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Artigo de revisão

Insulina e resistência à insulina

Gisela Wilcox
Melbourne Pathology, Collingwood, VIC 3066, Monash University Department of Medicine & Clinical Nutrition & Metabolism
Unit, C/- Body Composition Laboratory, Monash Medical Centre, Clayton, VIC 3168, Austrália
Para correspondência: Dr. Gisela Wilcox e-mail: gisela.wilcox@med.monash.edu.au

Abstrato
À medida que a obesidade e o diabetes atingem proporções epidêmicas no mundo desenvolvido, o papel da resistência à insulina e suas consequências estão ganhando destaque. Compreender o papel da insulina em diversos processos

fisiológicos e as influências em sua síntese e secreção, juntamente com suas ações desde o nível molecular até o nível de todo o corpo, tem implicações significativas para muitas doenças crônicas vistas em populações ocidentalizadas hoje.

Esta revisão fornece uma visão geral da insulina, sua história, estrutura, síntese, secreção, ações e interações seguidas de uma discussão sobre a resistência à insulina e suas manifestações clínicas associadas. Áreas específicas de foco incluem

as ações da insulina e manifestações de resistência à insulina em órgãos e tecidos específicos, fisiológicos, influências ambientais e farmacológicas na ação da insulina e resistência à insulina, bem como síndromes clínicas associadas à

resistência à insulina. Medidas clínicas e funcionais de resistência à insulina também são abordadas. Apesar de nossa compreensão incompleta dos complexos mecanismos biológicos da ação da insulina e da resistência à insulina, precisamos

considerar as dramáticas mudanças sociais do século passado em relação à atividade física, dieta, trabalho, socialização e padrões de sono. A rápida globalização, urbanização e industrialização geraram epidemias de obesidade, diabetes e

suas comorbidades, à medida que a inatividade física e o desequilíbrio alimentar desmascararam traços genéticos predisponentes latentes. Medidas clínicas e funcionais de resistência à insulina também são abordadas. Apesar de nossa

compreensão incompleta dos complexos mecanismos biológicos da ação da insulina e da resistência à insulina, precisamos considerar as dramáticas mudanças sociais do século passado em relação à atividade física, dieta, trabalho,

socialização e padrões de sono. A rápida globalização, urbanização e industrialização geraram epidemias de obesidade, diabetes e suas comorbidades, à medida que a inatividade física e o desequilíbrio alimentar desmascararam traços

genéticos predisponentes latentes. Medidas clínicas e funcionais de resistência à insulina também são abordadas. Apesar de nossa compreensão incompleta dos complexos mecanismos biológicos da ação da insulina e da resistência à

insulina, precisamos considerar as dramáticas mudanças sociais do século passado em relação à atividade física, dieta, trabalho, socialização e padrões de sono. A rápida globalização, urbanização e industrialização geraram epidemias de

obesidade, diabetes e suas comorbidades, à medida que a inatividade física e o desequilíbrio alimentar desmascararam traços genéticos predisponentes latentes.

Introdução não será exaustivo, mas definirá o cenário, reunindo as

Com a obesidade e o diabetes atingindo proporções epidêmicas no diversas áreas de compreensão atual desse campo
mundo desenvolvido,1o papel da resistência à insulina e suas continuamente emergente.
sequelas vem ganhando destaque. Compreender o papel da insulina
em uma ampla gama de processos fisiológicos e as influências em Definições e Conceitos
sua síntese e secreção, juntamente com suas ações do nível Insulinaé um hormônio peptídico secretado pelas células β das
molecular ao corpo inteiro, tem implicações significativas para muitas ilhotas pancreáticas de Langerhans e mantém os níveis normais de
doenças crônicas vistas nas populações ocidentalizadas hoje. glicose no sangue, facilitando a captação celular de glicose,
Consequentemente, mais de um século depois que os cientistas regulando o metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas e
começaram a elucidar o papel do pâncreas no diabetes, o estudo da promovendo a divisão e o crescimento celular por meio de seus
insulina e da resistência à insulina permanece na vanguarda da efeitos mitogênicos.
pesquisa médica, relevante em todos os níveis, da bancada à beira do
leito e à política de saúde pública. Resistência a insulinaé definido onde um nível de insulina normal ou
elevado produz uma resposta biológica atenuada;2classicamente, isso se
Escopo desta Revisão refere à sensibilidade prejudicada à eliminação de glicose mediada por
Esta revisão incluirá uma visão geral da insulina, sua história, insulina.3
estrutura, síntese, secreção, ações e interações, seguida de
uma discussão sobre a resistência à insulina e suas Hiperinsulinemia compensatóriaocorre quando o pâncreas βA
manifestações clínicas associadas. Esta última seção discutirá secreção celular aumenta para manter os níveis normais de glicose
os mecanismos e contextos, fisiológicos e patológicos, da no sangue no contexto da resistência periférica à insulina no músculo
resistência à insulina e sua avaliação no laboratório clínico. e no tecido adiposo.
Dada a amplitude do tema, esta revisão

Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005 I 19

Wilcox G
Síndrome de resistência à insulinarefere-se ao conjunto de
anormalidades e resultados físicos relacionados que ocorrem mais
comumente em indivíduos resistentes à insulina. Dadas as diferenças
teciduais na dependência e sensibilidade à insulina, as manifestações
da síndrome de resistência à insulina provavelmente refletem os
efeitos compostos do excesso de insulina e da resistência variável às
suas ações.3
Síndrome metabólicarepresenta a entidade diagnóstica
clínica que identifica os indivíduos de alto risco em relação
à morbidade (cardiovascular) associada à resistência à
insulina.3
A descoberta da insulina
Em 1889, os cientistas alemães Minkowski e von Mering observaram,
a partir de seu trabalho experimental com animais, que a
pancreatectomia total levava ao desenvolvimento de diabetes grave.4
Eles levantaram a hipótese de que uma substância secretada pelo
pâncreas era responsável pelo controle metabólico. Outros
posteriormente refinaram essa hipótese, notando que o diabetes
estava associado à destruição das ilhotas de Langerhans. Enquanto
Minkowski, assim como Zuelzer na Alemanha e Scott nos EUA
tentaram, com resultados inconsistentes, isolar e administrar a
substância das ilhotas pancreáticas que faltava, o investigador belga
de Meyer em 1909 propôs o nome “insulina”, assim como o
pesquisador britânico Schaefer em 1916. .
Finalmente, em 1921, uma década depois, a insulina foi finalmente
isolada, purificada e disponibilizada em uma forma capaz de
administração terapêutica. Em maio de 1921, o cirurgião de Toronto
Banting, auxiliado pelo estudante de medicina Best e sob a
supervisão de McLeod, professor de metabolismo de carboidratos,
iniciou experimentos em cães. Eles administraram extratos salinos
refrigerados do pâncreas por via intravenosa a cães tornados
diabéticos por pancreatectomia e observaram redução da glicose no
sangue. Em dezembro de 1921, este trabalho foi apresentado à
American Physiological Association, e o bioquímico Collip, que se
juntou à equipe, demonstrou ainda que esse extrato também
restaurou a mobilização do glicogênio hepático e a capacidade de
eliminar cetonas. Um mês depois, em janeiro de 1922, os primeiros
experimentos humanos começaram em um menino diabético de 14
anos cujos sintomas clínicos e anormalidades bioquímicas foram
essencialmente revertidos pela administração do isolado pancreático.
Em maio de 1922, o componente ativo foi denominado insulina, e os
resultados desses experimentos foram apresentados à Associação de
Médicos Americanos. Eli Lilly posteriormente começou a produção de
insulina porcina, aumentando a purificação através de precipitação
isoelétrica, fazendo quantidades comerciais no início de 1923. O
Prêmio Nobel foi concedido em 1923 a Banting e McLeod.4
20 I Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005
Estrutura e Propriedades Químicas da Insulina
Descobriu-se que a insulina era um polipeptídeo em 1928 com
sua sequência de aminoácidos identificada em 1952. Na verdade,
é um dipeptídeo, contendo cadeias A e B respectivamente,
ligadas por pontes dissulfeto e contendo 51 aminoácidos, com
peso molecular de 5802. Seu ponto isoelétrico é pH 5,5.5A cadeia
A compreende 21 aminoácidos e a cadeia B 30 aminoácidos. A
cadeia A tem uma hélice N-terminal ligada a uma hélice
Cterminal anti-paralela; a cadeia B tem um segmento helicoidal
central. As duas cadeias são unidas por 2 ligações dissulfeto, que
unem as hélices N e C-terminais da cadeia A à hélice central da
cadeia B. Na pró-insulina, um peptídeo de conexão liga o
terminal N da cadeia A ao terminal C da cadeia B.6
Síntese e Liberação de Insulina
A insulina é codificada no braço curto do cromossomo 117e
sintetizado nas células β das ilhotas pancreáticas de Langherhans
como seu precursor, a pró-insulina. A pró-insulina é sintetizada nos
ribossomos do retículo endoplasmático rugoso (RER) a partir do
mRNA como pré-pró-insulina. A pré-pró-insulina é formada pela
síntese sequencial de um peptídeo sinal, a cadeia B, o peptídeo de
ligação (C) e, em seguida, a cadeia compreendendo uma única cadeia
de 100 aminoácidos. A remoção do peptídeo sinal forma a pró-
insulina, que adquire sua estrutura tridimensional característica no
retículo endoplasmático. As vesículas secretoras transferem a pró-
insulina do RER para o aparelho de Golgi, cujo ambiente aquoso rico
em zinco e cálcio favorece a formação de hexâmeros de pró-insulina
contendo zinco solúveis.6
À medida que as vesículas de armazenamento imaturas se formam a partir
do Golgi, as enzimas que atuam fora do Golgi convertem a pró-insulina em
insulina e Cpeptídeo.8A insulina forma hexâmeros contendo zinco que são
insolúvel, precipitando como cristais quimicamente estáveis em pH 5,5.
Quando grânulos maduros são secretados na circulação por exocitose,
insulina e uma proporção equimolar de peptídeo C são liberados. A pró-
insulina e o zinco normalmente não compreendem mais de 6% da
secreção das células das ilhotas.6
A secreção de insulina das células das ilhotas para as veias porta
é caracteristicamente pulsátil, refletindo a soma de explosões
secretoras coordenadas de milhões de células das ilhotas. Um
padrão oscilatório ultradiano de liberação de insulina, além da
variação pós-refeição, foi relatado.9Em resposta a um estímulo
como a glicose, a secreção de insulina é caracteristicamente
bifásica, com uma fase inicial rápida de secreção de insulina,
seguida por uma liberação menos intensa, porém mais
sustentada do hormônio.10
Fatores que Influenciam a Biossíntese e Liberação de Insulina A
secreção de insulina pode ser influenciada por alterações na
síntese ao nível da transcrição gênica, tradução e modificação
pós-traducional no Golgi, bem como por fatores que influenciam
a liberação de insulina dos grânulos secretores.
Insulina e resistência à insulina
A modificação a longo prazo pode ocorrer através de influências na
massa e diferenciação das células β.11Dado o papel central da insulina
na utilização e metabolismo da glicose, não é surpreendente que a
glicose tenha múltiplas influências na biossíntese e secreção de
insulina. No entanto, outros fatores, como aminoácidos, ácidos
graxos, acetilcolina, polipeptídeo ativador da adenilato ciclase
pituitária (PACAP), polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose
(GIP), peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e vários outros
agonistas, juntos em combinação, também influenciam esses
processos.10
Mecanismos de secreção de insulina
Níveis aumentados de glicose induzem a “primeira fase” da
secreção de insulina mediada por glicose pela liberação de
insulina dos grânulos secretores na célula β. A entrada de glicose
na célula β é detectada pela glucoquinase, que fosforila a glicose
em glicose-6-fosfato (G6P), gerando ATP.12Fechamento de K+
-Canais dependentes de ATP resultam em despolarização da
membrana e ativação de canais de cálcio dependentes de
voltagem, levando a um aumento na concentração de cálcio
intracelular; isso desencadeia a secreção pulsátil de insulina.13
O aumento desta resposta ocorre tanto por um K+-ATP independente
de canal Ca2+via dependente e K+-ATP independente de canal Ca2+-
Vias independentes de ação da glicose.10Outros mediadores da
liberação de insulina incluem ativação de fosfolipases e proteína
quinase C (por exemplo, por acetilcolina) e por estimulação da
atividade de adenilil ciclase e ativação da proteína quinase A de
células β, que potencializa a secreção de insulina. Este último
mecanismo pode ser ativado por hormônios, como o peptídeo
intestinal vasoativo (VIP), PACAP, GLP-1 e GIP. Esses fatores parecem
desempenhar um papel significativo na segunda fase da secreção de
insulina mediada por glicose, após o reenchimento dos grânulos de
secreção translocados dos pools de reserva.10
Regulação e Mecanismos de Secreção de Insulina no
Nível Celular
A síntese e a secreção de insulina são reguladas por
secretagogos de nutrientes e não nutrientes, no contexto de
estímulos ambientais e da interação de outros hormônios.8
Os secretagogos de nutrientes, como a glicose, parecem desencadear a
secreção de insulina da célula β, aumentando o ATP intracelular e o
fechamento do K+-Canais ATP conforme descrito acima. A geração de AMP
cíclico e outros intermediários de energia celular também é aumentada,
aumentando ainda mais a liberação de insulina. A glicose não requer ação
da insulina para entrar na célula β (nem frutose, manose ou galactose).8Os
secretagogos não nutrientes podem atuar por meio de estímulos neurais,
como vias colinérgicas e adrenérgicas, ou por meio de hormônios
peptídicos e aminoácidos catiônicos.
Estímulos Neurais
1. Transmissão colinérgica
É bem reconhecido que a estimulação do nervo vago resulta
na secreção pancreática de insulina. Acredita-se que isso media a
chamada “fase cefálica” da secreção de insulina, que ocorre quando o
alimento é visto, cheirado ou ingerido de forma aguda. Os receptores
muscarínicos colinérgicos das células das ilhotas ativam a fosfolipase
C, com eventos intracelulares subsequentes ativando a proteína
quinase C, a fosfolipase A2 e mobilizando o cálcio intracelular. A
secreção de insulina por esses mecanismos não ocorre em jejum ou
se os níveis de glicose no sangue estiverem baixos, mas pode
aumentar a resposta anabólica à alimentação.8
2. Via Adrenérgica
As catecolaminas, por meio dos adrenoceptores α2, normalmente inibem
a liberação de insulina durante o estresse e o exercício. O pâncreas
também possui β-adrenoceptores, que aumentam a secreção de insulina
via AMPc, mas esse efeito parece ser menor. Os efeitos mediados por α2
parecem agir a jusante daqueles dos secretogogos de nutrientes.8
Hormônios Peptídicos
Vários hormônios peptídicos influenciam a secreção de insulina. Os
hormônios intestinais GLP-114e somatostatina aumentam e inibem a
ação da insulina, respectivamente. Sua secreção é estimulada por
nutrientes no intestino. Seus mecanismos de ação parecem ser, pelo
menos em parte, mediados pela geração de cAMP e ativação de uma
proteína quinase responsiva a cAMP.8A leptina e a adiponectina
parecem agir de forma semelhante, enquanto a proteína estimulante
da acilação parece funcionar através da fosforilação da glicose,
influxo de cálcio e proteína quinase C.15
Aminoácidos
O efeito insulinotrópico do aminoácido catiônico arginina está bem
estabelecido. A L-ornitina tem efeitos semelhantes. A ação da arginina
está associada a um aumento da permeabilidade ao potássio sem
qualquer efeito na biossíntese da pró-insulina. A captação de arginina
na célula β está associada à despolarização da membrana celular e ao
bloqueio dos canais de cálcio dependentes de voltagem.8A leucina,
um aminoácido essencial de cadeia ramificada, é um potente
potenciador da secreção de insulina, estimulando alostericamente a
glutamato desidrogenase e formando α-cetoglutarato através do ciclo
de Krebs para gerar ATP.12As principais vias e influências na secreção
de insulina são apresentadas esquematicamente na Figura 1.
Fatores influenciandoβMassa Celular
A regulação a longo prazo da secreção de insulina pode ser mediada por
meio de efeitos na massa de células β. Hormônio do crescimento,
prolactina, lactogênio placentário e GLP-1 não apenas aumentam a
liberação de insulina estimulada por glicose e a expressão do gene da
insulina, mas também aumentam a proliferação de células β.11,14Para uma
revisão abrangente sobre este tópico, veja Nielsen e Serup.16
Fisiologia da Secreção de Insulina
A glicose é o principal estímulo para a secreção de insulina, embora
Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005 I 21
Wilcox G
Figura 1.Apresentação esquemática das vias secretoras de insulina. Adaptado das referências: 10 e 14.
outros macronutrientes, hormônios, fatores humorais e estímulos neurais
podem modificar essa resposta. A insulina, juntamente com seu principal
hormônio contrarregulador glucagon, regula as concentrações de glicose
no sangue.17As células β pancreáticas secretam 0,25-1,5 unidades de
insulina por hora durante o estado de jejum (ou basal), suficiente para
permitir a entrada de glicose dependente de insulina nas células. Este nível
evita a hidrólise descontrolada de triglicerídeos e limita a gliconeogênese,
mantendo assim os níveis normais de glicose no sangue em jejum. A
secreção basal de insulina é responsável por mais de 50% da secreção
total de insulina em 24 horas. Após a secreção de insulina no sistema
venoso portal, 60% são posteriormente removidos pelo fígado; assim, as
concentrações de insulina na veia porta que atingem o fígado se
aproximam do triplo da circulação periférica. Em indivíduos magros
saudáveis
Notas de rodapé:Figura Abreviações Akt/
PKB = proteína quinase B ATP = adenosina
trifosfato ADP = adenosina difosfato cAMP =
adenosina monofosfato cíclico DAG =
diacilglicerol
GIP = peptídeo inibidor gástrico / polipeptídeo
insulinotrópico dependente de glicose
Glicose-6- P = glicose 6 fosfato
GLUT 2 = proteína de transporte de glicose 2
GLUT 4 = proteína de transporte de glicose 4
22 I Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005
as concentrações circulantes de insulina venosa (ou arterial) em jejum são
cerca de 3-15 mIU/L ou 18-90 pmol/L.17A secreção de insulina relacionada à
refeição é responsável pela fração restante da produção diária total.
Secreção de insulina em resposta a estímulos
Resposta à glicose
Em indivíduos saudáveis, a secreção pancreática estimulada por
glicose é bifásica. A administração intravenosa de glicose está
associada a uma rápida “primeira fase” de liberação de insulina em 1
minuto, com pico em 3-5 minutos e duração de cerca de 10 minutos;
o início mais lento da “segunda fase” da secreção de insulina começa
logo após o bolus de glicose, mas não é aparente até 10 minutos
depois, dura a duração da hiperglicemia e é
GLP-1 = peptídeo semelhante ao glucagon 1
IRS = substrato do receptor de insulina
MAP quinase = proteína quinase ativada por mitógeno PACAP =
polipeptídeo ativador de adenilato ciclase pituitária PI3K =
fosfatidilinositol 3-quinase
PIPD1 e 2 = proteínas quinases dependentes de fosfatidilinositol 1 e 2 PKC =
proteína quinase C
RAS = proteína de sarcoma de rato
SHC = proteína adaptadora com homologia src
VIP = peptídeo intestinal vasoativo
Insulina e resistência à insulina

