SUMÁRIO

1. Para que servem os hipoglicemiantes............... 3

2. Hipoglicemiantes injetáveis.................................... 5
3. Hipoglicemiantes orais...........................................31
Referências Bibliograficas..........................................51
HIPOGLICEMIANTES 3

1. PARA QUE SERVEM OS de armazenamento, além de produ-

HIPOGLICEMIANTES zir peptídeo C e amilina, sendo que
esse último modula as secreções de
O pâncreas é uma glândula que pode
insulina e glucagon, além do apetite e
ser dividida em pâncreas exócrino, por
esvaziamento gástrico, enquanto que
produzir enzimas digestivas, e pân-
o peptídeo C facilita processos diges-
creas endócrino, por produzir hormô-
tivos; as células Delta produzem a
nios. O pâncreas endócrino consiste
somatostatina, inibidor universal das
nas ilhotas de langerhans espalhadas
células secretoras; as células épsi-
por toda a glândula, que possui 5 tipos
lon produzem a grelina, responsável
celulares responsáveis pela produção
pela liberação do hormônio do cresci-
de seus respectivos hormônios (figura
mento na hipófise. As ilhotas de lan-
1). As células Alfa produzem Gluca-
gerhans correspondem a um miniór-
gon, hormônio hiperglicemiante que
gão, e representa apenas 1-2% de
mobiliza reservas de glicogênio; as
toda massa pancreática, sendo 75%
células B produzem a insulina, hor-
dessa massa, representada pelas cé-
mônio hipoglicemiante, anabólico e
lulas Beta.

Figura 1. Anatomia de uma ilhota de Langherans. Fonte: Guyton, 2011.

HIPOGLICEMIANTES
O diabetes mellitus (DM) é definido
pelo aumento dos níveis sanguíne-
os de glicose, associada a uma pro-
dução diminuída ou ausente de in-
sulina pelo pâncreas endócrino. Os
dois principais tipos de DM são: DM
tipo 1 e DM 2. Vamos entender as di-
ferenças entre eles.
Diabetes tipo 1
O diabetes tipo 1 é resultado da
destruição das células Beta, levan-
do a deficiência absoluta da insuli-
na (Figura 1). Quando essa destrui-
ção tem componente autoimune,
chamamos de DM tipo IA, sendo o
tipo mais comum, quando essa des-
truição é idiopática, chamamos de
DM tipo IB. Estima-se que no Brasil
existem mais de 88 mil brasileiros te-
nham DM1, ocupando o terceiro lugar
em prevalência de DM1 no mundo,
segundo a International Diabetes
Federation. Apesar disso, a DM1 cor-
responde a 5-10 % de todos os casos
de DM. O diagnóstico de DM costu-
ma ser em crianças e adolescentes,
podendo atingir adultos, geralmente
<30 anos. No DM1, o indivíduo torna-
-se dependente do uso de insulina,
pois este é um hormônio essencial à
vida, e esta não está mais sendo pro-
duzida pelo pâncreas. O não uso ou
interrupção da insulina por esses pa-
cientes, pode levar a quadros graves
como cetoacidose diabética.
4
Diabetes tipo 2
O diabetes tipo 2 se caracteriza pela
resistência dos tecidos à ação da
insulina, associado à redução de
sua produção (Figura 2). Possui
etiologia complexa e multifatorial,
envolvendo fatores genéticos e am-
bientais. Corresponde a 90-95% dos
casos de DM, acometendo com maior
frequência pessoas > 40 anos. Os
pacientes costumam ser assintomáti-
cos por muito tempo, e muitas vezes
o diagnóstico é feito através de exa-
mes laboratoriais ou manifestações
das complicações crônicas. Existem
fatores de risco já consagrados para
DM2, são eles: história familiar da
doença, avançar da idade, obe-
sidade, sedentarismo, diagnosti-
co prévio de pré-diabetes ou DM
gestacional (DMG) e presença de
componentes da síndrome meta-
bólica, tais como hipertensão arterial
e dislipidemia. Embora a insulina seja
produzida pelas células beta nesses
pacientes, o hormônio é inadequado
para superar a resistência, e ocorre
elevação do nível de glicemia, sendo
necessário o uso de hipoglicemiantes,
e em alguns casos faz-se necessário o
uso na insulina por falência das célu-
las beta pancreáticas. Indivíduos com
DM 2 sem tratamento ou controle
inadequado da glicemia, pode ocorrer
quadros de desidratação pode levar
a uma condição potencialmente fa-
tal, denominada coma hiperosmolar
não cetótico.
HIPOGLICEMIANTES 5

