I Módulo 801 – Problema 02 I Thiago Almeida Hurtado

1) Explicar a DM tipo 2: epidemiologia, fisiopatologia, quadro clínico, diagnóstico e tratamento

(medicamentoso e não medicamentoso, conhecendo os mecanismos de ação de cada classe e
principais indicações)
1) Introdução
• O aumento da prevalência do diabetes se deve a diversos fatores, como urbanização, transição
epidemiológica, maior frequência de excesso de peso e maior sobrevida desses indivíduos.
• A DM tipo 2 é uma doença que pode permanecer não diagnosticada durante vários anos, devido a pouca
conscientização, início insidioso dos sintomas e progressão lenta da doença. Isso favorece o
desenvolvimento de suas complicações.
• A DM2 é uma doença que cursa primariamente com resistência periférica a insulina, a qual, ao longo
do tempo, se associa à disfunção progressiva das células beta. Ou seja, a insulina é secretada, porém, é
incapaz de controlar a glicemia.
• Condição que predomina em adultos obesos (>45 anos), contudo, tem se tornado cada vez mais
frequentes em crianças e adolescentes devido a epidemia da obesidade.
• O DM2 é responsável por cerca de 80-90% dos casos de diabetes tipo 2.
• Fatores de risco: histórico familiar, hábitos dietéticos, inatividade física, obesidade, idade avançada,
presença de componentes da síndrome metabólica (HAS e dislipidemia – incidência 5x maior!).
Principais Fatores de Risco para DM2
- Obesidade
- Histórico familiar
- Raça/etnia (negros, hispânicos, índios Pima, indivíduos originados de ilhas do Pacífico)
- Idade > 45 anos
- Diagnóstico prévio de intolerância à glicose
- Hipertensão arterial
- Dislipidemia (HDL-colesterol < 35 mg/dl e/ou triglicerídeos > 250 mg/dl)
- História de diabetes melito gestacional ou macrossomia fetal
- Tabagismo

2) Fisiopatologia
• A doença é provocada por uma combinação de resistência periférica à ação da insulina, associada a
uma resposta compensatória inadequada de secreção de insulina pelas células beta pancreática
(deficiência insulínica relativa).
o Resumidamente, há uma redução da sensibilidade à insulina no músculo, uma excessiva
produção hepática de glicose (por resustência isnulínica no fígado) e declínio progressivo da
função das células beta.
• É uma doença multifatorial e complexa. Fatores externos, como estilo de vida sedentário e hábitos
alimentares apresentam um papel bem estabelecido (obesidade), fatores genéticos (histórico familiar é
mais frequente do que no DM1!)
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• A resistência insulínica antecede o desenvolvimento da
hiperglicemia, sendo normalmente acompanhada por
hiperfunção compensatória das células beta e
hiperinsulinemia nos estágios iniciais da evolução do
diabetes.
a) Resistência Insulínica
• É definida como o insucesso dos tecidos-alvo em responder
normalmente à insulina.
o Como consequência, há uma redução da captação de
glicose pelo músculo, redução da glicólise e da
oxidação dos ácidos graxos no fígado e incapacidade
de suprimir a gliconeogênese hepática.
• É gerada por uma diversidade de fatores na via de sinalização
da insulina (como redução da ativação do IR)
• ATENÇÃO! A obesidade é o principal fator determinante da resistência insulínica! É uma anomalia
fundamental da sinalização insulínica nos estados de excesso adiposo, A RI faz parte da expressão
síndrome metabólica, aplicada ao conjunto de achados em conjunto com a obesidade visceral:
resistência insulínica, intolerância à glicose e fatores de risco cardiovasculares como, por exemplo,
hipertensão e perfis lipídicos anormais.
o É por isso que a mudança no estilo de vida é uma fundamental para pacientes em risco de
desenvolvimento de diabetes do tipo 2! Há uma relação direta entre o aumento do risco de
desenvolvimento de diabetes e o aumento de IMC.
• Apesar de muitos detalhes permanecerem desconhecidos, já
se sabe de algumas vias que levam a resistência insulínica:
o Excesso de ácidos graxos livres (FFA): o nível de
triglicérides intracelulares aumenta devido a
circulação desses, principalmente no músuclo e
tecido adiposo. Os triglicerídeos intracelulares e
os produtos do metabolismo dos ácidos graxos
são potentes inibidores da sinalização insulínica,
resultando em um estado de resistência insulínica
adquirida Age, portanto, inibindo a secreção de
insulina por essas células e aumentando a RI no
músculo esquelético (reduz a captação de glicose
por ele) devido ao depósito de gordura.
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o Inflamação: um processo inflamatório mediado por citocinas secretadas devido ao excesso de
nutrientes ingeridos (FFA) resulta em resistência insulínica e disfunção das células beta.
▪ Um complexo citoplasmático denominado de inflamossomo, é mobilizado devido ao
excesso de FFA no interior dos macrófagos e das células beta. Esse complexo libera a
interleucina 1-beta, a qual estimula a secreção de moléculas inflamatórias que interferem
no processo de sinalização insulínica.
o Adipocinas: o tecido adiposo opera como um órgão endócrino funcional, também liberando
moléculas inflamatórias na circulação em resposta ao excesso de FFAs
o PPARy (receptor y ativado por proliferadores de peroxissomo): receptor que promove a secreção
de adipocinas anti-hiperglicêmicas, melhorando a sensibilidade insulínica.