proporcional à concentração de glicose imediatamente antes da hormônios incretinas mais importantes. O GLP-1 também inibe a liberação de
administração de glicose.17A primeira fase da secreção de insulina glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e reduz o apetite.24
representa a liberação de insulina já sintetizada e armazenada
em grânulos secretores; a segunda fase representa a secreção de Efeitos dos estímulos neurais e hormonais Consulte
insulina armazenada e recém-sintetizada. A secreção global de a Tabela 1.
insulina refere-se à dose total de glicose e sua taxa de
administração; a resposta pancreática máxima ocorre com 20 g
Receptores de insulina e ligação de insulina
de glicose administrados por via intravenosa durante 3 minutos
A insulina medeia suas ações através da ligação aos receptores de
em humanos.18
insulina. O receptor de insulina foi caracterizado pela primeira vez em
1971. Consiste em um heterotetrâmero constituído por 2 α e 2 β
Em contraste com o padrão reprodutível de secreção de insulina em
subunidades de glicoproteínas ligadas por pontes dissulfeto e está
resposta à glicose intravenosa, a secreção de insulina após a glicose
localizado na membrana celular.25O gene que codifica o receptor de
oral é muito mais variável. Com uma carga oral de glicose, o
insulina está localizado no braço curto do cromossomo 19.17A insulina
esvaziamento gástrico e a motilidade gastrointestinal afetam a
se liga à subunidade α extracelular, resultando em mudança
absorção de glicose, os hormônios gastrointestinais e a entrada
conformacional permitindo que o ATP se ligue ao componente
neural associada à ingestão de glicose modificam a resposta
intracelular da subunidade β.23A ligação de ATP, por sua vez,
insulínica e a secreção de insulina continua algum tempo após a
desencadeia a fosforilação da subunidade β que confere atividade de
ingestão de glicose.17
tirosina quinase. Isso permite a fosforilação da tirosina de proteínas
de substrato intracelular conhecidas como substratos responsivos à
Resposta à Arginina
insulina (IRS). O IRS pode então se ligar a outras moléculas
A resposta à arginina é bem caracterizada. A secreção de
sinalizadoras que medeiam outras ações celulares da insulina.25
insulina induzida pela arginina é proporcional ao nível basal
de glicose e ocorre 2-10 minutos após a injeção IV.17A
Existem quatro proteínas IRS conhecidas especificamente nomeadas.
ingestão oral de aminoácidos estimula a secreção de insulina,
IRS 1 e 2 têm distribuição tecidual amplamente sobreposta. O IRS 1 é
hormônio do crescimento e glucagon.19
fosforilado pelo receptor de insulina e pelo fator de crescimento
semelhante à insulina 1 (IGF-1Veja abaixo), medeia os efeitos
Efeitos dos Lipídios
mitogênicos da insulina e acopla a detecção de glicose à secreção de
Na circulação, os ácidos graxos não esterificados (AGNE) podem ser
insulina com o IRS 1 proposto como o principal IRS no músculo
derivados de lipídios da dieta e liberados pelo fígado, ou sintetizados
esquelético. IRS 2, proposto para ser o principal IRS no fígado, medeia
nos adipócitos, fígado, pele e intestino delgado a partir do excesso de
as ações periféricas da insulina e o crescimento do pâncreas βcélulas.
carboidratos. Os AGNE não só aumentam a produção hepática de
25 IRS 3 e 4 são menos bem caracterizados. O IRS 3 é encontrado
glicose e reduzem a sensibilidade periférica à insulina, mas também
apenas no tecido adiposo, células β e fígado e o IRS 4 no timo,
podem modificar a secreção de insulina estimulada por glicose (GSIS).
cérebro e rim.26,27As proteínas IRS fosforiladas ligam-se a proteínas
A elevação aguda de AGNE no plasma está associada a um aumento
específicas do domínio src-homologia-2 (SH2), que incluem enzimas
na GSIS, dependente da concentração de glicose predominante. A
importantes, como fosfatidilinositol 3-quinase (PI 3-quinase) e
elevação crônica de AGNE está associada a uma diminuição da GSIS e
fosfotirosina fosfatase SHPTP2 (ou Syp), e outras proteínas que não
à redução da síntese de insulina.20A ingestão de lipídios também
possuem atividade enzimática, mas que ligar IRS-1 e outros sistemas
pode modificar a resposta da insulina à glicose por efeitos nos
de sinalização intracelular, por exemplo, a proteína adaptadora Grb2
hormônios gastrointestinais e no esvaziamento gástrico.21
que se conecta com a via RAS (proteína de sarcoma de rato).

Resposta à Refeição Mista

Este é um estímulo muito mais fisiológico para a secreção de
insulina. O padrão de secreção de insulina dependerá das
proporções relativas de vários nutrientes, da forma física na qual
os alimentos componentes são ingeridos e dos fatores que
influenciam a resposta apenas à glicose oral.22,23
Hormônios Incretinas
Nutrientes no trato GI estimulam a secreção de hormônios conhecidos
como incretinas que amplificam a liberação de insulina induzida pela
glicose. Estes são responsáveis pela maior resposta de insulina à glicose
oral, em oposição à intravenosa. GIP e GLP-1 são os dois
A PI 3-quinase promove a translocação de proteínas transportadoras
de glicose, glicogênio, síntese de lipídios e proteínas, antilipólise e o
controle da gliconeogênese hepática.27A PI 3-quinase atua via serina e
treonina quinases, como Akt/proteína quinase B (PKB), proteína
quinase C (PKC) e proteínas quinases dependentes de PI 1 e 2 (PIPD 1
e 2). A via RAS ativa fatores de transcrição e estimula as ações
promotoras de crescimento da insulina.25Assim, amplamente, a PI 3-
quinase medeia os efeitos metabólicos da insulina, por exemplo, a
captação celular de glicose, enquanto o RAS medeia
significativamente os efeitos mitogênicos da insulina17,25

Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005 I 23

Wilcox G

Tabela 1.Mediadores da secreção de insulina.

Estímulo Nutriente Hormônio Neural

Estimulante Glicose Hormônio do crescimento β-adrenérgico
Aminoácidos Glucagon Vagal
(cetonas) GLP-1 (parassimpático)
GIP
Secretina

Colecistocinina
Gastrina

VIP
Peptídeo liberador de gastrina

Inibitório Adrenocorticosteróides α-adrenérgico

Somatostatina
Adrenalina
Noradrenalina
Galanina

Neuropeptídeo Y
Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina

(CGRP)

Prostaglandina E

Referência: Adaptado da referência 17.

juntamente com outras ações menos bem descritas. Essas vias
são apresentadas esquematicamente na Figura 2.
Proteínas Transportadoras de Glicose
A glicose entra nas células de maneira independente de ATP por meio de
proteínas transportadoras de glicose (GLUT), das quais pelo menos 5
subtipos foram identificados28,29(Mesa 2). Diferenciando-se em
características comoKmpara o transporte máximo de glicose e
dependência de insulina, eles permitem que diferentes tipos de células
utilizem a glicose de acordo com suas funções específicas. Por exemplo, a
maioria das células cerebrais, tendo GLUT 1 como a principal proteína
transportadora, são capazes de mover a glicose intracelularmente em
concentrações sanguíneas de glicose sanguínea muito baixas sem a
necessidade de insulina. Assim, esses neurônios, que dependem
principalmente da glicose para obter energia intracelular, são capazes de
extraí-la da circulação e funcionar, apesar dos baixos níveis de glicose e
insulina observados durante o estado de jejum. Por outro lado, as células
adiposas e musculares têm o GLUT 4 como principal proteína
transportadora de glicose, que necessita de insulina para sua ação e tem
umaKmpara glicose. Isso permite que as células do tecido adiposo, cuja
função é armazenar o excesso de energia, respondam aos níveis mais
altos de glicose característicos do estado alimentado, e permite que a
glicose entre nas células onde a síntese de ácidos graxos e glicerol é
estimulada e a lipólise
suprimido. No entanto, onde os níveis de glicose e insulina caem para
valores de jejum, a glicose não entra mais nas células, promovendo a
lipólise. Nas células musculares, o transporte intracelular de glicose
facilita a síntese de glicogênio no estado alimentado.27A PI 3-quinase
parece ser essencial para a translocação de GLUT 4 para a membrana
celular em células musculares e adipócitos; isso facilita as ações a
jusante desta enzima intracelular chave.25
Ações da insulina no nível celular
As ações da insulina no nível celular abrangem o metabolismo de
carboidratos, lipídios e aminoácidos e a transcrição e tradução de
mRNA.
Metabolismo de carboidratos
A insulina atua em várias etapas no metabolismo de carboidratos.
Seu efeito na difusão facilitada de glicose em células de gordura e
músculo através da modulação da translocação de GLUT 4 foi
discutido. A síntese de glicogênio é aumentada e a quebra de
glicogênio diminuída, pela desfosforilação da glicogênio sintase e da
glicogênio fosforilase quinase, respectivamente. A glicólise é
estimulada e a gliconeogênese inibida pela desfosforilação da
piruvato quinase (PK) e 2,6 bifosfato quinase. Sinalizando a
abundância de energia intracelular, a insulina aumenta a conversão
irreversível de piruvato em

24 I Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005

Insulina e resistência à insulina
Figura 2.Apresentação esquemática das vias de sinalização da insulina. Adaptado das referências: 25, 28 e 35. Consulte as notas de rodapé na página
22 para abreviações de figuras.
Acetil Co-A por ativação do complexo enzimático intramitocondrial
piruvato desidrogenase. Acetil-CoA pode então ser oxidado
diretamente através do ciclo de Krebs, ou usado para a síntese de
ácidos graxos.30
Metabolismo de Lipídios
A insulina estimula a síntese de ácidos graxos no tecido adiposo,
fígado e glândulas mamárias lactantes, juntamente com a formação e
armazenamento de triglicerídeos no tecido adiposo e no fígado. A
síntese de ácidos graxos é aumentada pela ativação e fosforilação
aumentada da acetil-CoA carboxilase, enquanto a oxidação da
gordura é suprimida pela inibição da carnitina aciltransferase. A
síntese de triglicerídeos é estimulada pela esterificação do glicerol
fosfato, enquanto a quebra de triglicerídeos é suprimida pela
desfosforilação da lipase sensível ao hormônio. A síntese de
colesterol é aumentada pela ativação e desfosforilação da HMG Co-A
redutase, enquanto a quebra do éster de colesterol parece ser inibida
pela desfosforilação da colesterol esterase. O metabolismo
fosfolipídico também é influenciado pela insulina.28
Síntese proteíca
A insulina promove a síntese de proteínas em vários tecidos.
Existem efeitos na transcrição de mRNA específico, bem como na
tradução de mRNA em proteínas nos ribossomos. Exemplos de
transcrição de mRNA aprimorada incluem o mRNA para
glucoquinase, PK, sintase de ácido graxo e albumina no fígado,
piruvato carboxilase no tecido adiposo, caseína na glândula
mamária e amilase no pâncreas. A ação da insulina diminui o
mRNA de enzimas hepáticas como a carbamoil fosfato sintetase,
uma enzima chave no ciclo da uréia. Os efeitos na tradução são
generalizados e influenciados tanto pela própria insulina como
por vários fatores de crescimento, por exemplo, IGF-1.19,28
Outros ligantes para o receptor de insulina
Os fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF) são assim
chamados porque possuem homologia estrutural significativa com a pró-
insulina, mas principalmente efeitos mitogênicos, significativamente
regulados pelo hormônio do crescimento.31IGF-1 e 2 são codificados no
braço longo do cromossomo 12 e no braço curto do cromossomo 11,
respectivamente.32Possuem receptores específicos e se ligam a
Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005 I 25
Wilcox G