Figura 2. Liberação de insulina que ocorre em resposta a uma carga de glicose por via IV em indivíduos normais e em
pacientes diabéticos tipo 1 e tipo 2. Na linha azul vemos como seria o gráfico de um indivíduo normal frente a uma carga
de glicose, levando a um pico de insulina. No DM1 (linha preta), devido a destruição das células beta pancreáticas, não há
liberação de insulina em nenhum momento. No DM2, o pâncreas mantém alguma função das células, mas a secreção de
insulina é variável e insuficiente para manter a homeostasia da glicose. Fonte: Clark, Farmacologia ilustrada, 2013

SAIBA MAIS!
O diabetes é uma doença tão antiga quanto a própria humanidade. O termo foi criado pelo
médico romano Areteus, e significa “passar através de”, pelo fato de a poliúria, sintoma típico
da doença, assemelhar-se à drenagem de água através de um sifão.

2. HIPOGLICEMIANTES medicamentos, com mecanismos de

INJETÁVEIS ação diferentes, que podem ser ofe-
recidos de forma oral, como na maio-
Os hipoglicemiantes ou antidiabé-
ria dos casos, ou em soluções injetá-
ticos, são drogas usadas para tra-
veis. Vamos falar de cada um deles,
tar pacientes com diabetes melli-
começando pelos hipoglicemiantes
tus, com o objetivo de controlar a
injetáveis que abrangem as insulinas
glicemia para níveis de glicose em
e miméticos da incretina.
jejum < 100 mg/dL e pós-prandial <
140 mg/dL. Existem várias classes de
HIPOGLICEMIANTES 6

SAIBA MAIS!
A primeira injeção de insulina com finalidade terapêutica foi aplicada em 1922. A descoberta
da insulina foi um marco histórico na história do diabetes, e proporcionou o prêmio Nobel à
Frederick Banting, após extensos experimentos na universidade de Toronto.

Insulinas assim como uma parcela da proinsu-

Química
A insulina é uma pequena proteína
que possui uma cadeia A, composta
de 21 aminoácidos e cadeia B que
possui 30 aminoácidos, sendo essas
cadeias ligadas por ponte dissulfeto
(figura 3). A proinsulina é uma lon-
ga molécula proteica de cadeia sim-
ples, é processada e armazenada em
grânulos no interior do aparelho de
Golgi da célula beta, lá é hidrolisada
em insulina e em um segmento de
conexão residual denominado peptí-
deo C, por meio de remoção de qua-
tro aminoácidos. A insulina e o pep-
tídeo C são secretados em resposta
a todos os secretagogos de insulina,
lina não processada ou parcialmen-
te hidrolisada, podendo esse último
apresentar uma ação hipoglicemiante
discreta, diferente do peptídeo C que
não desempenha nenhuma função fi-
siológica conhecida. Os grânulos no
interior das células beta armazenam
a insulina nas formas de cristais que
consistem em dois átomos de zinco e
seis moléculas de insulina. O pâncre-
as humano possui em média 8 mg de
insulina, que equivale a 200 unidades
biológicas. A unidade hoje é defini-
da com base no peso, e os padrões
atuais de insulina utilizados para fins
de dosagem contem 28 unidades por
miligrama.

Figura 3. Estrutura da proinsulina humana (cadeias A e B mais peptídeo C) e da insulina. A insulina é mostrada na
forma de cadeias peptídicas A e B sombreadas (cor laranja), e o peptídeo C está representado na cor verde. Fonte:
Farmacologia básica e clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017.
HIPOGLICEMIANTES 7

SAIBA MAIS!
A insulina faz parte da mesma família dos fatores de crescimento insulina-símile (IGFs). Os
IGFs são produzidos em vários tecidos e é importante na regulação do crescimento. A insulina
pode se ligar aos receptores IGF e vice-versa. Isso justifica a macrossomia em filhos de mães
diabéticas não controladas, pois a hiperglicemia nessas pacientes estimula a produção de
insulina pelo pâncreas, que em níveis elevados ocupa os receptores IGF e estimula o cresci-
mento do feto.