b) Disfunção da Célula Beta

• A disfunção é causada pela incapacidade dessas células se adaptarem as demandas de longo prazo da
resistência periférica à insulina e ao aumento de secreção insulínica.
• Na ocasião do diagnóstico da DM2, a função da célula beta já está reduzida em pelo menos 50%, e, 6
anos após, apenas 25% da função encontra-se preservada.
• A disfunção se caracteriza pela perda da fase rápida de secreção de insulina, o que contribui para o
surgimento de picos hiperglicêmicos pós-prandiais.
• Em pacientes com RI, a secreção de insulina é mais alta para cada nível de glicose em comparação a
pacientes normais. A hiperinsulinemia é uma compensação para a resistência periférica, e pode
manter a glicemia do paciente normal durante anos!
• Entretanto, após esse período compensatório inicial, há hiperglicemia e perda de massa das células beta.
• O mecanismo por trás da falência dessas células ainda não foi bem elucidado, contudo, já se sabe que o
excesso de FFAs e glicose promove a secreção de citocinas inflamatórias por parte das células beta, o
que leva ao recrutamento de células de defesa para as ilhotas, o que agrava o ambiente inflamatório e,
em última instância, leva a disfunção e morte dessas.
• A longo prazo, há uma substituição amiloide das ilhotas pelo polopeptídio amilina, secretado pelas
células beta. Esse peptídeo, a longo prazo, se agrega de forma anormal e resulta em amiloide. Esse
peptídeo também estimula a formação do inflamassomo, com consequente ataque as células beta
sobreviventes e propagação do ambiente inflamatório.
• ATENÇÃO! A hiperglicemia prolongada agrava a resistência insulínica e o efeito secretório das células
beta, o que acaba contribuindo para as falências primária e secundária dos anti-hiperglicemiantes orais
(glicotoxicidade).
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c) Os outros órgãos (o octeto de DeFronzo)
• Os principais “componentes periféricos” que exercem
influenciam na fisiopatologia da DM tipo 2 são:
o Adipócito: lipólise acelerada (aumento dos
ácidos graxos livres)
o Trato gastrintestinal: deficiência/resistência das
incretinas (GLP-1 e GIP – resposta insulínica a
alimentos ingeridos oralmente). Em condições
normais, o GLP-1 aumenta a resposta de
insulina mediada pela glicose oral, suprimindo
a secreção da glucagon e retardando o
esvaziamento gástrico, o que contribui para
redução da glicemia pós prandial. Além disso, age no SNC, estimulando a saciedade e
reduzindo a ingestão alimentar.
o Células alfa pancreáticas: hiperglucagonemia (o glucagon não é inibido pela secreção de insulina,
o que estimula a hiperglicemia).
o Células beta pancreáticas: falência progressiva (inicialmente, apenas a glicemia pós-prandial
aumenta, depois, a de jejum aumenta também!)
o Fígado: produção excessiva de glicose no estado basal
o Músculo: captação deficiente de glicose após uma refeição de carboidratos (hiperglicemia pós-
prandial)
o Rim: reabsorção aumentada de glicose
o Cérebro: resistência à insulina
• Esses órgãos, em conjunto, compreendem o octeto ominoso de DeFronzo!
• Cada medicamento age em um mecanismo específico, detalhado no octeto.~
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3) Quadro Clínico
• É comum os pacientes passarem anos ou décadas completamente assintomáticos!
o Geralmente os pacientes apresentam sintomas inespecíficos, como tonturas, dificuldade visual,
astenia e/ou câibras.
• Geralmente a doença é reconhecida apenas quando lesões de órgão-alvo já estão presentes e
irreversíveis.
• Frequentemente são pacientes adultos, sedentários, obesos e com outros fatores de risco cardiovascular.
Aproximadamente 80% dos pacientes se encontra obeso no momento do diagnóstico.
• ATENÇÃO! Ao contrário da DM1, sintomas típicos de hiperglicemia (os “4 polis”) são raros! O
surgimento de cetoacidose diabética é ainda mais incomum!
• O sinal clínico mais “comum” é a acantose nigricans (mancha hipercrômica que indica resistência
insulínica). Também pode estar presente em alguns tipos de câncer (TGI e pulmão), principalmente
quando o acometimento é extenso, rápido e envolve palmas e solas.
4) Diagnóstico
• Devido a clínica inespecífica, o diagnóstico se dá através dos exames laboratoriais (é igual ao da DM1,
mas coloquei aqui só pra revisar...)
• O diagnóstico de DM requer a demonstração laboratorial de hiperglicemia. A condição na qual os
valores glicêmicos estão acima dos valores de referência, mas abaixo dos valores diagnósticos de DM é
denominada pré-diabetes.
• Os exames solicitados para diagnóstico são:
o Glicemia de jejum: coletada em sangue periférico após jejum calórico de, no mínimo, 08 horas.
o TOTG: previamente à ingestão de 75g de glicose dissolvida em água, coleta-se uma amostra de
sangue em jejum para determinação da glicemia; coleta-se outra, então, após 02 horas da
sobrecarga oral. Permite a avaliação da glicemia após sobrecarga, a qual pode ser a única
alteração detectável no início do DM!
o Hemoglobina glicada (HbA1c): reflete os níveis glicêmicos dos últimos 3 a 4 meses e sofre
menos variabilidade diária, independendo do estado de jejum para sua determinação. Tal exame
consiste no fato de a glicose sanguínea ligar-se de maneira irreversível à hemoglobina durante o
período de vida da hemácia, que tem essa mesma duração. Esse resultado refere-se a média das
glicemias diárias, sendo 50% correspondente ao mês que precedeu o exame, 25% ao mês anterior
à coleta e 25% ao terceiro e quarto meses anteriores. É uma medida indireta da glicemia,
podendo estar alterada em casos de alteração da meia vida da hemácia, como:
▪ Anemia
▪ Hemoglobinopatia
▪ Uremia
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• A confirmação do diagnóstico requer repetição dos exames alterados em uma segunda amostra de
sangue, na ausência de sintomas de hiperglicemia (“os 4 polis”).
• ATENÇÃO! Caso dois testes diferentes tenham sido solicitados ao mesmo tempo, e ambos sejam
concordantes para o diagnóstico de diabetes, nenhum exame adicional é necessário. Por outro lado, se os
testes forem discordantes, aquele que estiver alterado deverá ser repetido para confirmação ou não do
diagnóstico.
• ATENÇÃO! Pacientes com sintomas clássicos de hiperglicemia devem ser submetidos à dosagem ao
acaso e independente de jejum, não havendo necessidade de confirmação por meio de segunda dosagem
caso glicemia aleatória > 200 mg/dL.
• ATENÇÃO! O peptídeo C é negativo na DM1! Importante molécula para reflexo da secreção
pancreática
• ATENÇÃO! Devido a associação frequente com doenças auto-imunes, esses pacientes tem
recomendação de rastreio para doença celíaca e hipotireoidismo de Hashimoto.
Critérios laboratoriais para diagnóstico de normoglicemia, pré-diabetes e DM
Glicose em Glicose após TOTG Glicose ao acaso HbA1c
jejum (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) (%)
Normoglicemia < 100 <140 - < 5,7
Pré-diabetes
ou risco >100 e < 126* >140 e <200 - >5,7 e <6,5
aumentado
para dm
Diabetes >126 >200 > 200 + sintomas >6,5

