Diabetes tipo 1

Ausência da produção de insulina por destruição autoimune das células beta das ilhotas
pancreáticas

A DM tipo 1 é uma doença autoimune e poligênica na qual os linfócitos T CD8+ invadem as

ilhotas pancreáticas e atacam seletivamente as células beta, destruindo- -as. O que leva, então,
a uma produção insuficiente ou nula de insulina.

No diabetes mellitus tipo 1 (anteriormente chamado de início juvenil ou dependente

de insulina), não ocorre produção de insulina em decorrência da destruição autoimune das
células beta das ilhotas pancreáticas, possivelmente deflagrada por exposição ambiental de
pessoas geneticamente suscetíveis. A destruição evolui de forma subclínica ao longo de
meses ou anos, até que a massa de células beta diminua a ponto de as concentrações
de insulina não serem mais adequadas para controlar a glicemia. O diabetes mellitus tipo 1
geralmente se desenvolve em crianças ou adolescentes e até recentemente era a forma mais
comum de diagnóstico antes dos 30 anos de idade; entretanto, também pode ocorrer em
adultos (diabetes autoimune latente da idade adulta, que muitas vezes se parece com o
diabetes mellitus tipo 2). Alguns casos de diabetes tipo 1, não parecem ser de natureza
autoimune e são considerados idiopáticos. O diabetes tipo 1 constitui < 10% de todos os
casos de diabetes mellitus.

A patogênese da destruição autoimune das células beta ocorre por interações ainda não
completamente compreendidas entre genes de suscetibilidade, os autoantígenos e os
fatores ambientais.

Os genes de suscetibilidade são os que pertencem ao complexo principal de

histocompatibilidade (MHC) — em especial HLA-DR3, DQB1*0201 e HLA-DR4, DQB1*0302,
identificados em > 90% dos pacientes com diabetes mellitus tipo 1 — e os que não
pertencem ao CPH, que parecem regular a produção e o processamento da insulina e
conferem risco de diabetes mellitus associado aos genes do CPH. Os genes de suscetibilidade
são mais comuns em algumas populações que em outras, o que explica prevalências mais
elevadas de diabetes mellitus tipo 1 em alguns grupos étnicos (escandinavos, sardos).

Os autoantígenos são a descarboxilase do ácido glutâmico, a insulina, a proinsulina, a

proteína associada ao insulinoma, o transportador de zinco ZnT8 e outras proteínas das
células beta. Acredita-se que essas proteínas sejam expostas ou liberadas durante a
renovação normal das células beta ou na lesão das células beta (p. ex., por infecção),
ativando primariamente uma resposta imunitária mediada por células T resultando na
destruição das células beta (insulite). As células alfa secretoras de glucagon não são
atingidas. Os anticorpos aos autoantígenos, que podem ser detectados no plasma, parecem
ser a resposta (e não a causa) à destruição das células beta.

Vários vírus (incluindo coxsackie, rubéola, citomegalovírus, Epstein-Barr e retrovírus) foram

ligados ao início de diabetes mellitus tipo 1. Os vírus podem infectar e destruir diretamente
as células beta ou causar destruição indireta das células beta pela exposição a
autoantígenos, ativando linfócitos autorreativos, mimetizando sequências moleculares de
autoantígenos que estimulam a resposta imunitária (mimetismo molecular) ou por outros
mecanismos.
A dieta também pode contribuir. A exposição de lactentes a derivados lácteos
(especialmente ao leite de vaca e à proteína do leite, a beta-caseína), água muito rica em
nitratos e baixo consumo de vitamina D foi relacionada com maior risco de diabetes mellitus
tipo 1. A exposição precoce (< 4 meses) ou posterior (> 7 meses) a glúten e cereais aumenta
a produção de autoanticorpos das células das ilhotas. Os mecanismos dessas associações
não estão claros.

A DM tipo 1 ainda pode ser subdividida em A e B, sendo que a diferença entre elas em que na
1A são detectados autoanticorpos no sangue, enquanto na 1B, por sua vez, essa detecção não
é possível e ela é tida como idiopática.

