA simpático)
 Estimula o eixo gonadotrófico: em anoréxicas ou em pessoas com baixo
percentual de gordura, não ocorre estimulação do eixo e elas param de
menstruar. E no obeso, há muita secreção de leptina, mas resistência, então,
há inibição do eixo também.
 Estimula o eixo tireoidiano
 Estimula angiogênese
 Ação não conclusiva sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
 Estimula o sistema imune (↑ produção de anticorpos).

OBS: grelina  orexigênico, pois é liberado quando o estomago está vazio, estimulando a
fome e ingesta alimentar. Age no mesmo centro da fome que a leptina, mas é de curto
prazo. Os neuropeptídios gastrointestinais são de curto prazo  regulam o tamanho de cada
refeição.

Experiência de parabiose
 Camundongo com ausência de leptina (ob/ob)
 Hiperfágico
 Obeso
 Diabético

 Camundongo com defeito no receptor de leptina (db/db)

 Hiperfágico
 Obeso
 Hiperleptinêmico
Estabeleceu-se uma circulação colateral entre os camundongos com problema na leptina,
no receptor ou no centro da fome e camundongos normais e concluiu-se que, quando o
defeito era no receptor ou no local de ação, a leptina que era passada do camundongo
normal para o defeituoso, não tinha efeito. Mas, naquele com ausência de leptina, fazia
algum efeito. Tratamento com leptina é eficaz no problema do gene da leptina.

Para a regulação do apetite, a leptina é importante, mas não age sozinha.

Neuropeptídeos reguladores da saciedade

 Orexígenos (leptina inibe)  Anorexígenos (leptina
 Neuropeptídeo Y estimula)
 AgRP  POMC/CART
 Grelina  α-MSH
 Orexinas A e B  CRH
 Galanina  Ocitocina
 MCH  Neurotensina

Resistencia à leptina
 Defeito no transporte de leptina através da barreira hematocefálica (Ob-Ra)
 Defeito a nível de receptor de leptina (Ob-Rb)
 Defeito na via de sinalização da leptina (pós-receptor)
Ambiente Obesogênico
 Alimentação rica em gordura e açúcar
 Estresse
 Sedentarismo
 Toxinas do ambiente (disruptores endócrinos – ex. do bisfenol)
 Microorganismos (microbioma intestinal)
 Programação metabólica (carga genética e fases da vida)

Quando a hipertrofia é tal que começa a estimular a hiperplasia, a obesidade fica mais
difícil de ser revertida, porque passe-se a acumular gordura em outros locais do corpo que
não dentro da célula adiposa.
Durante a infância, quando está ocorrendo a adipogênese (formação das células adiposas),
há maior chance de desenvolver uma obesidade hiperplásica no adulto.

ADIPOGÊNESE - desenvolvimento das células mesenquimais em adipócitos é estimulado,

principalmente, pela insulina, provocando a deposição de gordura dentro das células
(hiperplasia).
LIPOGÊNESE – aumento de volume de células adiposas já formadas (hipertrofia).

O tecido adiposo, quando hipertrofiado, causa uma inflamação e infiltração de macrófagos,

gerando, então, a resistência à ação dos hormônios. O aumento do tecido adiposo faz com
que haja liberação de agentes quimiotáxicos (LPS - vem, geralmente, de alimentos) que
atraem os macrófagos, os quais começam a liberar citocinas pró-inflamatórias, como TNFα
e interleucina-6, que promovem a fosforilação errada de quinases pós-receptoras que não
vão ter o seu papel pleno na sinalização intracelular, gerando resistência insulínica. Isso é
potencializado pelo fato de que, quando há aumento do tecido adiposo, ocorre redução de
adiponectina, uma citocina que melhora a ação da insulina. Se ela está baixa na obesidade,
a insulina acaba tendo uma ação reduzida (quanto menor é o adipócito, mais adiponectina
e mais sensível à insulina a célula é).