Outros exames para avaliação de DM2

- Frutosamina: proteína glicada, constituída principalmente de albumina, que reflete o controle glicêmico
nos últimos 7 a 14 dias. É um método alternativo para “medir HbA1c” em pacientes que
apresentem comorbidades que alterem esse valor.
- Peptídeo C: a capacidade secretória do pâncreas pode ser analizada por meio desse peptídeo, secretado
em quantidades equimolares a insulina na circulação porta. O método mais utilizado é a determinação de
PC basal e 06 minutos após a injeção intravenosa de 1 mg de glucagon. Pacientes com DM2 apresentam
valor basal de 2,1 e 3,3 após o estímulo.

5) Tratamento (hipoglicemiantes orais)

• O controle da DM2 é de extrema importância para o paciente, visto que, quando descontrolada, está
associada a elevada taxa de complicações (retinopatia, neuropatia e nefropatia), morbimortalidade
cardiovascular e redução da expectativa de vida.
• A terapia deve ser iniciada o mais precocemente possível, para prevenir a progressiva falência das
células beta.
• Os objetivos do tratamento são:
o Redução das complicações micro e macrovasculares
o Controle rígido de glicemia plasmática: glicemia de jejum < 130 mg/dl e < 180 mg/dl
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o Controle rígido de hemoglobina glicada: o ideal é < 7% (controle pode ser mais rígido a
depender do paciente).
o Controle rígido de lipídeos
o Controle rígido da PA.
• O conhecimento do “octeto de DeFronzo” sugere que vários fármacos sejam usados em combinação
para a correção dos diversos mecanismos fisiopatológicos da doença.

a) Biguanidas (Metformina)
• É um fármaco de baixo custo.
• Mecanismo de ação: não apresenta efeito direto nas células beta
o Inibe gliconeogênese
o Melhora da sensibilidade periférica a insulina
o Redução do turnover de glicose no leito esplâncnico
o Estimula translocação dos receptores GLUT-4 (efeito em nível celular).
o Aumenta os níveis de incretina

• Indicações: é a primeira opção de tratamento, na ausência de contra-indicações, em conjunto com as

medidas de mudança no estilo de vida, em combinação com outros agentes hipoglicemiantes,
promovem o controle glicêmico com mais eficácia do que ele isolado. Costuma reduzir a glicemia,
insulinemia e peso corporal sem risco de hipoglicemia (apenas quando o paciente usa bebida alcoolica
ou usa secretagogos de insulina), além disso, melhoram o perfil lipídico do paciente.
• Contra-indicações (condições que aumentam o risco de acidose látiaca);
o Disfunção renal (TFG < 30mL/min) → ajustar a dose caso TFG < 45 para apenas 50%!
o Cirrose hepática
o DPOC
o IC descompensada
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o Fase aguda de IAM
o Sepse
o Alcóolatras
o Histórico de acidose lática
o Complicações hiperglicêmicas agudas da diabetes
• Efeitos colaterais:
o Sintomas gastrintestinais (~20% dos pacientes) – ocorre principalmente quando é tomado em
jejum. Geralmente é um efeito transitório.
o Acidose lática – efeito de alta mortalidade, entretanto, é raríssimo. Quase sempre só ocorrem em
situações de acúmulo da substância (IRC) ou em doenças que predisponham essa condição.
o Redução da absorção de B12 – pode levar a anemia megaloblástica e neuropatia (recomendada a
dosagem periódica dessa vitamina em pacientes com anemia ou neuropatia periférica)

b) Sulfonilureias (glibenclamida, glimepirida e glicazida)

• Mecanismo de ação: agem estimulando a secreção pancreática de insulina. De forma indireta, acabam
reduzindo a produção hepática de glicose e aumentando a utilização periférica dessa molécula. Agem se
ligando a subunidade SUR nos canais de potássio ATP-sensíveis da célula beta, desencadeando sua
despolarização e consequente liberação dos grânulos de insulina.
o ATENÇÃO! Devido a seu mecanismo, essas substâncias estimulam apenas a secreção, mas não
a síntese de insulina, logo, requer células funcionantes para que atuem.
o ATENÇÃO! Ainda não existem evidências consolidadas relacionando o “aceleramento” da
falência das células beta ao uso desses medicamentos (por serem scretagogos)
• Indicação: apresentam uma resposta terapêutica satisfatória em até 80% dos DM2 (que ainda apresentam
função pancreática residual). Entretanto, com o passar do tempo, sua eficácia passa a reduzir, devido a
falência pancreática
• Efeitos colaterais: o principal é a hipoglicemia (pois estimula a secreção de insulina). Pelo efeito
hiperinsulinêmico, acaba levando ao ganho de peso. Acaba, indiretamente, potencializando a ação do
hormônio antidiurético nos túbulos renais, estimulando a retenção hídrica e a hiponatremia dilucional.
o ATENÇÃO! Eventos mais raros são reações cutâneas (dermatite, exantema...), hematológicas
(anemia hemolítica, agranulocitose, leucopenia) e gastrintestinais (náuseas, vômitos e icterícia
colestática).
o ATENÇÃO! As situações que aumentam o risco de hipoglicemia são: dose excessiva, omissão
de refeições, atividade física extenuante, ingestão excessiva de bebidas alcóolicas, idade
avançada.
• Contra-indicações:
o Insuficiência renal
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o Insuficiência hepática
o Gravidez e amamentação