Mesa 2.Proteínas transportadoras de glicose.26,27

ISOFORM Distribuição de tecidos Afinidade para Km Características Gene

Glicose localização

GLUT 1 microvasos cerebrais, Onipresente

glóbulos vermelhos Alto 1 mmol/L Chr 1
Placenta Transportador basal
Rim
Todos os tecidos

GLUT 2 Fígado AltoKmtransportador

Rim Baixo 15-20 mmol/L Chr 3
βcélula Independente de insulina
Intestino delgado

GLUT 3 Neurônios cerebrais BaixoKmtransportador

Placenta Alto <1 mmol/L Chr 12
Músculo fetal Encontrado na glicose-
Todos os tecidos tecidos dependentes

GLUT 4 Células musculares Seqüestrado

Células de gordura Médio 2,5-5 mmol/L intracelular e Chr 17
Coração transloca para a célula
superfície em resposta à
insulina

GLUT 5 Intestino delgado Alta afinidade para

Testes Médio 6 mmol/L frutose Chr 1

diferentes afinidades para as várias proteínas de ligação ao IGF. A
insulina pode se ligar aos receptores de IGF-1 e 2, mas com afinidade
muito menor (10-2e 5x10-3) respectivamente. O IGF-1 liga-se
fracamente ao receptor de insulina, com apenas 1,25x10-3a afinidade
para o receptor de IGF-1; liga-se ao receptor de IGF-2 com 1/4 da
afinidade para o receptor de IGF-2. O IGF-2 não se liga ao receptor de
insulina; liga-se ao receptor de IGF-1, mas com 1/3 da afinidade para
o receptor de IGF-2.29Portanto, a sobreposição em funções
fisiológicas é mais limitada in vivo.
Papel fisiológico da insulina
A insulina é o principal hormônio que regula o suprimento de energia
celular e o equilíbrio de macronutrientes, direcionando os processos
anabólicos do estado alimentado.27A insulina é essencial para o transporte
intracelular de glicose para os tecidos dependentes de insulina, como o
músculo e o tecido adiposo. Sinalizando abundância de energia exógena, a
quebra de gordura do tecido adiposo é suprimida e sua síntese
promovida. Nas células musculares, a entrada de glicose permite que o
glicogênio seja sintetizado e armazenado, e que carboidratos, em vez de
ácidos graxos (ou aminoácidos), sejam utilizados como fonte de energia
imediatamente disponível para a contração muscular. A insulina, portanto,
promove a síntese de glicogênio e lipídios nas células musculares,
enquanto suprime a lipólise e a gliconeogênese de
aminoácidos musculares. Na presença de um suprimento adequado de
aminoácidos, a insulina é anabólica no músculo.29
Mecanismos de resistência à insulina
Fisiologicamente, em todo o corpo, as ações da insulina são influenciadas
pela interação de outros hormônios. A insulina, embora seja o hormônio
dominante que conduz os processos metabólicos no estado alimentado,
atua em conjunto com o hormônio do crescimento e o IGF-1; o hormônio
do crescimento é secretado em resposta à insulina, entre outros estímulos,
prevenindo a hipoglicemia induzida pela insulina. Outros hormônios
contrarreguladores incluem glucagon, glicocorticóides e catecolaminas.
Esses hormônios conduzem os processos metabólicos no estado de jejum.
O glucagon promove glicogenólise, gliconeogênese e cetogênese. A
proporção de insulina para glucagon determina o grau de fosforilação ou
desfosforilação das enzimas relevantes.29As catecolaminas promovem a
lipólise e a glicogenólise; Os glicocorticóides promovem o catabolismo
muscular, a gliconeogênese e a lipólise. O excesso de secreção desses
hormônios pode contribuir para a resistência à insulina em determinadas
situações, mas não é responsável pela grande maioria dos estados
resistentes à insulina.