Secreção de insulina por via oral ela induz a produção de

incretinas pelo intestino, que por sua
A secreção de insulina pode ser esti-
vez, também estimula a secreção de
mulada e inibida por fatores diversos
insulina no pâncreas. No estado ba-
(Tabela 1). O principal fator estimu-
sal, a insulina é excretada pelo pân-
lante é a glicose, sendo a resposta ao
creas em baixa taxa, mas quando há
açúcar por via oral maior que a res-
um estímulo secretagago, essa taxa
posta do açúcar por via endoveno-
aumenta consideravelmente.
sa, pois quando a glicose é ingerida

FATORES ESTIMULANTES FATORES INIBITÓRIOS

Glicose
Outros açúcares (ex. manose)
Atividade simpática B-adrenérgica
Aminoácidos (arginina, leucina)
Altas concentrações de ácido graxo
Hormônios (GLP-1, GIP, glucagon,
colescistocinina
Fármacos (Sulfoniureias, meglitinida, nategli-
nidae, isoproterenol e acetilcolina.
Tabela 1. Controle da secreção de insulina Fonte: Farmacologia básica e clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017.
Própria insulina
Leptina
Atividade simpática alfa-adrenérgica
Elevação crônica de glicose
Baixa concentração de ácidos graxos
Beta-bloqueadores
Outros fármacos (diazóxido, fenitoína, vimblastina e colchicina).

Na célula Beta pancreática em re- mais importante para a secreção de

pouso com níveis normais (baixo) de
ATP, o potássio (K+) sofre difusão
para fora da célula através dos canais
de K+ regulados pelo ATP, mantendo
o potencial intracelular em nível ne-
gativo totalmente polarizado. Nesse
estado, a liberação da insulina é mí-
nima. Como foi dito acima, o estímulo
insulina é a glicose. Em estados de hi-
perglicemia, a glicose entra na célula
beta pancreática através do transpor-
tador de glicose (GLUT 2), lá dentro
os produtos do metabolismo da gli-
cose levam a geração de trifosfato
de adenosina (ATP). O aumento do
ATP intracelular leva ao fechamento
 HIPOGLICEMIANTES 8

dos canais de potássio (K+), que de- influxo de cálcio e este estimulará a
sencadeia a despolarização celular e secreção de insulina por exocitose.
aberturas dos canais de cálcio volta- Para entender melhor, veja o esque-
gem dependentes, que levará a um ma da figura 4.

Figura 4. Modelo de controle da liberação de insulina da célula beta do pâncreas pela glicose. Hiperglicemia resulta
em aumento dos níveis intracelulares de ATP, que fecham os canais de potássio dependentes de ATP. A diminuição
do efluxo de potássio resulta de despolarização da célula beta e abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem.
O consequente aumento do cálcio intracelular desencadeia a secreção do hormônio. Fonte: Farmacologia básica e
clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017.

SE LIGA! O uso de betabloqueadores (ex. propranolol) deve ser evitado em pacientes