c) Glitazonas (pioglitazona)
• Mecanismo de ação: agem se ligando aos PPARy, expressos, sobretudo, no tecido adiposo, onde
regulam genes envolvidos na diferenciação do
adipócito e na captação e armazenamento dos
ácidos graxos, além da captação de glicose. A
ativação desses receptores gera um aumento de
lipogênese no tecido adiposo, o que reduz os
ácidos graxos livres (consequentemente, aumenta
a massa de tecido gorduroso subcutâneo). Como
consequência final, há uma maior sensibilidade
do fígado à insulina, menor conteúdo hepátio de
gordura e inibição da produção hepática de
glicose.
o ATENÇÃO! Geralmente, são classificadas, juntamente com a metformina, como drogas
sensibilizadoras de insulina,
o ATENÇÃO! Em teoria, como melhoram o desempenho da insulina endógena, apresentam um
potencial preservador da célula beta, postergando a deterioração pancreática.
• Indicações: apresentam boa eficácia quando utilizada em associação com outros hipoglicemiantes.
Entertanto, devido ao seu mecanismo de ação intracelular, quando utilizadas sozinhas, podem demorar
até 12 semanas de tratamento para manifestar seu efeito. Pode também ser utilizada no pré-diabetes e
na esteatose hepática não alcoolica.
• Efeitos colaterais: presentes em menos de 5% dos pacientes tratados com essa droga. Algumas delas são
IVAS, cefaleia, edema periférico, anemia dilucional e ganho de peso (cerca de 1 kg por 1% de HbA1c
reduzido, porém, pode ser extremo em alguns pacientes, sendo indicação para suspenção de tratamento.
Apesar de aumentar a porcentagem de gordura corporal, estudos indicam que essa é de maioria
subcutânea (menos maléfica que a visceral), o que pode piorar oftalmopatias devido ao acúmulo retro-
orbitário dessa (doença de Graves) ou edema de mácula. A hepatotoxicidade é outro evento importante,
sendo necessária dosagem de transminases antes de iniciar o tratamento com esse medicamento e depois,
periodicamente (caso alterações nas enzimas hepáticas maiores ou iguais a 3x, deve ocorrer suspensão
da droga).
• Contraindicações:
o Hepatopatas graves
o Alcoolatras
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o DM1
o Gestantes
o ICC (o medicamento aumenta em 2x o risco de desenvolvimento dessa)
• ATENÇÃO! Deve-se aumentar a dose do anticoncepcional oral em pacientes usando essa droga, pois
essa apresenta interação com o citocromo P450!

d) Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (gliptinas)

• Mecanismo de ação: agem como inibidores competitivos reversíveis da DPP-4, enzima que degrada o
GLP-1 e o GIP, consequentemente, estimulando o sistema incretínico e a secreção de insulina glicose-
dependente característica desse sistema. O glucagon tem como função manter a glicemia de jejum,
devendo ter seus níveis reduzidos no período pós-prandial (efeito mediado pela insulina “incretínica”), o
que não ocorre em pacientes com DM2 devido a redução nos níveis de GLP-1 pós-prandial (impede a
supressão do glucagon).
• Efeitos colaterais: em geral, não apresentam significativos, exceto um risco aumentado para
pancreatite aguda, apesar desses estudos serem inconclusivos. Portanto, recomenda-se cuidado diante
de pacientes com histórico de pancreatite aguda e suspenção caso suspeita dessa doença. O FDA lançou
um alerta sobre o risco de dor articular em alguns pacientes, no entanto, não é indicação absoluta de
suspensão do tratamento.
• Contra-indicações:
o DM1
o Gestantes
o ICC

e) Glinidas (repaglinida e nateglinida)

• Mecanismo de ação: aumentam a secreção de insulina, pelo fechamento dos canais de K+ ATP
dependentes, entretanto, agem em uma subunidade diferente das sulfonilureias! Isso leva a uma
absorção e eliminação rápida! Dessa forma, semelhantemente a insulina rápida, apresentam uma maior
eficácia sob a glicemia pós-prandial do que a de jejum (caso esqueça de tomar, não deve ingerir depois!)
• Indicação: atualmente, são raramente prescritas, devido a menor eficácia em comparação a outros
hipoglicemiantes e dificuldade de adesão ao tratamento, visto que o paciente deve tomar o medicamento
antes de cada refeição. Sua eficácia é maior se associada à metformina ou a uma glitazona. Em
comparação com as sulfonilureias, causam menos hipoglicemia!
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f) Inibidores da alfa-glicosidase (ascarbose)
• Mecanismo de ação: inibidor competitivo dessas enzimas, localizadas na superfície em escova dos
enterócitos, responsáveis pela quebra dos açúcares ingeridos. Devido a isso, ocorre retardo na digestão e
absorção dos carboidratos pelo intestino delgado e consequente elevação da glicemia sanguínea.
Portanto, é um meio eficaz de reduzir a glicemia pós-prandial.
• Indicações: apresenta prescrição limitada atualmente, pois os inibidores da DPP-4 são medicamentos
muito mais eficazes e mais bem tolerados.
• Efeitos colaterais: são principalmente referentes ao trato gastrintestinal, causando dor abdominal,
diarreia e, sobretudo, flatulência). Ocorre devido a passagem de alimentos não digeridos pra o cólon,
onde serão metabolizados por bactérias locais em gás metano. Uma complicação rara é o íleo paralítico.
o ATENÇÃO! Pode ocorrer hipoglicemia em pacientes que usam essa medicação em conjunto
com secretagogos. Caso ocorra, deve ser tratada com glicose, visto que sua absorção não é
alterada por esse medicamento!

g) Inibidores do cotransportador 2 de sódio e glicose (gliflozinas)

• São a mais nova classe de hipoglicemiantes orais!
• Mecanismo de ação: promovem redução glicêmica de forma independente da insulina, pois bloqueiam a
reabsorção renal de glicose no túbulo proximal. Em pacientes diabéticos, os rins são expostos a níveis
mais elevados de glicose, o que estimula a expressão desses receptores no túbulo contorcido proximal.
Com isso, aumentam a excreção renal de glicose e reduzem a pressão arterial (diurese glicosúrica).
• Efeitos colaterais: a reação adversa mais relatada é a infecção fúngica dos sistemas genital e urinário
(afeta cerca de 10 a 11% dos pacientes). A hipoglicemia é um achado raro, pois o medicamento não
influencia na secreção de insulina. A hipotensão pode ocorrer, devido a depleção de volum (gera maior
risco de quedas em idosos). Além disso, estudos indicam que pode estar indiretamente relacionada a
aumentos na reabsorção óssea, o que, associado a hipotensão postural, aumenta o risco de fraturas.
o ATENÇÃO! Deve ser feito o monitoramento de escórias nitrogenadas e do potássio quando essa
classe de medicamentos for utilizada por influenciarem na função renal!