26 I Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005

Insulina e resistência à insulina
Acredita-se que a resistência à insulina na maioria dos casos se
manifeste no nível celular através de defeitos pós-receptor na
sinalização da insulina. Apesar das descobertas promissoras em
animais experimentais em relação a uma série de defeitos de
sinalização da insulina, sua relevância para a resistência à insulina
humana não é clara. Os possíveis mecanismos incluem regulação
negativa, deficiências ou polimorfismos genéticos da fosforilação da
tirosina do receptor de insulina, proteínas IRS ou PIP-3 quinase, ou
podem envolver anormalidades da função GLUT 4.33
Locais de ação da insulina e manifestações de resistência à
insulina
Os efeitos da insulina, deficiência de insulina e resistência à insulina
variam de acordo com a função fisiológica dos tecidos e órgãos
envolvidos e sua dependência dos processos metabólicos da insulina.
Os tecidos definidos como dependentes de insulina, com base no
transporte intracelular de glicose, são principalmente tecido adiposo
e músculo. No entanto, as ações da insulina são pleotrópicas e
generalizadas, assim como as manifestações de resistência à insulina
e a hiperinsulinemia compensatória associada.3
Músculo
A captação de glicose no músculo é essencialmente dependente de
insulina via GLUT4, e o músculo é responsável por cerca de 60-70% da
captação mediada por insulina de todo o corpo.34No estado alimentado, a
insulina promove a síntese de glicogênio via ativação da glicogênio
sintase. Isso permite que a energia seja liberada anaerobicamente através
da glicólise, por exemplo, durante atividade muscular intensa. As células
musculares não dependem da glicose (ou glicogênio) para obter energia
durante o estado basal, quando os níveis de insulina estão baixos. A
insulina suprime o catabolismo protéico enquanto a deficiência de insulina
o promove, liberando aminoácidos para a gliconeogênese. Na inanição, a
síntese de proteínas é reduzida em 50%.35Embora os dados sobre um
efeito anabólico direto da insulina sejam inconsistentes, eles são
claramente permissivos, modulando o estado de fosforilação de
intermediários na via sintética de proteínas. Em estudos experimentais, a
dose de insulina que promove a síntese proteica é significativamente
maior do que a dose necessária para suprimir a proteólise. A insulina é
anabólica em conjunto com o hormônio do crescimento, IGF-1 e
aminoácidos suficientes.35Na resistência à insulina, a síntese de glicogênio
muscular é prejudicada; isso parece amplamente mediado pela
translocação de glicose intracelular reduzida.28Em relação ao turnover de
proteínas, um estudo não relatou diferença entre diabéticos tipo 2
resistentes à insulina e controles, embora isso tenha ocorrido à custa da
hiperinsulinemia neste estudo de clamp euglicêmico hiperinsulinêmico.36
Tecido adiposo
O transporte intracelular de glicose para os adipócitos no estado pós-
prandial é dependente de insulina via GLUT 4; estima-se que o tecido
adiposo seja responsável por cerca de 10% da captação de glicose
corporal estimulada pela insulina.34A insulina estimula
absorção de glicose, promove a lipogênese enquanto suprime a lipólise e,
portanto, o fluxo de ácidos graxos livres na corrente sanguínea. Como os
adipócitos não são dependentes da glicose no estado basal, a energia
intracelular pode ser fornecida pela oxidação de ácidos graxos em estados
de deficiência de insulina, enquanto libera ácidos graxos livres na
circulação para utilização direta por outros órgãos, como o coração, ou no
fígado, onde eles são convertidos em corpos cetônicos. Os corpos
cetônicos fornecem um substrato energético alternativo para o cérebro
durante a inanição prolongada.30
Na resistência à insulina os efeitos no tecido adiposo são
semelhantes, mas no fígado o aumento do fluxo de ácidos graxos
livres tende a promover a produção hepática de lipoproteínas de
muito baixa densidade (VLDL).37enquanto a cetogênese normalmente
permanece suprimida pela hiperinsulinemia compensatória. Além
disso, como a atividade da lipoproteína lipase é dependente de
insulina e prejudicada pela resistência à insulina, a captação periférica
de triglicerídeos de VLDL também é diminuída. Esses mecanismos
contribuem para a hipertrigliceridemia observada da resistência à
insulina.38Além dos ácidos graxos livres, o tecido adiposo secreta
várias citocinas que têm efeitos sistêmicos na resistência à insulina.
Estes incluem IL-6, TNFα, inibidor do ativador do plasminogênio 1
(PAI-1), angiotensinogênio e leptina que estão associados ao
aumento da resistência à insulina e adiponectina à redução da
resistência à insulina.39TNFα e IL-6 prejudicam a sinalização da
insulina, a lipólise e a função endotelial. A produção de IL-6 é
aumentada pela ativação do sistema nervoso simpático, por exemplo,
estresse.39Os depósitos de tecido adiposo diferem em sua resposta à
insulina.35Os adipócitos de indivíduos diabéticos e resistentes à
insulina têm translocação de GLUT 4 reduzida, sinalização intracelular
prejudicada através da expressão reduzida do gene IRS-1 e da
proteína, PIP-3 quinase estimulada por insulina e Akt (proteína
quinase B).34
Fígado
Embora a captação de glicose no fígado não seja dependente de insulina,
ela é responsável por cerca de 30% da eliminação de glicose mediada por
insulina no corpo inteiro.34com insulina sendo necessária para facilitar os
principais processos metabólicos. Através da sinalização intracelular
descrita acima, a síntese de glicogênio é estimulada enquanto a síntese de
proteínas e o metabolismo de lipoproteínas são modulados.30
A gliconeogênese e a produção de corpos cetônicos são inibidas. Os
efeitos mitogênicos da insulina (e do hormônio do crescimento) são
mediados pela produção hepática de fatores de crescimento semelhantes
à insulina e, potencialmente, pela supressão da produção da globulina de
ligação ao hormônio sexual (SHBG).28
Enquanto na deficiência de insulina, por exemplo, fome, esses
processos são afetados de maneira mais uniforme, isso não é
necessariamente o caso da resistência à insulina. A hiperinsulinemia
compensatória, a resistência diferencial à insulina e as necessidades
teciduais diferenciais podem dissociar esses processos.3Resistência a
Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005 I 27
Wilcox G
os efeitos metabólicos da insulina resultam no aumento da produção de
glicose através do aumento da gliconeogênese (como na inanição), no
entanto, ao contrário da inanição, a hiperinsulinemia compensatória
deprime a produção de SHBG e promove os efeitos mitogênicos da
insulina. As alterações no metabolismo das lipoproteínas representam
uma das principais manifestações hepáticas da resistência à insulina. O
aumento da liberação de ácidos graxos livres e a redução do catabolismo
de VLDL por adipócitos resistentes à insulina resultam em aumento do
conteúdo de triglicerídeos hepáticos e secreção de VLDL.38A síntese
hepática de proteína creativa, fibrinogênio e PAI-1 é induzida em resposta
a citocinas pró-inflamatórias derivadas de adipócitos, como TNFα e IL-6. A
insulina também pode aumentar a expressão do gene do fator VII.39
Endotélio e Vasculatura
A insulina e suas ações desempenham um papel importante em vários
aspectos da função endotelial, por exemplo, produção de óxido nítrico,
enquanto a resistência à insulina está fortemente associada à disfunção
endotelial. Se essas associações são causais ou mediadas por mecanismos
comuns, aguarda esclarecimento. As funções das células endoteliais
vasculares são críticas para muitos aspectos da biologia cardiovascular,
com a disfunção endotelial sendo observada em um estágio muito inicial
da aterosclerose e seus fatores de risco clínicos associados. As células
endoteliais não apenas fornecem o revestimento físico dos vasos
sanguíneos, mas secretam vários fatores que influenciam o tônus dos
vasos, a função plaquetária, a coagulação e a fibrinólise. Problemas
clínicos se desenvolvem quando esses processos estão em desequilíbrio.
O óxido nítrico (NO) é o principal fator nas grandes artérias mediando o relaxamento dependente do
endotélio. Também inibe a agregação plaquetária, adesão celular e proliferação de células musculares
lisas. O NO é sintetizado a partir da L-arginina, oxigênio molecular e NADPH, por meio da atividade da
enzima endotelial óxido nítrico sintase (eNOS), e seus cofatores tetrahidrobiopterina, flavina adenina
dinucleotídeo e flavina mononucleotídeo. Curiosamente, a arginina é um potente secretatogo para a
insulina e existe uma via final comum para a sinalização intracelular tanto da eNOS quanto da insulina. A
insulina aumenta a produção de tetrahidrobiopterina estimulando sua enzima biossintética GTP
ciclohidrolase, e estimula a eNOS por fosforilação independente de cálcio da eNOS em resíduos de
serina e treonina via PIP-3 quinase e Akt (proteína quinase B). Assim, a produção de óxido nítrico é
aumentada. A insulina também promove a liberação da endotelina vasoconstritora, enquanto o TNFα
diminui a expressão de eNOS e induz a liberação do fator de von Willebrand. Os níveis de
tetrahidrobiopterina de resistência à insulina são reduzidos, as vias de estimulação da eNOS são
reguladas negativamente e as respostas vasodilatadoras à insulina e agonistas colinérgicos são
prejudicadas. A capacidade da insulina de neutralizar a desfosforilação de Akt mediada por TNFα em
células endoteliais também é perdida. Os ácidos graxos livres, elevados em estados resistentes à
insulina, também inibem a atividade da eNOS, diminuindo a produção de NO. e as respostas
vasodilatadoras à insulina e aos agonistas colinérgicos são prejudicadas. A capacidade da insulina de
neutralizar a desfosforilação de Akt mediada por TNFα em células endoteliais também é perdida. Os
ácidos graxos livres, elevados em estados resistentes à insulina, também inibem a atividade da eNOS,
diminuindo a produção de NO. e as respostas vasodilatadoras à insulina e aos agonistas colinérgicos são
prejudicadas. A capacidade da insulina de neutralizar a desfosforilação de Akt mediada por TNFα em
células endoteliais também é perdida. Os ácidos graxos livres, elevados em estados resistentes à
insulina, também inibem a atividade da eNOS, diminuindo a produção de NO.
28 I Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005
A hiperinsulinemia compensatória que acompanha a resistência à
insulina está associada a níveis aumentados de fatores pró-
coagulantes, como o PAI-1. Acredita-se que esses fatores contribuam
para a agregação plaquetária aumentada observada em estados
resistentes à insulina. A secreção de endotelina 1 é estimulada pela
insulina e elevada em estados resistentes à insulina. A endotelina 1,
um potente vasoconstritor, também inibe a sinalização da insulina via
PIP-3 quinase e compete com o NO resultando em disfunção
endotelial. Embora os efeitos metabólicos da insulina sejam
variavelmente afetados na resistência à insulina, as propriedades
mitogênicas, mediadas pela via MAP (proteína ativada por mitogênio),
permanecem intactas. Esses efeitos mitogênicos da insulina na
proliferação de células do músculo liso endotelial provavelmente
contribuem para a aterosclerose.33
Cérebro
Embora o cérebro não seja dependente de insulina no que diz
respeito à captação intracelular de glicose, os receptores de insulina
foram localizados no cérebro e estão concentrados no bulbo
olfatório, hipotálamo, hipocampo,40retina e vasos do plexo coróide,
bem como em regiões do corpo estriado e córtex cerebral, por
exemplo, lobos temporais mediais. Acredita-se que a insulina atue
como um neuropeptídeo, envolvido na saciedade, regulação do
apetite, olfato, memória e cognição.41Pode ser transportado
ativamente da corrente sanguínea ou sintetizado localmente. A
insulina também parece agir através de outros neurotransmissores e
peptídeos reguladores do apetite. A leptina e a insulina parecem
compartilhar uma via de sinalização comum no hipotálamo.39
Há sugestão de uma potencial ligação com a doença de
Alzheimer, dado o papel da insulina no funcionamento cognitivo
normal e na regulação da proteína precursora do amilóide e do