diabéticos. Mas porquê? Vamos te explicar: As ilhotas de Langerhans são inervadas tanto
pelo sistema simpático como pelo parassimpático. Quando há estímulo dos receptores Alfa-
2-adrenérgico há inibição da secreção de insulina, enquanto que estímulos aos receptores
Beta2-adrenérgico e vagal, aumentam a secreção de insulina. Desta forma, antagonista al-
fa-adrenérgicos aumentam a insulina plasmática, enquanto que os Beta-adrenérgicos dimi-
nuem sua secreção e consequentemente diminui a insulina circulante, sendo nocivo para os
pacientes diabéticos.]
HIPOGLICEMIANTES
Degradação da insulina
A degradação e eliminação da insulina
circulante é realizada principalmente
pelo fígado e rins, porém uma parcela
menor é degradada nos músculos e
outros tecidos. O fígado é responsá-
vel pela depuração da maior parte da
insulina, cerca de 60%, por ser o sitio
terminal do fluxo sanguíneo da veia
porta, enquanto que os rins removem
cerca de 35-40% do hormônio en-
dógeno. Essa relação se inverte nos
pacientes em uso de insulina sub-
cutânea, 60% da insulina exógena
são depurados pelo rim, e o fígado re-
move o restante, que equivale a cerca
de 30 a 40%. A meia-vida da insulina
circulante é de 3 a 5 minutos, e na sua
maior parte é eliminada da circulação
em torno de 10 a 15min. A atividade
proteolítica do trato gastrointestinal
destrói a insulina, por isso não pode
ser usada por via oral.
Insulina circulante
Os níveis basais séricos da insuli-
na variam de 5 a 15 μU/mL (30 a 90
pmol/L), durante a refeição, nos indi-
víduos normais, há elevação máxi-
ma para 60 a 90 μU/mL (360 a 540
pmol/L). A maior parte da insulina cir-
cula livremente, apenas uma peque-
na fração se prende a B-glubulina.
9
Receptor de insulina
Após a liberação da insulina para a
circulação, ela é difundida para os te-
cidos e para realizar suas ações é ne-
cessário que ela se ligue a receptores
presentes na membrana das células
da maioria dos tecidos. O número de
receptores por célula varia desde 40
em eritrócitos, relativamente insensí-
veis à insulina, até 30.000 por células
nos adipócitos e hepatócitos, que são
altamente sensíveis à ação da insuli-
na. O receptor de insulina consiste em
dois heterodímeros ligados por duas
pontes dissulfeto, contendo, cada um
deles, uma subunidade alfa (A), que é
totalmente extracelular e que constitui
o sitio de reconhecimento onde a in-
sulina se liga, e uma subunidade beta
(B), que se estende pela membrana
e possui atividade de tirosinocinase
(figura 5). As subunidades A inibem
a atividade das tirosinocinases das
subunidades B, quando a insulina se
liga à subunidade A ativa o receptor
e libera essa inibição, possibilitando
a aproximação e fosforilação de uma
subunidade B pela outra, bem como
a auto fosforilação em sítios específi-
cos. A ativação do receptor da insuli-
na inicia a sinalização intracelular pela
fosforilação de proteínas tais como
os substratos do receptor de insulina
(IRS). Os IRS interagem com efetores,
como por exemplo a fosfatidilinosi-
tol-3-cinase que amplificam e esten-
dem a cascata de sinalização. Essa
rede de fosforilações dentro da célula
HIPOGLICEMIANTES 10

representa o segundo mensageiro da em tecidos que são altamente sen-

insulina e resulta em múltiplos efeitos,
como por exemplo, a translocação de
transportadores da glicose (particu-
larmente GLUT 4) para a membrana
celular com objetivo de captação de
glicose para a célula, além de outras
ações como, aumento da atividade
da glicogênio-sintase e da formação
de glicogênio, múltiplos efeitos sobre
a síntese de proteína, lipólise e lipo-
gênese, e a ativação de fatores de
transcrição, que aumentam a síntese
de DNA e o crescimento e a divisão
das células. O GLUT 4 está presente
síveis à insulina, tais como músculo
esquelético e tecido adiposo, estes
se constituem importantes locais de
deposição de glicose após uma refei-
ção. O GLUT 4 se encontra dentro da
célula, sendo deslocado para a mem-
brana celular após a ativação dos re-
ceptores de insulina, assim ele facilita
a entrada de glicose na célula. Exis-
tem outros tipos de transportadores
de glicose em outros tecidos, na ta-
bela 2 vocês podem ver os tipos de
transportadores, onde se encontram
e suas determinadas funções.

Figura 5. Esquematização do receptor de insulina. A insulina se liga à subunidade alfa de seu receptor, o que provoca
a auto fosforilação do receptor da subunidade beta, que por sua vez induz à atividade da tirosinocinase. A atividade
da tirosinocinase do receptor inicia a cascata de fosforilação celular que aumenta ou diminui a atividade das enzimas,
incluindo os substratos dos receptores de insulina (IRS) que medeiam os efeitos da insulina sobre a glicose, lipídios
e metabolismo proteico. Por exemplo, os transportadores de glicose são translocados para a membrana celular, para
facilitar a entrada da glicose na célula. Fonte: Guyton, 2011.
HIPOGLICEMIANTES 11