Gordura subcutânea x Gordura visceral (central)

A gordura visceral é mais lipolítica (mais sensível às catecolaminas), liberando mais AG’s,
piorando o quadro de dislipidemia; seus adipócitos são mais sensíveis à insulina (↑
hipertrofia); secretam fatores pró-inflamatórios em maior quantidade (leva à resistência
insulínica). A obesidade central é fator que aumenta a chance de diabetes tipo 2 e doença
cardiovascular.
A hipertrofia dos adipócitos os faz liberar fatores que estimulam a diferenciação de novos
adipócitos em outros locais do corpo. Por serem novinhos, são super sensíveis à insulina,
com uma capacidade enorme de hipertrofiar. E assim a obesidade é perpetuada.
OBS: o tecido adiposo hipertrofiado é menos sensível à insulina.

Síndrome Metabólica
Para diagnóstico, o paciente deve ter obesidade central
(visceral) junto com pelo menos dois dos seguintes
fatores:
 Hipertrigliceridemia;
 HDL reduzido;
 Hipertensão;
 Resistência insulínica ou Diabetes;

Esteatose Hepática
O tecido adiposo não dá conta de segurar
seus AG’s (dislipidemia) e eles acabam
sendo armazenados em outros tecidos,
como no hepático (acúmulo ectópico de
gordura). A perda de sensibilidade do
tecido à insulina, faz com que haja muita
lipólise e liberação de AG’s no sangue,
que irão para o fígado para serem ou
metabolizados ou armazenados em
forma de gordura.
Comparação entre tecido adiposo
de pessoas magras e obesas
O tipo de citocinas liberadas por cada um é
diferente tanto qualitativa quando
quantitativamente. No tecido adiposo magro,
por exemplo, as interleucinas 4, 10 e 13 são
anti-inflamatórias, enquanto que no tecido
adiposo obeso, as citocinas liberadas são
“malignas”, como fator de necrose tumoral, IL
1 e 6. Confirmando ainda mais o caráter
inflamatório da obesidade.
OBS: as artroses dos obesos se dão tanto por
conta do peso como das inflamações.

Adipócitos como células endócrinas

Em pessoas sadias, há aumento de adiponectina e baixa resistina (leva a resistência à
insulina). Nos obesos, ocorre o oposto, estimulando muito a resistência à insulina. O tecido
adiposo tem, então, dois fatores endócrinos que o levam a ser resistente à insulina: queda
de adiponectina e alta de resistina.

Efeitos cardiometabólicos dos produtos dos adipócitos

Adiponectina
 Citocina produzida pelo tecido adiposo que aumenta a sensibilidade à insulina.
 Está alta em indivíduos magros e baixa em obesos
 Tem ação anti-inflamatória e antiaterosclerótica
 Relação direta com HDL-c (quando um se eleva, o outro também).

A obesidade, então, é uma doença inflamatória em que há, em sua maior parte,
desenvolvimento de DM2, HAS e dislipidemia.

A lipotoxicidade da obesidade desencadeia a síndrome metabólica.

Onde isso tudo começa?
 Descobriu-se que o tecido adiposo inflamado não inicia o processo todo, mas
desencadeia as alterações metabólicas que sucedem. Uma inflamação no
hipotálamo, onde está localizado o centro da fome, o faz ficar menos reativo à
leptina, iniciando o quadro. Gorduras saturadas em grandes quantidades nas dietas
ocidentais podem ativar uma resposta inflamatória no hipotálamo, afetando a
capacidade dos neurônios de responder adequadamente à saciedade e aos sinais
adipostáticos. A atividade inflamatória é detectada em apenas 1 dia após a
introdução de grande quantidade de gorduras na dieta. A intensidade dessa
inflamação é reduzida durante 2 e 3 semanas (o próprio corpo se “protege”,
liberando antioxidantes pra combater a hiperlipidemia) – por isso a dieta restritiva
durante a semana e que chega no fim de semana há ingesta elevada, não funciona e
acaba desenvolvendo inflamação hipotalâmica. Entretanto, uma nova exposição à
dieta hiperlipídica (3 a 4 semanas) leva a uma inflamação com intensidade ainda
maior. Com a persistência da alimentação com dieta hiperlipídica, a inflamação
hipotalâmica é aumentada por ativação de mecanismos adicionais, como o estresse
do retículo endoplasmático que desempenhará papéis importantes nos danos
inflamatórios associados ao hipotálamo. Os ácidos graxos poli-insaturados (ômega
3, provavelmente) podem reduzir a inflamação hipotalâmica e também a
recuperação das subpopulações neuronais.