próprio beta-amilóide.42A possibilidade de que síndromes
associadas à resistência à insulina na periferia, como obesidade e
diabetes tipo 2, também possam estar associadas à resistência à
insulina no cérebro, com desregulação do apetite e do peso
corporal, é intrigante.41
Pâncreas
As células β pancreáticas possuem receptores para insulina e IGF-1. A insulina
pode ter um papel na regulação da secreção de insulina estimulada pela glicose,
possivelmente através da detecção de glicose ou do crescimento de células β.43
Hipófise
Os receptores de insulina são encontrados na hipófise anterior44
e são encontrados em associação com a β endorfina, consistente com um
papel na regulação da ingestão alimentar.45A insulina age em conjunto
com outros hormônios. A insulina estimula a produção do hormônio do
crescimento da glândula pituitária, que por sua vez promove a produção
de IGF-1 pelo fígado.
Insulina e resistência à insulina
Rim
O rim não necessita de insulina para o transporte de glicose. Os
receptores de insulina são encontrados nos túbulos proximais; a
insulina regula o transporte de minerais e a gliconeogênese no
rim. A insulina é degradada no rim.46In vivo, as concentrações
fisiológicas de insulina reduzem a excreção urinária de sódio.47
Gônadas
Os receptores de insulina são encontrados no ovário e parecem ter um
papel no aumento da esteroidogênese.48A insulina e o IGF-1 atuam
sinergicamente com o FSH para aumentar a produção de estrogênio pelas
células da granulosa e com o LH para aumentar a produção de androgênio
pelas células do estroma tecal.49Eles também foram encontrados em
testículos de ratos, onde a insulina pode atuar sinergicamente com o LH
na esteroidogênese.50
Osso
A insulina parece ser anabólica no osso. Os receptores de insulina são
encontrados em osteoblastos e osteoclastos. A insulina estimula a
formação óssea pelos osteoblastos e também é relatada para suprimir a
função dos osteoclastos.51
Influências Fisiológicas na Ação da Insulina e Resistência
à Insulina
Dieta e fome
Os níveis de insulina são baixos no estado basal, como durante a
inanição, facilitando a mobilização de ácidos graxos e glicerol do
tecido adiposo e aminoácidos do músculo.29Embora os níveis de
insulina sejam tipicamente mais altos no estado alimentado, o grau
de sensibilidade à insulina pode ser influenciado pela composição da
dieta. O consumo excessivo de energia crônica promove
hiperinsulinemia e resistência à insulina através da estimulação da
secreção de insulina, síntese de triglicerídeos e acúmulo de gordura
com regulação negativa dos receptores de insulina e sinalização pós-
receptor.17
Dietas ricas em gordura tendem a estar associadas à resistência à insulina,
particularmente no que diz respeito à gordura saturada52e ácidos graxos
trans.53Acredita-se que a composição de ácidos graxos desempenhe um
papel no desenvolvimento a longo prazo da resistência à insulina, por
meio de efeitos na composição dos lipídios da membrana. Os ácidos
graxos poliinsaturados de cadeia longa desempenham um papel
fisiológico na manutenção da fluidez da membrana celular e na sinalização
celular; eles também influenciam a expressão gênica e são ligantes
endógenos para receptores proliferadores de peroxissomo.54Estudos
epidemiológicos relatam uma associação entre a proporção de ácidos
graxos ômega 6 e ômega 3 e a prevalência de diabetes tipo 2.55Há algum
trabalho experimental para apoiar esta hipótese; embora se acredite que
os ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa em doses farmacológicas
prejudiquem a tolerância à glicose,56meta-análises não confirmam isso.57
Dietas ricas em carboidratos geralmente estão associadas a melhora da
sensibilidade à insulina em curto prazo. A secreção de insulina depende do
tipo e da forma física dos carboidratos consumidos. O índice glicêmico (IG)
de um alimento refere-se à área sob a curva de concentração de glicose no
sangue versus tempo, em relação a uma dose equivalente de glicose. O IG
é menor onde a digestão, absorção e/ou conversão em glicose ocorrem
mais lentamente. A taxa de secreção de insulina tende a ser menor
quando alimentos de baixo IG são consumidos. Nem todos os carboidratos
(em sua forma purificada) são equivalentes em sua resposta à insulina.58
Por exemplo, a frutose tende a não provocar uma resposta à insulina tão
marcada quanto a glicose. Foi relatado que a superalimentação crônica
com sacarose aumenta a deposição de tecido adiposo visceral em
roedores, o que pode ter implicações a longo prazo na resistência à
insulina.59
Embora haja preocupação de que dietas ricas em carboidratos possam
exacerbar as manifestações clínicas da síndrome de resistência à insulina,
isso provavelmente depende do tipo de carboidrato e da ingestão de fibra
alimentar que tem um efeito favorável.60
A fibra dietética tem efeitos indiretos na secreção e ação da insulina.
Efeitos na motilidade intestinal e tempo de trânsito, secreção de
hormônios gastrointestinais, por exemplo, GIP,61GLP-1,62e
fermentação colônica produzindo ácidos graxos de cadeia curta que
suprimem a gliconeogênese hepática.63O amido resistente, que não é
digerido no intestino delgado, mas passa para o intestino grosso,
atua como substrato para a fermentação colônica (como fibra
alimentar) e tem sido relatado para diminuir a glicose pós-prandial e
as respostas à insulina, melhorar a sensibilidade à insulina do corpo
inteiro, diminuir os triglicerídeos e HDL, aumenta a saciedade e reduz
o armazenamento de gordura.64
A ingestão de proteínas estimula a secreção de insulina, favorecendo o
anabolismo; possivelmente medeia seu efeito sobre a saciedade dessa
maneira. Também estimula a secreção de glucagon pelas células α do
pâncreas e promove a gliconeogênese.65
Foi relatado que o consumo moderado de álcool aumenta o incremento
pós-prandial da insulina e reduz o incremento pós-prandial da glicose após
uma refeição com baixo teor de carboidratos.66
Estudos populacionais relatam uma curva em forma de U em relação ao
nível de consumo de álcool e resistência à insulina.67
Micronutrientes de importância potencial incluem zinco, cromo e
possivelmente ferro. O zinco parece ser importante na
biossíntese e secreção de insulina e está concentrado no
pâncreas.6A deficiência de cromo tem sido associada à
intolerância à glicose e resistência à insulina em pacientes em
nutrição parenteral de longo prazo, embora o trabalho nessa
área tenha sido dificultado por dificuldades na medição precisa
das concentrações desse elemento nos fluidos corporais.68A
forma ativa do cromo é um oligopeptídeo chamado
cromomodulina que aumenta a atividade da tirosina quinase do
Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005 I 29
Wilcox G
receptor de insulina. O íon cromo é transportado na corrente
sanguínea na transferrina.69O acúmulo de ferro está associado à
diminuição da sensibilidade à insulina e diabetes tipo 2, além de
características da síndrome metabólica.70Se os efeitos adversos
do acúmulo de ferro são agravados pelos potenciais efeitos
deletérios resultantes no metabolismo do cromo não foi
abordado. Além dos efeitos dos componentes nutricionais da
dieta, os alimentos individuais e seus componentes fitoquímicos
também podem influenciar a secreção e a ação da insulina.71-73.
Exercício e atividade física
Desde a notável observação de Chauveu & Kaufman em 1887 de que
“quando um cavalo mastiga feno, a concentração de glicose no
sangue que drena seu músculo masseter diminui substancialmente”
74um grande corpo de evidências apoia o papel do exercício na
melhora da sensibilidade à insulina e seus resultados benéficos em
estados resistentes à insulina. Estudos epidemiológicos, como o US
Physicians Health Study, relataram reduções substanciais no risco
relativo de diabetes tipo 2 com atividade física regular ao longo da
vida.75Ensaios clínicos controlados randomizados em larga escala,
como o Programa de Prevenção do Diabetes76e o Estudo de
Prevenção Finlandês77demonstraram uma redução de 58% na
progressão da tolerância diminuída à glicose para diabetes tipo 2 pela
modificação intensiva do estilo de vida que incluiu um mínimo de
20-30 minutos de exercício por dia. O exercício agudo aumenta a
translocação do GLUT 4 para a membrana do sarcolema, enquanto o
exercício crônico aumenta a expressão do Glut 4 mRNA.78Além desse
mecanismo dependente de insulina, o aumento da captação de
glicose no músculo em exercício ocorre por vários mecanismos
independentes de insulina.79O treinamento físico parece aumentar a
sensibilidade à insulina pelo aumento da sinalização pós-receptor da
insulina;80O aumento do transporte de glicose mediado por insulina
parece estar relacionado à transdução de sinal aumentada ao nível de
proteínas IRS e PI 3-quinase.79
Estresse
A resistência à insulina é tipicamente vista no estresse catabólico de
doenças graves com implicações para morbidade e mortalidade. Os
mecanismos incluem a ativação do eixo hipotálamo-hipófise adrenal
(HPA), resultando em elevação acentuada de hormônios
contrarreguladores, bem como os efeitos de citocinas inflamatórias.81
Estes últimos prejudicam a sinalização do receptor de insulina no
músculo esquelético, fígado e tecido adiposo; intermediários como
IkB quinase, MAP quinase, ceramidas e gangliosídeo GM3 afetam
várias vias-chave de transdução de sinal. Exemplos importantes
incluem a inibição da atividade do receptor de insulina quinase via
fosforilação da serina de IRS-1, com efeitos a jusante na PI-3 quinase
e, portanto, na translocação de GLUT 4, bem como efeitos diretos na
PI-3 quinase, Akt/proteína quinase B e proteína quinase C.82O
potencial significado da doença crônica
30 I Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005
estresse psicossocial no desenvolvimento da síndrome
metabólica foi recentemente revisto.83
Sono e privação do sono
Foi relatado que a privação aguda do sono em adultos jovens
saudáveis aumenta as concentrações de glicose no sangue em jejum
em associação com a secreção diurna de cortisol alterada e redução
da variabilidade da frequência cardíaca.84Esses efeitos sugerem
aumento da secreção hormonal contrarreguladora via hiperexcitação
com ativação do eixo hipotálamo-hipófise adrenal.85Há também
evidências acumuladas de que a privação crônica do sono pode afetar
a insulina e a resistência à insulina. Estudos epidemiológicos recentes
relatam que a redução da duração do sono está associada ao
aumento do IMC.86A privação do sono está associada à diminuição
das concentrações plasmáticas de leptina, o hormônio peptídico dos
adipócitos que regula a massa gorda e o apetite, e o aumento das
concentrações de grelina, que aumenta o apetite.87O hormônio do
crescimento é secretado durante o sono de ondas lentas, o sono
diminui com a idade88e deficiência de hormônio do crescimento em
adultos tem sido associada com adiposidade central e resistência à
insulina,89mas não está claramente estabelecido se a privação do
sono atua por meio desses mecanismos. A apneia obstrutiva do sono
(AOS), em que o distúrbio do sono resulta da obstrução da respiração
durante o sono, está associada à tolerância diminuída à glicose,
independentemente da adiposidade,90
e melhora com o tratamento com pressão positiva contínua nas
vias aéreas91mas se isso é devido à resolução da hipóxia e
hipercapnia, ou aos efeitos na qualidade do sono, não está claro.
Gravidez
A gravidez normal é caracterizada pela resistência à insulina, que
é maior no terceiro trimestre. Esta parece ser uma resposta
adaptativa, desviando glicose e lipídios para o feto em
desenvolvimento.92e pensado devido aos efeitos combinados do
lactogênio placentário humano, progesterona, estradiol e
cortisol, que atuam como hormônios contra-reguladores da
insulina. O exagero da resistência à insulina normalmente
observada na gravidez está associado ao diabetes mellitus
gestacional e à hipertensão gestacional.93
Obesidade
O aumento do tecido adiposo, especialmente na parte superior do corpo ou
deposição “androide”, foi associado pela primeira vez com diabetes e doença
vascular pelo endocrinologista francês Jean Vague em 1956.94A resistência à
insulina aumenta com o aumento do índice de massa corporal, da circunferência