TRANSPORTADOR TECIDOS FUNÇÃO

Todos os tecidos, particularmente os eri- Captação basal de glicose; transporte
GLUT1
trócitos e o cérebro através da barreira hematoencefálica
Células beta do pâncreas; fígado; rins; Regulação da liberação de insulina; outros
GLUT2
intestino aspectos da homeostasia da glicose
GLUT3 Cérebro e placenta Captação em neurônios, outros tecidos
GLUT4 Músculo e tecido adiposo Captação da glicose mediada pela insulina
GLUT5 Intestino e rim Absorção da frutose
Tabela 2. Transportadores da Glicose Fonte: Farmacologia básica e clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017

Efeitos da insulina sobre seus quantidade de glicose que penetra as

alvos células hepáticas é maior do que pode
ser armazenada sob a forma de gli-
A insulina é um hormônio anabólico
cogênio ou da que pode ser utilizada
essencial na manutenção da home-
para o metabolismo local dos hepa-
ostase de glicose e do crescimento e
tócitos, a insulina promove a conver-
diferenciação celular. Ela também in-
são de todo esse excesso de glicose
terfere no metabolismo da gordura e
em ácidos graxos. Esses ácidos gra-
das proteínas, ativa uma série de ro-
xos são subsequentemente empa-
tas metabólicas, além da glicólise, a li-
cotados sob a forma de triglicerídeos
pogênese e a glicogênese e inibe ou-
em lipoproteínas de densidade muito
tras, como a lipólise, a glicogenólise e
baixa e, dessa forma, transportados
a gliconeogênese hepática. Um dos
pelo sangue para o tecido adiposo. A
mais importantes de todos os efei-
insulina ativa a lipoproteína lipase
tos da insulina é o de fazer com que a
nas paredes dos capilares do tecido
maioria da glicose absorvida após re-
adiposo, que quebram os trigliceríde-
feição, seja armazenada quase ime-
os, formando outra vez ácidos graxos,
diatamente no fígado sob a forma de
requisito para que possam ser absor-
glicogênio (glicogênese), ao mesmo
vidos pelas células adiposas, onde
tempo que inibe a produção e libera-
voltam a ser convertidos em triglicerí-
ção de glicose no fígado através do
deos e armazenados. Além disso, ela
bloqueio da gliconeogênese hepática
inibe a lipólise através da inibição da
(produção hepática de glicose) e gli-
lipase hormônio sensível, por isso na
cogenólise (quebra de glicogênio em
ausência de insulina haverá quebra
glicose). No geral, a ação resultante
dessa gordura armazenada com libe-
de todos os efeitos da insulina no or-
ração de ácidos graxos para corrente
ganismo é a redução do nível de glico-
sanguínea levando a quadros de ce-
se sanguíneo, sendo considerado um
tose e acidose. O resultado final da
hormônio hipoglicemiante. Quando a
ação da insulina no metabolismo da
HIPOGLICEMIANTES
gordura é o seu armazenamento. Em
relação ao metabolismo de proteínas,
a insulina promove a tanto a sua for-
mação, como impede a sua degrada-
ção. Ela estimula o transporte de mui-
tos dos aminoácidos para as células,
aumenta os processos de tradução
do RNA mensageiro pelos ribosso-
mos, formando, desta maneira, novas
proteínas. Em contrapartida, a insuli-
na inibe o catabolismo das proteínas,
ÓRGÃO-ALVO
Fígado
Músculo
Tecido adiposo
Tabela 3. Efeitos endócrinos da insulina nos principais orgãos Fonte: Farmacologia básica e clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017.
Característica das preparações de
insulina disponíveis
As preparações de insulina comerciais
diferem em diversos aspectos, como
diferenças nas técnicas de produção
por DNA recombinante, sequência de
12
reduzindo, assim, a liberação de ami-
noácidos das células, em especial das
células musculares.
Os tecidos-alvo mais importantes de
ação da insulina são fígado, múscu-
lo e tecido adiposo, porém a insuli-
na exerce efeitos em outras células.
Para saber mais sobre os efeitos da
insulina nos principais tecidos, veja a
tabela.
AÇÕES
• Inibe a glicogenólise
• Inibe a conversão dos ácidos graxos e aminoácidos em cetoácidos
• Inibe a conversão dos aminoácidos em glicose (gliconeogênese)
• Promove o armazenamento da glicose na forma de glicogênio (glicogênese)
• Promove a síntese de triglicerídeos e a formação de LDL
• Aumento da síntese de proteínas
• Aumento no transporte de aminoácidos
• Aumento da síntese ribossômica de proteínas
• Aumento da síntese de glicogênio (glicogêneses)
• Aumento do transporte de glicose
• Ativação da glicogênio-sintase e inibição da fosforilase
• Aumento do armazenamento de triglicerídeos
• Ativa a lipoproteínas lipase (LPL) que quebram os triglicerídeos, formando
outra vez ácidos graxos, para ser absorvidos pelas células adiposas
• Inibe a lipólise através da inibição da lipase hormônio sensível
aminoácidos, concentração, solubi-
lidade, tempo de início e duração de
sua ação biológica.
Há quatro tipos principais de insulina
injetáveis:
HIPOGLICEMIANTES 13