 Microbiota
 Fatores que influenciam
 Canal de parto: crianças que nasceram de parto normal são mais resistentes
à obesidade, o microbioma desses bebês é muito rico.
 Amamentação e introdução alimentar
 Interação entre os componentes da microbiota
 Idade, tempo de transito e pH intestinal
 Disponibilidade de material fermentável
 Estado imunológico
 Status nutricional
 Hospitalização
 Uso de medicamentos – antibióticos

Indivíduos obesos têm menor proporção de Bacteroidetes e maior proporção de Firmicutes

na sua microbiota intestinal, quando comparados com indivíduos magros.

Bactérias Firmicutes são bactérias gram-negativas e, em sua cápsula, tem LPS, o que faz
com que contribuam para o desenvolvimento de uma inflamação sutil no tecido adiposo,
típica da obesidade, interferindo na ação da insulina. A presença de fibras na dieta faz com
que elas sejam fermentadas por essas bactérias, o que libera substâncias que tornam a
mucosa intestinal mais absortiva. Dietas ricas em gorduras e pobres em fibras estão
relacionadas a uma alteração na microbiota intestinal, com um aumento de bactérias
gram-negativas – firmicutes – (possuem LPS em sua cápsula, age como antígeno, ativando
respostas imunes no hospedeiro), e reduçao de bacté rias probió ticas – bacteroidetes –, o
que acarreta alteração da permeabilidade intestinal e favorece inflamação sistêmica.
  Probióticos: microrganismos vivos que atuam na regulação da microbiota
intestinal, sendo como tratamento ou prevenção. Ex: leite, iogurte, fermento lácteo,
floratil.
 Prébióticos: compostos alimentares não digeríveis que estimulam a proliferação
seletiva das bactérias desejáveis ao colón. Ex. xilitol, inulina.
 Simbióticos: Probióticos + prebióticos

A microbiota intestinal típica do obeso (↑ bactérias gram-negativas, como as

firmicutes) parece ser capaz de inibir a produção de Fasting-Induced Adipose
Factor (FIAF) (inibe a lipoproteína lipase e estimula o aumento do metabolismo)
no intestino, aumentando a atividade da LPL. Já o ácido linoleico inibe a LPL,
reduzindo o armazenamento de gordura no tecido adiposo.
Quanto maior o IMC, maior é a razão firmicutes/bacteroidetes e maior é a
presença de AGCC nas fezes. Isso quer dizer que, ao invés desses AG’s estarem
reduzindo a motilidade do TGI (↑ absorção dos nutrientes) e estimulando a
saciedade, eles estão sendo excretados. É um fator, então, que favorece o
desenvolvimento da obesidade.
Quando há uma disbiose (desequilíbrio entre bactérias boas e más), ocorre
inibição de AMP-Q, uma enzima diretamente ligada à oxidação de AG’s  acumulo
de gordura.

Estudos mostram que em bebês que foram amamentados durantes 6 meses inteiros,
houve redução de chance de desenvolvimento da obesidade, sendo o leite materno um
fator de proteção.

 Resistencia à leptina
 A leptina parece estar envolvida na regulação de neurotransmissores no centro
de recompensa. Há uma forte associação entre maior ingestão alimentar e
procura por prazer, uma vez que a resistência a leptina pode reduzir a
sensação de prazer produzida por ativação das vias dopaminérgicas – VICIO
ALIMENTAR  precisa comer mais para alcançar o mesmo nível de prazer.
 Estresse crônico
 Aumento de cortisol  proteólise e lipólise são estimulados
 No tecido adiposo visceral faz lipogênese e no subcutâneo, lipólise.
 Aumenta a vontade por alimentos açucarados.
 Progesterona alta na fase lútea  aumenta vontade de doce. Por causa dos
hormônios femininos, a mulher geralmente tem mais compulsão alimentar.