da cintura e, em particular, da relação cintura-quadril.95
Estes refletem aumento da adiposidade, especialmente aumento dos
níveis de tecido adiposo visceral. O tecido adiposo visceral refere-se à
gordura intra-abdominal ao redor dos intestinos e se correlaciona com a
gordura do fígado. O tecido adiposo visceral possui características
metabólicas que diferem da gordura subcutânea. É metabolicamente mais
ativo no que diz respeito ao turnover de ácidos graxos livres; o aumento
Insulina e resistência à insulina
O fluxo de ácidos graxos livres promove resistência à insulina em nível
celular e aumenta a produção hepática de VLDL.35Os pré-adipócitos
omentais aumentaram a atividade da 11-β hidroxiesteróide desidrogenase
tipo 1, inicialmente pensado para promover a resistência à insulina pelos
efeitos do glicocorticóide ativo produzido localmente, através da
conversão de cortisona em cortisol, embora o significado desses achados
in vivo seja debatido.96
O tecido adiposo produz várias citocinas que têm sido associadas
à resistência à insulina, incluindo aquelas com atividade pró-
inflamatória, por exemplo, TNFα, interleucinas e PAI-1. Existem
diferenças regionais na produção de citocinas de adipócitos.
Curiosamente, relatórios recentes sugerem melhorias na
resistência à insulina por aspirina em altas doses, apoiando a
hipótese dos autores sobre o papel da serina quinase IkB
quinase-β (IKK-Eβ) como mediador intracelular da resistência à
insulina no músculo. A resistência muscular à insulina está
associada ao aumento do triglicerídeo intramiocelular, derivado
da lipólise do tecido adiposo.97.
Acredita-se que a resistência à insulina observada na obesidade envolve
principalmente músculo e fígado, com o aumento de ácidos graxos livres derivados de
adipócitos promovendo o acúmulo de triglicerídeos nesses tecidos.97
Isso é mais provável onde os adipócitos são resistentes à insulina.32O fluxo
de ácidos graxos livres é maior no tecido adiposo visceral e mais provável
naqueles indivíduos com resistência à insulina de adipócitos
geneticamente mediada.98Embora existam diferenças individuais nos
efeitos do aumento da adiposidade, o ganho de peso piora e a perda de
peso melhora a resistência à insulina naqueles predispostos.99
Influências Farmacológicas na Ação da Insulina e Resistência à
Insulina
Uma ampla gama de agentes farmacológicos tem sido associada à
tolerância diminuída à glicose. Agentes anti-hipertensivos, como diuréticos
e betabloqueadores, corticosteróides, contraceptivos orais, ácido
nicotínico e agentes antipsicóticos foram relatados como prejudicando a
tolerância à glicose.100,101assim como os inibidores da protease anti-
retroviral usados para tratar a infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana.102Os mecanismos variam; Os β-bloqueadores prejudicam a
secreção de insulina do pâncreas pelo bloqueio dos β-adrenoceptores,
acredita-se que os diuréticos tiazídicos atuem pela depleção dos níveis de
potássio, os corticosteróides e os contraceptivos orais têm atividade
hormonal contra-reguladora,101
e os inibidores da protease do HIV-1 resultam em lipodistrofia parcial
com perda de gordura subcutânea periférica e acúmulo de tecido
adiposo troncular levando à resistência à insulina.102
Além da própria insulina, vários agentes são usados
terapeuticamente para modular a ação da insulina. Estes incluem
sulfonilureias, que estimulam a secreção de insulina da célula β
pela ativação do receptor de sulfilureia adjacente ao K+-canal de
ATP na membrana celular.12São usados no tipo
2 diabetes onde existe função residual das células β. Outros agentes
atuam reduzindo a resistência à insulina. A metformina, uma
biguanida, reduz a produção hepática de glicose e, em menor grau, a
resistência periférica à insulina e é usada no diabetes tipo 2 e na
síndrome do ovário policístico (SOP). Suas ações celulares são menos
bem caracterizadas. Recentemente, uma classe de agonistas para
receptores gama de proliferadores de peroxissomo foi disponibilizada
e esses agentes são mais potentes que a metformina na redução da
resistência periférica à insulina. Promovem a diferenciação dos
adipócitos subcutâneos e favorecem a redistribuição dos
triglicerídeos dos depósitos de gordura adiposa hepática e visceral
para a periferia. Eles melhoram a resistência à insulina no tecido
adiposo, mas não no músculo. Tiazolidinedionas, como rosiglitazona
e pioglitazona, são usadas no diabetes tipo 2103e têm sido eficazes na
SOP.28No entanto, existem preocupações quanto à segurança das
tiazolidinedionas na gravidez; além disso, o resultado da gravidez a
longo prazo de todos esses agentes sensibilizadores da insulina,
incluindo a metformina, é desconhecido.104
A síndrome da resistência à insulina
A síndrome de resistência à insulina descreve o conjunto de
anormalidades que ocorrem com mais frequência em indivíduos
resistentes à insulina. Estes incluem intolerância à glicose,
dislipidemia, disfunção endotelial e fatores pró-coagulantes elevados,
alterações hemodinâmicas, marcadores inflamatórios elevados,
metabolismo anormal do ácido úrico, aumento da secreção de
testosterona ovariana e distúrbios respiratórios do sono.3As
síndromes clínicas associadas à resistência à insulina incluem
diabetes tipo 2, doença cardiovascular, hipertensão essencial,
síndrome dos ovários policísticos, doença hepática gordurosa não
alcoólica, certas formas de câncer e apneia do sono.3
Síndromes Clínicas Associadas à Resistência à Insulina O
diabetes tipo 2 e a síndrome metabólica seriam as síndromes
clínicas mais comuns associadas à resistência à insulina. Outros
incluem hipertensão, SOP, doença hepática gordurosa não
alcoólica, certas formas de câncer e AOS,3que alguns autores
consideram um componente da síndrome metabólica per se.
Existem também condições relativamente comuns em que a
resistência à insulina é um fenômeno secundário; estes incluem
doença aguda, cirrose hepática, insuficiência renal, gravidez,
hipertireoidismo, doença de Cushing e síndrome de Cushing,
bem como acromegalia e feocromocitoma, que são menos
comuns.26Em muitos deles, a resistência à insulina se deve ao
aumento da produção de hormônios contra-reguladores.
No entanto, há também um grande número de distúrbios geralmente raros em
que a resistência à insulina é uma característica clínica importante.28.105
(Tabela 3) Embora individualmente raras, essas condições podem fornecer
informações sobre os mecanismos de resistência à insulina em outros
ambientes. Tipicamente, eles são caracterizados por distúrbios nos
sistemas orgânicos onde a ação da insulina desempenha um papel crítico..
Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005 I 31
Wilcox G
Condições Incomuns Associadas à Resistência Insulínica As
lipodistrofias representam um grupo de doenças caracterizadas pela
falta de tecido adiposo subcutâneo, que pode ser hereditária ou
adquirida (por exemplo, secundária ao tratamento com inibidores de
protease para HIV). Eles estão associados ao acúmulo de gordura no
fígado e nos músculos e à resistência à insulina. O transplante de
depósitos de tecido adiposo subcutâneo demonstrou melhorar a
resistência à insulina em modelos animais desses distúrbios. Para
uma revisão recente sobre este tópico, veja Garg & Misra.106
Distúrbios metabólicos hereditários, como distúrbios mitocondriais e
doenças de armazenamento de glicogênio, afetam o músculo e o fígado
em particular e estão associados ao diabetes e à resistência à insulina,
respectivamente. Nos distúrbios mitocondriais há frequentemente
insuficiência pancreática refletindo a falha na geração de energia das
células β que contribui para o desenvolvimento de diabetes;107no entanto,
a oxidação de ácidos graxos prejudicada pode contribuir para defeitos na
ação da insulina no nível celular.97
Curiosamente, pacientes diabéticos com MELAS (mioclonia, elipse, acidose
láctica e episódios de acidente vascular cerebral) parecem se sair melhor
com uma dieta rica em gordura,108mas também, portanto, uma dieta
pobre em carboidratos, que minimiza o acúmulo de lactato resultante do
metabolismo incompleto do piruvato no Ciclo de Krebs. Recentemente, o
aumento dos lipídios intramiocelulares e a redução da fosforilação
mitocondrial foram relatados em descendentes magros resistentes à
insulina de pacientes com diabetes tipo 2, sugerindo que a disfunção
mitocondrial sutil pode ser mais difundida nesse distúrbio.109Na doença de
armazenamento de glicogênio tipo I, as manifestações adultas são
clinicamente marcantes por sua sobreposição com a Síndrome Metabólica.
105A resistência à insulina neste grupo foi recentemente documentada,110e
provavelmente está relacionado ao acúmulo de gordura hepática que
ocorre nessa condição. O tópico das síndromes genéticas que causam
diabetes, incluindo aquelas que resultam em resistência à insulina, é
amplamente revisado por Scheuner et al.111
Tabela 3.Doenças genéticas incomuns associadas à
resistência à insulina.26,29
Síndrome de Down
Síndrome de Turner
Síndrome de Klinefelter
Talassemia
Hemocromatose
Lipodistrofia
Progéria
Coreia de Huntington
Distrofia miotônica
Ataxia de Friedrich
Síndrome de Laurence-Moon-Biedel Doenças
de armazenamento de glicogênio tipo I e III
Distúrbios mitocondriais (?)
32 I Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005
Condições comuns associadas à resistência à insulina
Diabetes tipo 2 (DM2)
Seguindo o trabalho pioneiro de Bornstein112e o trabalho ganhador
do Prêmio Nobel de Yalow e Berson,113os primeiros ensaios de
insulina tornaram-se amplamente disponíveis no final da década de
1960;28foi posteriormente confirmado que os doentes diabéticos com
a chamada diabetes de início da maturidade ou diabetes tipo 2
tinham níveis de insulina plasmática normais ou aumentados. A
resistência à insulina foi relatada como uma característica do DM2 no
início da década de 1970.3Uma incapacidade progressiva das células β
para compensar a resistência à insulina prevalecente por
hiperinsulinemia suficiente, anuncia o início clínico deste distúrbio.3
Embora estudos de gêmeos e análises de ligação sejam consistentes
com um forte componente genético no desenvolvimento do diabetes
tipo 2, várias décadas de pesquisa não conseguiram identificar uma
anormalidade genética predominante na maioria dos casos.26
Acredita-se que a etiologia do DM2 seja poligênica, com fatores
ambientais superpostos a essa predisposição básica.
A resistência à insulina normalmente antecede o desenvolvimento de
diabetes e é comumente encontrada em parentes de primeiro grau não
afetados.28A morbidade do distúrbio está relacionada tanto com a
gravidade da hiperglicemia quanto com as consequências metabólicas da
própria resistência à insulina. Os defeitos primários na ação da insulina
parecem estar nas células musculares e nos adipócitos, com translocação
de GLUT 4 prejudicada resultando em transporte de glicose mediado por
insulina prejudicado.28
A hiperinsulinemia compensatória se desenvolve inicialmente, mas a
primeira fase da secreção de insulina é perdida no início do distúrbio.
Estresses ambientais e fisiológicos adicionais, como gravidez, ganho de
peso, inatividade física e medicamentos podem piorar a resistência à
insulina. Como as células β não conseguem compensar a resistência à
insulina prevalecente, a tolerância à glicose prejudicada e o diabetes se
desenvolvem. À medida que os níveis de glicose aumentam, a função das
células β se deteriora ainda mais, com diminuição da sensibilidade à
glicose e piora da hiperglicemia. A massa de células da ilhota pancreática é
relatada como reduzida em tamanho em pacientes diabéticos; fatores
humorais e endócrinos podem ser importantes na manutenção da massa
celular das ilhotas.11Em contraste com a maioria das formas de diabetes
tipo 2, a base genética do Diabetes Maturity Onset of the Young (MODY)
foi bem caracterizada e está relacionada a defeitos na glucoquinase,
portanto, no transporte intracelular de glicose.26
Síndrome metabólica
As primeiras observações de Jean Vague na década de 1950 foram
redescobertas cerca de três décadas depois, quando em 1988 foi
proposto que indivíduos com intolerância à glicose, triglicerídeos