• de ação rápida, com início muito a sua estabilidade e o prazo de vali-

rápido e curta duração;
• de ação curta, com rápido início
de ação;
• de ação intermediária;
• de ação longa, com início lento.
Essas insulinas possuem colorações
diferentes e associações com dife-
rentes produtos com o objetivo de
prolongar sua ação, melhorar estabi-
lidade, entre outros. As insulinas de
ação rápida e de ação curta se apre-
sentam em soluções transparentes
em pH neutro e contém pequenas
quantidades de zinco para melhorar
dade. As insulinas NPH (insulina com
protamina neutra Hagedorn) de ação
intermediária se apresentam em sus-
pensão turva de pH neutro e são
associadas à protamina com o obje-
tivo de se obter uma ação prolonga-
da. A insulina de ação longa, como
a glargina e a detemir são solúveis e
transparentes.
SE LIGA! Apesar de as insulinas serem
estáveis na temperatura ambiente, de-
vem ser conservadas em lugar frio, de
preferência no refrigerador. A exposição
a temperaturas muito baixas (<8ºC) ou
elevadas (<30ºC) podem degradar a in-
sulina de forma permanente.]

SAIBA MAIS!
A insulina humana é produzida por tecnologia de DNA recombinante usando cepas espe-
ciais de Escherichia coli ou leveduras. A insulina humana é extraída de células pancreáticas
e o gene da produção de insulina é isolado. Um DNA plasmidial é extraído de uma bactéria
e cortado com enzimas de restrição, formando um plasmídeo vetor. O gene humano da pro-
dução de insulina é inserido no vetor plasmidial para formar o DNA recombinante. Esse DNA
recombinante é introduzido em células bacterianas, formando as bactérias recombinantes
que se multiplicam em um tanque de fermentação e produzem a insulina humana. A insulina
é extraída e purificada, e estará pronta para uso.

Insulina de ação rápida rápida: Lispro, Asparte e Glulisina.

Essas insulinas, quando comparadas
Para produzir uma preparação de in-
à insulina regular, simulam melhor a
sulina com início de ação mais rápido
insulina endógena liberada pelo pân-
e menor duração de ação que a in-
creas no período prandial, pois elas
sulina comum, foram feitas modifica-
possuem rápido início de ação e ação
ções na molécula de insulina humana
máxima precoce. Sua ação dura em
para impedir a formação de hexâme-
torno de 2 a 4h, o que diminui o ris-
ros ou polímeros que retardam a ab-
co de glicemia pós-prandial. Vamos
sorção e ação da insulina (figura 5).
conhecer as características de cada
Existem 3 tipos de insulina de ação
uma delas.
HIPOGLICEMIANTES 14

Hexâmero de insulina Dímeros de insulina Monômeros de insulina

Difusão mínima Difusão limitada Difusão rápida

Barreira Capilar Barreira Capilar Barreira Capilar Barreira Capilar

Figura 6. Moléculas de insulina em diferentes formas. As moléculas de insulina formam hexâmeros e dímeros em
soluções. A difusão do hexâmero é dificultada por seu tamanho. A difusão dos dímeros é limitada, e a difusão dos
monômeros é rápida. Fonte: Penildo