h) Análogos do GLP-1
• Mecanismo de ação: o GLP-1 é um hormônio liberado pelas células enteroendócrinas localizadas no íleo
e no cólon. Esse fármaco age estimulando a secreção glicose-dependente de insulina, inibindo a secreção
de glucagon e a gliconeogenese, retardando o esvaziamento gástrico, provocando saciedade e reduzindo
o apetite (consequentemente aumenta a perda de peso). São muitas vezes denominados
incretinomiméticos.
• Fármacos disponíveis: são de curta ação (exenatida, liraglutida e lixisenatida) ou de longa ação, com
aplicação semanal (albiglutida, dulaglutida e exenatida)
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• Indicações: são fármacos de segunda linha para tratamento da DM2
• Contra-indicações: não devem ser associados com inibidores da DPP-4.

• Efeitos adversos: reações no local de aplicação e sintomas gastrintestinais (principalmente náuseas,

vômitos e diarreias).
• Contra-indicações: pacientes com histórico de pancreatite aguda, neoplasia endócrina múltipla tipo 2 ou
carcinoma medular de tireoide.

i) Tá, mas qual hipoglicemiante usar?

• O tratamento deve sempre ser individualizado de acordo com o paciente, sendo consideradas: idade,
peso, duração do diabetes, dislipidemia, grau de disfunção hepática e renal.
• Sempre lembrar: a terapia medicamentosa deve ser iniciada junto com as mudanças no estilo de vida do
paciente! O uso de mais de uma medicação deve ser feita com fármacos de mecanismo de ação
diferentes!
• Pacientes com diagnóstico recente: devem ser adotadas modificações do estilo de vida associadas ao uso
de metformina (exceto em casos de intolerância). Atualmente, a terapia dupla mais recomendada tem
sido a metformina + inibidor da DPP-4 (sulfolinureias podem ser usadas para tto de baixo custo). A
terapia tríplice principal é metformina + iDPP-4 (ou sulfonilureia) + glifozina (ou sulfonilureia)
o Manifestações moderadas: glicemia > 200 mg, porém inferior a 300 mg. Deve ser utilizada uma
terapia dupla, com metformina associada a outro hipoglicemiante oral, cuja escolha ira
depender do grau de deficiência de insulina/resistência a insulina/falência pancreática.
o Manifetações graves: glicemia > 300 mg e sintomas como cetonúria e perda de peso devem
iniciar insulinoterapia imediatamente!
• Prescrição de acordo com a comorbidade do paciente
o Obesidade: inibidores de SGTL2 e análogos de GLP-1
o Doença cardiovascular: inibidores de SGTL2 e análogos de GLP-1
o Doença renal crônica: inibidores de SGLT2 e agonistas do GLP-1.
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• Podemos compreender o tratamento com hipoglicemiantes orais em “fases”:

Fase 3
Fase 1 Fase 2 Fase 4
- Perda da secreção de
- Hiperglicemia discreta - Redução da secreção insulina (geralmente 10 - Insulinopenia absoluta
de insulina anos depois) - Deve ser feita a
- Obesidade
- Devem ser prescritos - É necessário insulinização plena,
-Insulinorresistência com esquema bolus-
secretagogos, prescrever a
- A metformina é o associados a insulinização noturna basal
medicamento de sensibilizadores em conjunto com os - Hipoglicemiantes
escolha! insulínicos. outros podem ser associados.
hipoglicemiantes.

6) Tratamento (Insulinoterapia)
• Diferentemente do que ocorre no DM1, a maioria dos pacientes com DM2 não necessita da insulina após
o diagnóstico.
• A introdução da insulina é tardia no tratamento do diabetes, entretanto, muitas vezes atrasam o seu uso,
o que expõe o paciente a riscos do mau controle glicêmico por tempo prolongado.
• Assim como no DM1, procura-se reproduzir, de forma mais fisiológica possível, o perfil normal de
secreção e ação da insulina. Isso infere a necessidade de prescrição de uma dose basal de insulina e de
incrementos pré-prandiais.
• De um modo geral, recomenda-se iniciar a insulinização desses pacientes com uma insulina basal em
combinação com outros hipoglicemiantes. Com a elevação gradual dos níveis de glicemia capilar, o uso
de insulina prandial passa a ser necessário.

a) Insulinoterapia basal + Hipoglicemiantes

• É o método mais comum, simples e eficaz para iniciar a insulinização em pacientes com DM2,
especialmente caso haja restrições quanto ao uso de drogas orais.
• O paciente “típico” para esse tipo de terapia é aquele que toma diversas drogas hipoglicemiantes orais,
contudo, sem obter controle glicêmico pleno. Geralmente se introduz uma dose de insulina basal, com
dose inicial de 0,1 a 0,2 UI/kg/dia, geralmente substituindo um dos secretagogos na prescrição.
• Geralmente a dose de insulina é prescrita no período noturno. As drogas orais cobrem as necessidades
dos picos pós-prandiais. O esquema deve ser feito com insulinas de longa duração, sendo relizada
titulação da dose com ajuste de 2 a 3 UI a cada 2 ou 3 dias, até controle da glicemia de jejum.
• Os análogos do receptor de GLP1 podem ser utilizados em conjunto para reduzir o ganho de peso e a
frequência de hipoglicemiantes.

b) Insulinoterapia basal-plus, com ou sem hipoglicemiantes orais

• Nesse esquema, há a adição de uma ou mais doses de insulina prandial ao anterior.
• Utilizado em pacientes com graus mais avançados de perda de função das células beta, podendo ser
intensificado progressivamente com o tempo, até que o esquema basal-bolus seja plenamente atingido.
I Módulo 801 – Problema 02 I Thiago Almeida Hurtado
• As drogas orais podem ser suspensas ou reduzidas, para reduzir a complexidade do esquema terapêutico.
• A escolha da refeição que receberá a dose prandial depende da amplitude da variação glicêmica dessa,
avaliada por automonitorização.

c) Insulinoterapia basal-bolus
• Esquema adotado quando o paciente não apresenta mais reserva pancreática.
• O tratamento é o mesmo dos pacientes DM1, sendo feito com uma dose de insulina de ação longa mais
três ou quatro doses de insulina de ação curta ou rápida por dia.