Diabetes tipo 2

Resistência à insulina

No diabetes mellitus tipo 2 (antigamente chamado de diabetes do adulto ou não

dependente de insulina), a secreção de insulina é inadequada porque os pacientes
apresentam resistência à insulina. Resistência hepática à insulina leva à incapacidade de
suprimir a produção de glicose hepática, e a resistência periférica à insulina prejudica a
captação da glicose periférica. Essa combinação dá origem à hiperglicemia pós-prandial e em
jejum. Frequentemente, os níveis de insulina são muito altos especialmente no início da
doença. Mais tarde durante o curso da doença, a produção de insulina cai, exacerbando
ainda mais a hiperglicemia.

A doença geralmente se desenvolve em adultos e se torna mais comum com a idade; até um
terço dos adultos com mais de 65 anos têm tolerância prejudicada à glicose. Em adultos mais
velhos, os níveis de glicose no plasma aumentam ainda mais depois de comer do que em
adultos mais jovens, especialmente após refeições com cargas elevadas de carboidratos. Os
níveis de glicose também demoram mais tempo para voltar ao normal, em parte por causa
do maior acúmulo de gordura visceral/abdominal e massa muscular diminuída.

O diabetes mellitus tipo 2 está se tornando cada vez mais comum nas crianças à medida que
a obesidade infantil se tornou epidêmica. Mais de 90% dos adultos com diabetes mellitus
têm o tipo 2. Há determinantes genéticos claros, como evidenciado pela alta prevalência da
doença em pessoas com ascendência africana, indo-americana, hispânica, nativa do Alasca e
asiática americana e em parentes das pessoas com a doença. Embora polimorfismos
genéticos gerais tenham sido detectados, não foram identificados genes responsáveis pelas
formas mais comuns do diabetes mellitus tipo 2.

A patogênese é complexa e não foi completamente compreendida. Ocorre hiperglicemia

quando a secreção de insulina é insuficiente para compensar a resistência à insulina.
Embora a resistência à insulina seja característica em pessoas com diabetes tipo 2 e
naquelas em risco de desenvolver diabetes, também existem evidências de disfunção das
células beta e secreção prejudicada de insulina que progride com o tempo, incluindo

Primeira fase prejudicada de secreção de insulina

Perda do caráter normalmente pulsátil da secreção de insulina

Aumento na sinalização da secreção de pró-insulina, indicando um processamento

de insulina prejudicado
Acúmulo de polipeptídeo amiloide das ilhotas pancreáticas (uma proteína normalmente
secretada com a insulina)

A própria hiperglicemia pode alterar a secreção de insulina, pois as altas concentrações de

glicose podem dessensibilizar as células beta e/ou causar disfunção das células beta
(toxicidade à glicose).

A obesidade e o ganho de peso são determinantes significativos da resistência à insulina no

diabetes mellitus tipo 2. Possuem alguns determinantes genéticos, mas também refletem a
dieta, os exercícios e o estilo de vida. A incapacidade de suprimir a lipolise no tecido adiposo
aumenta as concentrações plasmáticas de ácidos graxos livres, que podem alterar o
transporte de insulina estimulado por glicose e atividade da glicogênio sintase muscular. O
tecido adiposo também funciona como órgão endócrino, liberando vários fatores
(adipocitocinas) que influenciam o metabolismo da glicose de modo favorável (adiponectina)
ou adverso (fator de necrose tumoral-alfa, interleucina-6, leptina e resistina).

O retardo de crescimento intrauterino e o baixo peso ao nascimento também foram

associados à resistência à insulina mais tarde na vida e podem refletir influências
ambientais pré-natais adversas sobre o metabolismo de glicose.