elevados, colesterol HDL baixo e hipertensão essencial apresentavam
risco cardiovascular muito aumentado.3A conexão subjacente com a
resistência à insulina não foi totalmente apreciada
Insulina e resistência à insulina
na época e inicialmente foi referido como Síndrome X, mas
posteriormente como Síndrome Metabólica. O Adult Treatment Panel
III do National Cholesterol Advisory Panel define a síndrome
metabólica como a “constelação de fatores de risco lipídicos e não
lipídicos de origem metabólica”. Seus critérios diagnósticos para
síndrome metabólica requerem três dos seguintes:
- Obesidade abdominal
- Homens: circunferência da cintura >40 polegadas (102 cm)
- Mulheres: circunferência da cintura >35 polegadas (88 cm)
- Glicose em jejum≥110 <126 mg/dL (6,1-7,0 mmol/L)
- Pressão arterial≥130/80 mmHg
- Triglicerídeos >150 mg/dL (>1,7 mmol/L)
- colesterol HDL
- Homens <40 mg/dL (<1,0 mmol/L)
- Mulheres <50 mg/dL (<1,3 mmol/L)
Estima-se que nos Estados Unidos cerca de 25% dos adultos
tenham a síndrome.3Além de uma predisposição genética
subjacente à resistência à insulina, a inatividade física e a
ingestão excessiva de energia são considerados os principais
fatores de risco, com uma contribuição desconhecida de outros
fatores, como o estresse crônico114e privação de sono.115
Dislipidemia
As anormalidades lipídicas associadas à resistência à insulina afetam
todas as frações lipídicas. Eles são caracterizados por níveis elevados
de triglicerídeos em jejum, lipoproteínas remanescentes ricas em
triglicerídeos pós-prandiais, colesterol HDL baixo e partículas
pequenas e densas de LDL. Esse padrão se correlaciona fortemente
com o risco cardiovascular, e o tratamento diminui esse risco.3
A apolipoproteína B (apo B) está tipicamente associada ao colesterol
LDL; no entanto, na dislipidemia aterogênica resistente à insulina, em
resposta ao aumento da liberação de ácidos graxos livres para o
fígado, há uma superprodução de apo B e aumento da síntese de
triglicerídeos VLDL. Isso inclui partículas de VLDL que contêm apo B.
Níveis baixos de colesterol HDL são um fator de risco independente
para doenças cardiovasculares; o HDL baixo observado na
dislipidemia aterogênica está relacionado a um tamanho reduzido
das partículas de HDL. O tamanho de partícula de HDL baixo refere-se
à troca de triglicerídeos de VLDL por ésteres de colesterol em LDL e
HDL via proteína de transferência de éster de colesterol. Quando os
triglicerídeos de LDL e HDL sofrem hidrólise, permanecem LDL e HDL
pequenos e com depleção de colesterol.116As partículas de LDL
pequenas e densas são relatadas como mais aterogênicas,
possivelmente devido à sua maior propensão à oxidação e maior
proporção de apo B. Em comparação com estados não resistentes à
insulina, um determinado nível de colesterol LDL representa um
número maior de apo B contendo pequenas partículas de LDL densas
e isso confere maior risco.107
Hipertensão
A hipertensão essencial tem sido associada à resistência à
insulina em até 50% dos casos.117Existe uma forte correlação da
pressão arterial com o peso corporal. O significado da resistência
à insulina na hipertensão está sujeito a alguma controvérsia, pois
50% dos hipertensos essenciais parecem não ter resistência à
insulina. Os mecanismos propostos incluem aumento da
retenção renal de sódio e aumento da atividade do sistema
nervoso simpático por hiperinsulinemia compensatória.3
No entanto, acredita-se que a disfunção endotelial da resistência à
formação de óxido nítrico mediada por insulina seja de significado
mais claro.118,119
SOP
Evidências convincentes ligam a resistência à insulina à patogênese
deste, o distúrbio endócrino mais comum em mulheres na pré-
menopausa.3A gravidade dos defeitos genéticos na sensibilidade à
insulina pode talvez determinar a probabilidade de desenvolver SOP
para um determinado índice de massa corporal. Defeitos
geneticamente determinados na transdução do sinal de insulina têm
sido descritos na SOP, com resistência à insulina precedendo as
manifestações clínicas. A deterioração adicional da sensibilidade à
insulina ocorre com o estirão de crescimento na adolescência e o
desenvolvimento da obesidade.120A disfunção ovariana está
relacionada aos efeitos da hiperinsulinemia compensatória,
aumentando a secreção de LH hipofisário e a produção de
andrógenos pelas células da teca do ovário. A aromatização de
andrógenos no contexto da obesidade aumenta a produção de
estrogênios, prejudicando ainda mais a função do eixo gonadal
hipotálamo-hipófise. A hiperinsulinemia também suprime a produção
de SHBG pelo fígado, elevando ainda mais os andrógenos livres.
Andrógenos elevados, por sua vez, agravam ainda mais a resistência
à insulina.120As modalidades terapêuticas que reduzem a resistência à
insulina normalmente resultam em melhorias na função ovariana.
Estes incluem perda de peso, exercício e agentes farmacológicos
sensibilizadores de insulina, como metformina e troglitazona.28
Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)
A NAFLD está se tornando cada vez mais reconhecida com diferentes
países relatando taxas de prevalência de 10-24% da população geral; no
entanto, entre os obesos, 50-75% são afetados. 25-50% das crianças
obesas são afetadas. A DHGNA pode evoluir para esteato-hepatose não
alcoólica, esteato-hepatite, fibrose ou cirrose, representando dano
hepático crescente. Durante um período de acompanhamento de 3,5 a 11
anos, 28% dos pacientes com DHGNA apresentaram dano hepático
progressivo.121A resistência periférica à insulina na gordura e no músculo
leva ao aumento da entrega de ácidos graxos livres ao fígado,
aumentando a síntese de triglicerídeos. O fígado gorduroso se desenvolve
quando a síntese hepática de triglicerídeos excede a síntese hepática e a
exportação de triglicerídeos VLDL.3
Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005 I 33
Wilcox G
Câncer
A resistência à insulina com hiperinsulinemia compensatória tem sido
implicada na etiologia de certos cânceres, incluindo câncer de cólon,
endométrio, possivelmente pancreático e de células renais.122e câncer
de mama.3No caso do câncer de cólon, propõe-se que a resistência à
insulina leve à hiperinsulinemia com níveis elevados de IGF-1
promovendo a proliferação de células epiteliais intestinais; alterações
na sinalização do receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma e
NF-κB também podem influenciar a cinética dos colonócitos.123Além
dos efeitos mitogênicos da própria insulina, os efeitos da resistência à
insulina na função ovariana e no metabolismo dos hormônios
sexuais, juntamente com baixos níveis de SHBG, potencialmente
elevando os níveis hormonais biodisponíveis, também podem
contribuir para a carcinogênese.124
OSA
A AOS é geralmente considerada uma complicação da obesidade
manifestada por obstrução mecânica do trato respiratório superior
durante o sono. No entanto, existem algumas evidências sugerindo
que a AOS pode ser uma condição sistêmica relacionada à resistência
à insulina.3No entanto, a fragmentação do sono e a hiperexcitação
resultantes podem promover a resistência à insulina através da
ativação do eixo HPA.125A hiperatividade do sistema nervoso
simpático também foi relatada na AOS.126O tratamento da AOS por
pressão positiva contínua nasal nas vias aéreas diminui
preferencialmente o tecido adiposo visceral.127Embora esses estudos
não excluam a resistência à insulina como contribuinte para a AOS,
existem vários mecanismos, descritos acima, pelos quais a AOS pode
contribuir para a resistência à insulina.
Medição de insulina e resistência à insulina
Há uma variedade de abordagens para a avaliação laboratorial da
resistência à insulina. Ao longo dos anos, a especificidade limitada de
radioimunoensaios mais antigos que reagem de forma cruzada com a
pró-insulina reduziu a credibilidade da medição da resistência à
insulina em ambientes clínicos. Os ensaios atuais melhoraram a
especificidade e a precisão. Uma revisão abrangente dos ensaios de
insulina está além do escopo desta revisão e o leitor é encorajado a
consultar a Sapin128a respeito disso. A resistência à insulina pode ser
medida observando diretamente a captação de glicose mediada pela
insulina no estado basal ou pós-estimulado, por inferência das
concentrações relativas de glicose e insulina, ou observando
marcadores substitutos da ação da insulina.
Métodos de pesquisa
Os métodos mais aceitos para medir a resistência à insulina são limitados
a ambientes de pesquisa devido à sua invasividade e complexidade. Os
estudos de clamp medem especificamente a captação de glicose mediada
por insulina sob condições controladas. Estes incluem o clamp euglicêmico
(considerado o padrão-ouro) e o clamp hiperinsulinêmico. Menos invasivos
são o teste de sensibilidade à insulina e o teste curto de tolerância à
insulina. Menos direto
34 I Clin Biochem Rev Vol 26 de maio de 2005
métodos incluem avaliações de resistência à insulina com base
em modelagem matemática incluem o Modelo de Avaliação de
Homeostase (HOMA)129e o Índice Quantitativo de Verificação de
Sensibilidade à Insulina (QUICKI), Infusão Contínua de Glicose
com Avaliação de Modelo (CIGMA), Teste de Tolerância à Glicose
Intravenosa Frequentemente Amostrada e Modelagem Mínima.
Esses métodos foram revisados recentemente.130
Métodos Clínicos
A maioria dos métodos descritos acima tem aplicabilidade
limitada em ambientes clínicos. A abordagem mais utilizada seria
medir a insulina plasmática em jejum. Embora informações
adicionais possam ser obtidas com HOMA e QUICKI,
incorporando a glicemia de jejum simultânea na equação,
argumenta-se que a maior parte da variação na resistência à
insulina é refletida apenas no nível de insulina.131Belfiore et al
desenvolveram Índices de Sensibilidade à Insulina baseados em
níveis basais e induzidos de insulina, glicose e ácidos graxos
livres; estas são uma medida prática da resistência à insulina de
todo o corpo no cenário clínico e são únicas na medição da
sensibilidade à supressão dos níveis de ácidos graxos livres
mediada pela insulina. Eles podem ser aplicados a níveis basais
ou pós-OGTT de glicose e insulina. Embora esse método seja
realizado em condições fisiológicas, diferentemente da técnica de
clamp euglicêmico, os autores relatam valores de r de 0,93 a 0,99
para as correlações entre os métodos.132
Medidas funcionais de resistência à insulina
Outra abordagem é identificar pacientes resistentes à insulina, com base
em marcadores funcionais de resistência à insulina. McLoughlin et al
foram capazes de identificar indivíduos resistentes à insulina de uma
coorte com sobrepeso e obesidade observando a concentração de
triglicerídeos no plasma, a proporção de triglicerídeos para as
concentrações de colesterol de lipoproteína de alta densidade e a
concentração de insulina. Usando pontos de corte de 1,47 mmol/L para
triglicerídeos, 1,8 mmol/L para a razão triglicerídeo-colesterol de
lipoproteína de alta densidade e 109 pmol/L (16 mUI/L) para insulina, eles
alcançaram sensibilidade e especificidade comparáveis ao Painel de
Tratamento para Adultos III para diagnosticar a síndrome metabólica.133
Comentários finais
Um século ou mais desde que a pesquisa neste campo começou a
sério, nem a importância nem o interesse médico e científico nessa
área diminuiu. Em vez disso, a rápida globalização, urbanização e
industrialização geraram epidemias de obesidade, diabetes e suas
comorbidades associadas, à medida que a inatividade física e os
alimentos de “conveniência” desmascararam traços genéticos
predisponentes latentes. Os mecanismos biológicos são intrincados e
complexos e incompletamente compreendidos. No entanto, dando
um passo para trás, podemos precisar considerar as dramáticas
mudanças sociais do século passado em relação à atividade física,
dieta, trabalho, socialização e padrões de sono.
Insulina e resistência à insulina
Além dos desafios que permanecem em desvendar os fatores
genéticos e mecanicistas, talvez um desafio maior seja, de
forma criativa, adaptar os estilos de vida contemporâneos à
nossa constituição genética e requisitos fisiológicos.
Interesses concorrentes: nenhum declarado.
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