2) Explicar as principais complicações crônicas que podem comprometer os pacientes diabéticos e

seu tratamento: neuropatia, retinopatia de doença renal diabética
1) Neuropatia diabética
• O comprometimento do sistema nervoso periférico é uma complicação crônica frequente do DM,
afetando até 50% dos pacientes com DM do tipo 2. Caracteriza-se pela presença de sintomas e/ou
sinais de disfunção dos nervos do SNP e/ou autonômico nesses indivíduos
• Sua patogênese não é totalmente conhecida, postulando-se uma combinação de um efeito metabólico
(acúmulo de sorbitol nos axônios), associado ao comprometimento isquêmico endoneural (lesão
microvascular)
• Seu diagnóstico é firmado apenas após a exclusão de outras causas, como as polineuropatias resultantes
de doenças metabólicas, isstemicas, infecciosas, nutricionais... Logo, é um diagnóstico de exclusão!
• Devido a possibilidade de acometimento de quaisquer fibras nervosas, pode acometer todas as
regiões do corpo humano, portanto, apresentando um quadro clínico diverso! Podem afetar a vida
do paciente de diversas formas, por levar desde a arritmias cardíacas e dor a disfunção erétil!
• Seu quadro clínico é variável, apresentando algumas formas de apresentação

a) Polineuropatia Simétrica Distal

• Forma mais comum de neuropatia diabética.
• Há lesão das fibras que conduzem a usensibilidade vibratória, proprioceptiva, térmica e tátil
• É uma manifestação crônica, de caráter insidioso e irreversível, podendo ser uma das manifestações de
abertura do quadro de DM 2.
• QC: Acomete primeiramente os membros inferiores, sendo a primeira manifestação a perda de diversos
tipos de sensibilidade na planta dos pés e a perda do reflexo de aquileu. Devido a perda de sensibilidade,
esses pacientes estão propensos a apresentarem úlceras plantares indolores (pé diabético)
o Os pacientes sintomáticos correspondem a aproximadamente 30% dos casos, e os sintomas
variam de parestesias, disestesias, dor neuropática ou hiperpatia, principalmente na região
plantar.
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o A dor é o sintoma mais limitante, podendo surgir em repouso, geralmente em queimação, com
piora noturna e melhora com a deambulação
o A evolução dos sintomas, classicamente, se dá “em bota e luva”.
o Com o avançar da doença, deformidades podem ser vistas nos membros devido ao acometimento
de fibras motoras (dedos em martelo, em garra, etc). O sinal do rezador (incapacidade de juntar
as palmas das mãos) pode ser encontrado devido a atrofia dos músculos interósseos.
• DX: teste do monofilamento.
• TTO: cuidado com os pés e medicações para o controle da dor neuropática (antidepressivos,
anticonvulsivantes, ISRS e ácido alfalipoico).
o Antidepressivos tricíclicos: bloqueiam a receptação de noradrenalina e consequentemente a
transmissão do impulso nervoso
o Ácido alfalipoico: efeito antioxidante, geralmente utilizado para pacientes que não toleram os
outros medicamentos
o Creme de capsaicina: inibe o neurotransmissor substancia P, estando indicada mais para caso de
dor localizada.
o Opioides podem ser eventualmente utilizados para o alívio da dor.

b) Polineuropatia Sensitiva Aguda

• Forma de neuropatia com início agudo ou subagudo, diante de controle metabólico ruim,
descompensação metabólica aguda (catoacidose) ou após melhora brusca no controle glicêmico
• QC: dor importante, com exacerbação noturna e durante o repouso, com alodínea (limiar de dor
rebaixado) de contato bastante intensa, principalmente nas pernas e pés.
• TTO: controle metabólico