Tipos de diabetes de causas diversas

Vários tipos de diabetes mellitus são responsáveis por uma pequena proporção dos casos. As
causas incluem

Diabetes monogênico decorrente de defeitos genéticos que afetam a função das células
beta, ação da insulina ou DNA mitocondrial (p. ex., diabetes de maturidade com início na
juventude, diabetes neonatal)

Doenças que afetam o pâncreas (p. ex., fibrose cística, pancreatite, hemocromatose,
pancreatectomia)

Endocrinopatias (p. ex., síndrome de Cushing, acromegalia)

Fármacos, mais notavelmente glicocorticoides, betabloqueadores, inibidores de protease,

antipsicóticos atípicos, inibidores do checkpoint imunitário e inibidores de calcineurina

A gestação causa alguma resistência à insulina em todas as mulheres, mas apenas algumas
evoluem para o diabetes gestacional

QUADRO CLINICO.

Os sinais e sintomas mais comum do diabetes mellitus são os da hiperglicemia. A hiperglicemia

leve do diabetes precoce é muitas vezes assintomática; portanto, o diagnóstico pode ser
adiado por muitos anos se a triagem de rotina não é feita.

A hiperglicemia mais significativa causa glicosúria e, assim, diurese osmótica, levando a

aumento da frequência urinária, poliúria e polidipsia que pode evoluir para hipotensão
ortostática e desidratação. A desidratação grave causa fraqueza, fadiga e alteração do estado
mental. Os sintomas podem surgir e desaparecer com a flutuação dos níveis de glicose.
Polifagia pode acompanhar os sintomas de hiperglicemia, mas não costuma ser a principal
preocupação do paciente. A hiperglicemia também pode causar perda ponderal, náuseas e
vômitos e embaçamento da visão, além de predispor a infecções por bactérias ou fungos.

Os pacientes com diabetes mellitus tipo 1 tipicamente apresentam hiperglicemia sintomática

e, algumas vezes, cetoacidose diabética (CAD). Alguns pacientes apresentam uma fase longa,
porém transitória, de glicemias quase normais após o início agudo da doença (fase da lua de
mel), pela recuperação parcial da secreção de insulina.

(Há casos em que a DM1 evolui de forma mais insidiosa e aí o paciente só abre o quadro
quando adulto. A esses casos nós damos o nome de LADA (Late-Onset Autoimmune Diabetes
of Adulthood))

Por conta da própria fisiopatologia de ser uma doença autoimune, a DM tipo I acaba se
manifestando mais cedo, de modo que a grande maioria dos pacientes com essa condição é
diagnosticada ainda criança ou adolescente (geralmente entre os 10-15 anos).

E normalmente eles são magros (lembre que a obesidade está relacionada com a resistência
insulínica da DM 2) e vão desenvolver um quadro agudo e clássico, apresentando os típicos
quatro Ps da diabetes: Poliúria (aumento do volume urinário); Polidipsia (aumento da sede);
Polifagia (aumento da fome); Perda ponderal. Então, vamos entender cada um deles. Pensa: se
o paciente é diabético, ele tem uma hiperglicemia, daí, com mais glicose no sangue, mais
glicose é excretada através da urina. E como ela é uma substância osmoticamente ativa, o
paciente acaba perdendo mais água através do trato urinário (poliúria). A partir daí, ele
começa a desidratar e é isso que explica o aumento da sensação de sede (polidipsia). Por outro
lado, o fato de as células não estarem recebendo glicose para produzir energia é interpretado
pelo corpo como sendo um estado de jejum, levando, então, ao aumento da sensação de fome
(polifagia). Além disso, esse mesmo estado de jejum também acaba estimulando os hormônios
contrainsulínicos que, entre outras coisas, promovem a lipólise, levando à perda ponderal.

É importante nos atentarmos também que por vezes o paciente DM 1 vai ter uma destruição
grande e rápida das células beta, de modo que 1/3 deles podem iniciar o quadro já com
cetoacidose diabética.