c) Neuropatia autonômica
• Pode ser detectada em até 50% dos pacientes com DM tipo 1 e 70% em DM tipo 2. Em 40% dos casos,
pode estar presente na ocasião do diagnóstico de pacientes com DM tipo 2 em algum grau.
• Pode ser compreendida em componentes: cardiovascular, periférico, gastrointestinal e geniturinário.
• QC; os sintomas são variados, sendo que os mais comuns são a disfunção sexual, tontura postural,
náuseas, vômitos e plenitude pós-prandial (gastroparesia diabética), sudorese profusa da face e
tronco superior, constipação e diarreia diabética (sintomas noturnos). Uma manifestação mais
grave, e que vem ganhando mais atenção, é a hipoglicemia induzida pela falência autonômica
(contrarregulação hormonal, devido principalmente à epinefrina).
o Disautonomia cardiovascular: aumenta o risco cardiovascular do paciente (arritmias, isquemia
miocárdica e morte súbita).
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o Disautonomia periférica: decorrente da desenervação simpática dos membros. Apresenta
sintomas inespecíficos, como hiperidrose, alteração de temperatura e edema. Geralmente provoca
ressecamento dos pés, o que favorece a ocorrência de fissuras e consequentemente, pé diabético
o Disautonomia genirurinária: bexiga neurogênica, disfunção erétil, ejaculação retrógrada e
dispaureunia são sintomas presentes. O acumulo de urina devido a bexiga neurogênica pode
predispor a infecções urinárias de repetição. É importante lembrar que essa população costuma
ficar impotente devido tanto a causas vasculares quanto neuropáticas, e apresentam essa condição
em uma idade mais jovem. As causas vasculares estão frequentemente associadas a claudicação
intermitente!
o Disautonomia gastrintestinal: ocorrem em até 75% dos pacientes, podendo acometer a inteiridade
do trato gastrintestinal. Geralmente cursa com sintomas dispépticos crônicos (plenitude, náuseas
e vômitos), diarreia ou constipação de início recente. Essas complicações podem dificultar o
controle glicêmico e predispor a uma hipoglicemia iatrogênica.
• DX: os pacientes assintomáticos, ou oligossintomáticos, podem ser detectados por exames simples à
beira do leito (aferição de hipotensão postural, ECG, FC fixa, anidrose na parte inferior do corpo e
hiperidrose na porção superior...). Quanto a impotência, devem ser descartadas as causas psicogênicas
(histórico de inicio gradual, disfunção constante, ausência de ereções norturnas e matinais...),
hipognonadismo (Dosagem hormonal), vasculares (doppler peniano) e uso de medicamentos (BB,
diuréticos...). Quanto a gastroparesia, deve ser diferenciada de doenças como parasitoses e doença
celíaca; sendo confirmada por cintilografia de esvaziamento gástrico ou por radiografia contrastada do
abdome, demonstrando retenção alimentar após período de jejum.
• TTO: depende das consequências da disautonomia
o Cardiovascular: hipotensão postural deve ser tratada comedidas gerais (não levantar rápido,
elevar a cabeceira da cama, cruzar as pernas ao levantar...) ou com o uso de fludrocortisona.
Betabolqueadores cardiosseletivos (atenolol) são utilizados com boa resposta nas taquicardias
decorrentes da disautonomia.
o Disautonomia periférica: tratar o edema com elevação das pernas ou meias elásticas.
o Disautonomia geniturinária: o uso de colinérgicos e alfabloqueadores podem ser úteis para
melhorar os sintomas de incontinência urinária. Quanto a disfunção erétil as drogas mais eficazes
são os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (silfenafil, tadalafil e vardenafil), porém também
podem ser utilizadas injeções de prostaglandinas ou colocação de prótese peniana.
o Disautonomia gastrintestinal: metoclopramida 30 minutos antes da refeição. É um bloqueador
dopaminérgico, antiemético e estimulante peristáltico.
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d) Mononeuropatia
• A monononeuropaia do nervo mediano é a mais comum deste grupo. O nervo radial, ulnar e o fibular
também podem ser afetados.
• QC: depende do nervo afetado, podendo apresentar desde a mão do pregador (lesão do mediano).
Quando o nervo oculomotor é afetado, o paciente pode apresentar ptose, oftalmoparesia sem alteração
pupilar.
• TTO: costumam ser autolimitados, com o controle glicêmico
• ATENÇÃO! Pode ser “múltipla”, quando há o comprometimento assimétrico de mais de um nervo
periférico

e) Radiculoneuropatia
• É uma forma rara de neuropatia, geralmente acometendo pacientes mais velhos, que frequentemente
apresentam a polineuropatia periférica associada.
• QC: dor na região dorsal da coxa que involui insidiosamente para fraqueza muscular proximal
amiotrófica, a qual pode evoluir para o membro contralateral.
• TTO: apresenta melhora espontânea em um período de seis meses a dois anos.

2) Retinopatia Diabética
• É uma das principais causas de cegueira em indivíduos entre 20-74 anos, ocorrendo em quase 100% dos
diabetes tipo 1 após 20 anos, tratados com terapia convencional e em 60% dos pacientes diabéticos tipo
2 após o mesmo período.
• É classificada como: proliferativa, não proliferativa e maculopatia diabética.

Perda de células Edema

Proliferação
de reserva Formação de Expansão de
Hiperglicemia Hipóxia crônica vascular na
retinianas microaneurismas zonas retina
(pericitos) avasculares

• Alguns dos principais fatores de risco são: mal controle glicêmico, HAS, tempo de evolução do DM,
presença de nefropatia, puberdade, gravidez e dislipidemia. Os principais fatores envolvidos ao
aparecimento e evolução da RD são o tempo de evolução de DM e o mau controle glicêmico.
• Devido ao risco aumentado de amaurose/perda de visão nesses pacientes, recomenda-se uma triagem
com oftamologista:
o DM1: de 05 em 05 anos
o DM2: exame no momento do diagnóstico, depois anualmente para aqueles sem retinopatia e
semestralmetne para aqueles com retinopatia.
• Estudos indicam que o controle glicêmico rígido e o da hipertensão arterial reduzem a incidência e a
progressão da retinopatia diabética.
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a) Retinopatia de fundo (não proliferativa)
• É a forma mais frequente, sendo encontrada em até 90% dos casos.
• Há uma lesão inicial da parede vascular, tornando os vasos
frágeis e levando a formação de microaneurismas (pequenos
pontos vermelhos). Há também aparecimento de exsudatos
duros (extravasamentos de lipídios e proteínas
plasmáticas), devido ao processo de edema e extravasamento
de material vascular mencionado anteriormente (não
conseguem ser reabsorvidos)
• Com a progressão da doença, há obliteração dos pequenos
vasos; levando a características hemorragias em “chama de
vela” nos locais distais a obstrução. Podem surgir também
pontos de isquemia devido à hipóxica, que aparecem como manchas algodonosas. A fragilidade do
sistema venoso pode levar a formação de veias em rosário (não sei que merda é essa...)
• Durante a fase leve e moderada da doença, a visão costuma ser poupada, exceto quando há lesões
diretamete sob a mácula.
• TTO: sem comprometimento macular, não necessita de tratamento específico. O uso de anti-VEGF
intraocular é indicado para pacientes com edema de mácula, sendo que a fotocoagulação pode ser
utilizada em pacientes não aderentes a terapia.

b) Retinopatia pré-proliferativa (não proliferativa grave)

• É marcada por múltiplas lesões isquêmicas na retina. Decorre do
agravamento da isquemia retiniana, resultado da oclusão de
arteríolas e capilares. Nessa “fase” também há o aparecimento de
alterações venosas marcantes e piora/extensão das lesões
previamente descritos para os demais quadrantes oculares.
Aparecem exsudatos moles, que representam áreas de
microinfartos retinianos, caracterizados por áreas esbranquiçadas
de cotornos imprecisos.
• ATENÇÃO! Os exsudatos moles não são patognomonicos de
retinopatia pré-proliferativa, podendo ser observadas na
hipertensão, doenças do colágeno e oclusão da veia central da retina.