Por fim, temos que essas pacientes costumam apresentar uma glicemia > 200 mg/dl com
presença de autoanticorpos (ICA, IAA, Anti -GAD65, Anticorpo Antitirosina- -Fosfatase IA -2 e IA
-B2, Znt8…) e também não respondem bem aos antidiabéticos orais e sem insulina vão acabar
desenvolvendo cetoacidose. Além disso, uma última característica da DM 1 é o peptídeo C <
0,1 ng/dl ou ausente. Só para a gente entender melhor isso, o peptídeo C é um componente da
pró- -insulina que é liberado quando ocorre a quebra dessa molécula. No entanto, como aqui
praticamente não há produção do hormônio, os níveis de peptídeo C são geralmente
indetectáveis

Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 podem apresentar hiperglicemia sintomática, mas
geralmente são assintomáticos e sua condição só é detectada durante exames de rotina. Em
alguns pacientes, os sintomas iniciais são os de complicações diabéticas, sugerindo que a
doença estava presente há muito tempo. Alguns pacientes têm inicialmente um estado
hiperglicêmico hiperrosolmar, em especial durante um período de estresse ou quando o
metabolismo da glicose está ainda mais alterado por fármacos, como os corticoides.
Os consagrados fatores de risco para DM2 são: história familiar da doença, avançar da idade,
obesidade, sedentarismo, diagnóstico prévio de pré-diabetes ou diabetes mellitus gestacional
(DMG) e presença de componentes da síndrome metabólica, tais como hipertensão arterial e
dislipidemia. É mandatório para indivíduos com sinais e sintomas coleta de exames para
confirmação diagnóstica de DM2. Ainda que assintomáticos, a presença de fatores de risco já
impõe rastreamento para diagnóstico precoce

A primeira grande diferença entre a DM 1 e a DM 2 é o estereótipo do paciente. Aqui, cerca de

80% dos pacientes são obesos pois, como vimos, a obesidade está relacionada à resistência
insulínica. Mas, além disso, como essa condição costuma ocorrer de forma mais progressiva e
assintomática, o diagnóstico acaba sendo tardio, por volta dos 45 anos - que é quando o
paciente começa a apresentar os sintomas clássicos (4 Ps) e também as complicações (sendo a
principal, o estado hiperosmolar não cetótico). Nesses pacientes normalmente nós vamos
encontrar uma glicemia < 200 mg/dl, sem autoanticorpos, mas com peptídeo C (> 0,1 ng/dl).
Além disso, esses pacientes ainda costumam responder bem a antidiabéticos orais e
dificilmente evoluem para uma cetoacidose.

((ESTADO HIPERGLICÊMICO HIPEROSMOLAR NÃO CETÓTICO (EHHNC) Como na DM 2, o

paciente ainda apresenta uma certa quantidade de insulina circulando pelo sangue, acaba
sendo mais raro ele desenvolver cetoacidose diabética como no tipo 1. No entanto, ele
costuma apresentar outra complicação da diabetes, que é o EHHNC. O que acontece nesses
casos é o seguinte: como a glicose é uma molécula osmoticamente ativa, a sua alta
concentração no sangue acaba fazendo com que a água retida nas células se desloque para o
plasma, levando à desidratação - inclusive dos neurônios. É por isso que pacientes nesse
estado costumam se apresentar com rebaixamento do nível de consciência, além de uma
espoliação hidroeletrolítica devido ao aumento do volume urinário. Perceba, então, que a
grande diferença é que aqui nós não vamos encontrar sintomas gastrointestinais ou
respiratórios e nem mesmo hálito cetônico.))