c) Retinopatia proliferativa
• Esse é o tipo mais grave e ameaçador de retinopatia!
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• É o estágio final da doença. Devido a isquemia, são produzidos fatores locais de crescimento vascular
(VEGF, IGF-1...), levando a uma angiogenese descontrolada. Os novos vasos são identificados na
fundoscopia, geralmente acompanhando a trajetória das artérias ou veias retinianas.
• A neovascularização se “adere” ao humor vítreo e, eventualmente, sofre um processo de fibrose! A
tração gerada por esse processo leva ao descolamento de
retina, que, caso ocorra na região da mácula, leva a
amaurose.
• ATENÇÃO! Os neovasos formados são mais frágeis, o que
pode levar ao seu rompimento, promovendo hemorragia
vítrea e consequente perda de visão. Outra possibilidade é o
glaucoma agudo, devido a formação e fibrose dos neovasos,
o que gera um aumento de pressão súbito no olho.
• Nessa fase, o controle glicêmico não consegue levar ao
controle do quadro!
• TTO: fotocoagulação panretiniana a laser para tratamento do edema macular (corta neovasos e
impede que destruam a mácula. A necrose extensa reduz a produção local de fatores de crescimento,
responsáveis pelo crescimento de vasos). Pode acarretar em perda de acuidade visual (principalmente
periférica. A vitrectomia está indicada para pacientes com hemorragia vítrea ou descolamento de retina.

d) Maculopatia diabétca
• Condição carcterizada por um edema macular reversível.
• É a causa mais comum de sintomas visuais no diabético, como perda de visão central.

3) Nefropatia Diabética
• O comprometimento renal atinge principalmente o glomérulo.
• A glomerulopatia apresenta incidência entre 20 e 40% dos pacientes com ambos os tipos de DM.
• Fatores de risco: duração da doença, microalbuminúria, mal controle glicêmico, HAS, ITU de repetição,
uso de drogas nefrotóxicas.
• Fisiopatologia: formação de glomeruloesclerose difusa ou focal, levando a expansão do mesângio e ao
espessamento da membrana basal. Está envolvida a deposição em excesso de proteínas da matriz
extracelular no interior dos glomérulos, mediada por fatores de crescimento. Há, consequentemente:

Hipertrofia e Espessamento da
hiperfiltração membrana basal Microalbuminúria Proteinúria franca Insuficiencia renal Síndrome urêmica
glomerular glomerular

• QC: geralmente se manifesta por proteinúria no EAS ou mais de 300 mg de proteína na urina de 24 h.
Costumam se apresentar como assintomáticos no momento do diagnóstico, entretanto, possuem uma
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lesão que levará os rins ao estado terminal em menos de 07 anos! Alguns pacientes podem evoluir para
as manifestações clássicas de síndrome nefrótica (mal estar, urina espumosa, retenção de líquidos -) ou
de compicações desta, como anemia, infecções, dislipidemia e hipercoagulubilidade e síndrome urêmica.
A HAS também é um achado frequente, devido a retenção de líquidos.
• DX: detecção de microalbuminúria no EAS ou valores entre 30 a 300 mg de albumina na urina 24h ou
macroalbuminúria (>300mg/24h). Deve-se suspeitar de nefropatia não diabética na presença de uremia
sem proteinúria ou quando não houver retinopatia em um diabético com proteinúria!
o ATENÇÃO! Uma relação albumina/creatina > 30 mcg/mg já indica microalbuminúria!
o ATENÇÃO! Deve ser realizada uma triagem anual para a presença de microalbuminuria em
todo DM 1, ao menos cinco anos após a instalação da doença e em todo DM2, desde o
diagnóstico.
• TTO: deve ser feito o mais precocemente possível, uma vez que são muito menos eficazes quando a
proteinúria significativa e a insuficiência renal já estão instaladas. É baseado no:
o Controle glicêmico rígido – útil para conter evolução da microalbuminúria
o Controle da hipertensão (IECA ou antagonistas da angiotensina II) – útil para conter a progressão
da doença como um todo.
▪ ATENÇÃO! A pressão recomendada para diabéticos é < 140x90 mmHg.
o Controle da dislipidemia
o Diálise/transplante renal (rins terminais – creatina > 6,0 e ClCr < 25ml/min)
▪ ATENÇÃO! Cuidado com a hipoglicemia, devido ao papel dos rins no metabolismo da
insulina!
o ATENÇÃO! Atualmente os IECA estão indicados em todos os pacientes diabéticos com
proteinuria ou microalbuminuria, independentemente de presença da HAS. Isso se deve ao efeito
nefroprotetor (dilatam a arteríola eferente). Cuidado em pacientes com estenose bilateral de
artéria renal, ou em renais crônicos, onde esses medicamentos podem levar a IRA pré-renal ou
hipocalemia.
4) Fisiopatologia das complicações do DM
• A glicotoxicidade (hiperglicemia persistente) é o principal fator contribuinte para essas complicações.
No mínimo, três vias metabólicas parecem estar envolvidas na patogenia dessas:
o Formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs): são formados como resultado de
reações não enzimáticas entre precursores intracelulares derivados da glicose com proteínas intra
e extracelulares. Essas moléculas se ligam a receptores específicos, expressado em células
inflamatórias e no endotélio. Consequentemente, levam a: inflamação, geração de espécies
reativas de oxigênio, aumento da atividade pró-coagulante, aumento da proliferação das
células musculares lisas. Além disso, os AGEs podem se ligar a proteínas das matrizes
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extracelulares, intensificando a deposição proteica (como a LDL, aumentando o índice de
aterosclerose, ou a albumina, espessando a membrana basal)
o Ativação da proteína quinase C: a hiperglicemia estimula a síntese de diacilglicerol, segundo
mensageiro que provoca a ativação da PKC. Esse receptor, quando ativado, leva a produção de
moléculas pró-angiogênicas (neovascularização) e pró-fibrogênicas (aumenta a deposição de
matriz extracelular e na membrana basal)
o Via dos polióis: em tecidos que não exigem insulina para o transporte da glicose, a hiperglicemia
leva ao aumento da glicose intracelular. Essa glicose é transformada em sorbitol e depois frutose,
reação mediada pelo NADPH. Acontece que o NADPH é um cofator importante para enzimas
antioxidantes da célula (como a GSH), o que leva ao estresse oxidativo. Nos neurônios, esse
parece ser o principal mecanismo envolvido na neurotoxicidade da glicose.