COMPLICAÇÕES

As principais complicações da diabetes costumam ser divididas em dois grupos: agudas ou

crônicas. As agudas, como já é de se esperar, são questões mais emergenciais, então vamos
falar delas depois. Por agora, vamos só conhecer as crônicas, pois são as mais comumente
encontradas na prática clínica ambulatorial e, portanto, precisam fazer parte da nossa
investigação para todo e qualquer paciente com suspeita ou diagnóstico de diabetes. Pois
bem… uma coisa que a gente precisa ter em mente é que altos níveis glicêmicos acabam
comprometendo a estrutura vascular e por isso que é comum ouvir que “diabetes causa
doença de vaso!”. Mas a questão é que é justamente essa lesão vascular crônica que acaba
levando a uma série de complicações, que nós podemos classificar em dois grupos: 1.
Microvascular: O diabetes provoca lesão endotelial através do aumento da inflamação na
parede vascular através do estresse oxidativo. O processo de forma crônica leva a alterações
da vasodilatação e lesões graves como trombose e leitos vasculares incompetentes. •
Retinopatia Diabética; • Nefropatia Diabética; • Neuropatia Diabética; • Pé Diabético. 2.
Macrovasculares: O processo macrovascular é semelhante ao microvascular, já que a diabetes
também gera inflamação endotelial. A inflamação, juntamente com a glicolisação de proteínas
e aceleração do processo ateroesclerótico, propicia o aceleramento do processo
aterotrombótico, gerando a longo prazo obstruções que levam à insuficiência sanguínea e
comprometimento do leito vascular. • Doença Arterial Coronariana (DAC); • Doenças
Cerebrovasculares; • Arteriopatia Periférica. Olhando pra essa lista, fica fácil concluir que as
complicações macrovasculares são mais relevantes do ponto de vista de mortalidade e por isso
a gente deve investigar na anamnese do paciente a presença dos sintomas característicos
dessas doenças. Já com relação às complicações microvasculares, a apresentação clínica é mais
discreta e aí é importante que, além das queixas, a gente investigue mais a fundo e faça uma
avaliação também na hora do exame físico, principalmente com relação aos olhos e pés.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de diabetes requer uma anamnese buscando os 4 Ps característicos, mas

também a presença de eventuais complicações e de fatores de risco, como erro alimentar e
sedentarismo, por exemplo. Por outro lado, se o paciente já tiver sido diagnosticado, é
imprescindível que a gente o questione sobre o início da doença, episódios de hipoglicemia e
também sobre o atual tratamento que ele vem realizando. Contudo, para fechar o diagnóstico
são necessários exames laboratoriais, são eles: • Glicemia de Jejum • Teste Oral de Tolerância
à Glicose (TOTG) • Hemoglobina Glicada (HbA1c)

Glicemia de Jejum Nesse exame, basta o paciente ficar em jejum por oito horas e depois será
colhida uma amostra de seu sangue para avaliar o nível glicêmico.
Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG) O TOTG, também chamado de TTGO, é um exame
realizado em três etapas: • Realização de um glicemia em jejum; • Ingestão oral de 75 g de
glicose; • Coleta de amostra após duas horas para medir glicemia.

Hemoglobina Glicada (HbA1c) Por fim, a HbA1c é um exame com menor sensibilidade, mas
que reflete o controle glicêmico do paciente nos últimos dois a quatro meses. Como é que
pode isso? É o seguinte: parte da glicose circulante tende a se associar com a hemoglobina do
sangue, tornando-a glicada. Assim, quanto maior for o nível glicêmico, mais desse composto
haverá no sangue. E por que dois a quatro meses? Porque é o tempo da meia-vida das
hemácias!

Bem… a primeira coisa que a gente tem que ter em mente é que para podermos fechar o
diagnóstico de DM é necessário a gente obter dois exames laboratoriais alterados e aí, de
maneira prática, a gente pode escolher qualquer um dos três que vimos, pois eles têm poder
diagnóstico muito semelhante - no entanto, como a glicemia em jejum é mais barata e mais
fácil de ser realizada, ela acaba sendo a nossa primeira opção. E aí, na segunda vez, a gente
pode repetir o mesmo exame já solicitado ou então pedir para que seja feito um dos outros
dois.

Caso o primeiro exame indique um quadro de pré-diabetes, o recomendado é que o segundo

exame solicitado seja um TTGO, pois aí nós vamos sobrecarregar o pâncreas para ver se ele
realmente está funcionando bem.