A insulina Lispro, foi o primeiro aná- em 45 a 75 min. O tempo para atin-

logo de insulina monomérica a ser
comercializado. Ela é produzida por
tecnologia recombinante, onde dois
aminoácidos estão em posições in-
vertidas da original, a prolina na posi-
ção B28 passou para a posição B29,
ao passo que a lisina na posição B29
foi deslocada para a posição B28 (fi-
gura 7). Essa inversão não interfere
na ligação ao receptor de insulina,
nem em suas ações, muito pelo con-
trário, essa mudança trouxe a vanta-
gem de ter uma menor tendência a
autoagregação (forma de hexâmero),
produzindo dímeros e monômeros.
Após a injeção subcutânea, a insuli-
na se dissocia quase que instantane-
amente em monômeros, sendo en-
tão absorvida, com início de ação em
3 a 15minutos, e atividade máxima
gir sua atividade máxima independe
da dose. Geralmente é administrada
15min antes ou logo após a refeição.
A insulina Asparte foi criada pela
substituição da prolina na posição
B28 por um ácido aspártico de carga
negativa (figura 7). Essa modificação
foi capaz de inibir a autoagregação da
insulina, em grau semelhante a lispro.
Sua absorção e perfil de atividade
assemelham-se aos da lispro. Em
estudos clínicos, a insulina lispro e in-
sulina asparte exerceram efeitos se-
melhantes sobre o controle da glicose
e a frequência da hipoglicemia, com
taxas mais baixas quando compara-
da a insulina regular.
HIPOGLICEMIANTES 15

SAIBA MAIS!
O análogo ultrarrápido mais recente é o Fiasp. Trata-se de uma formulação da insulina as-
parte a qual foi adicionada nicotinamida (vitamina B3), resultando em uma absorção mais
rápida, com início e pico de ação mais rápidos. É constituída por uma solução aquosa, incolor
e levemente acida (pH = 7,1) e em comparação com a insulina asparte, o Fiasp tem início de
ação 5 minutos antes, pico 11 minutos mais cedo, e nos primeiros 15 minutos da aplicação
disponibiliza mais insulina na circulação.

A insulina Glulisina é obtida pela Embora as insulinas de ação rápida

substituição da lisina por ácido glu-
tâmico em B29 e substituição da as-
paragina pela lisina em B23 (figura
7). Essas substituições levam a uma
redução da autoagregação e rápida
dissociação em monômeros ativos. O
perfil de início e tempo de ação asse-
melha-se as da lispro e asparte.
sejam mais caras que a insulina regu-
lar , a conveniência dos pacientes em
relação ao momento da administra-
ção pré-refeição e a redução da hipo-
glicemia relatada em alguns estudos
representam vantagens importantes
para os pacientes.

Figura 7. Análogos da insulina e suas modificações com o objetivo de alterar seu perfil farmacocinético. Em azul temos
a molécula de insulina com 2 cadeias (A e B) e com o total de 51 aminoácidos. Em verde, temos a insulina lispro origi-
nada através da inversão dos aminoácidos 28 e 29 na cadeia B. em laranja temos a glulisina através da substituição da
asparagina por Lisina em B23 e da Lisina por ácido glutâmico em B29. em vermelho, substituição da prolina na posição
B28 por um ácido aspártico gerando a insulina asparte. Essas 3 insulinas têm como resultado menor tendência à auto-
agregação e, portanto, ação mais rápida. Em marrom, na insulina determir, a treonina na posição B30 é suprimida, e o
ácido mirístico (cadeia de ácidos graxos C-14) é fixado à lisina na posição B29 terminal, isso aumenta a ligação reversí-
vel a albumina, lentificando sua ação. Em lilás, a insulina glargina é originada com substituição de glicina por asparagina
na posição da cadeia A 21 e pela adição de duas moléculas de arginina (31, 32) ao terminal amino da cadeia B, levando
à absorção mais lenta desta molécula. Fonte: As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman, 2012.
HIPOGLICEMIANTES
Insulina da ação curta
A insulina regular é uma insulina de
ação curta. Trata-se de uma insulina
solúvel complexada com zinco que
possui a mesma sequência de ami-
noácidos que a insulina humana en-
dógena. Após a injeção por via sub-
cutânea, os hexâmeros formados se
dissociam em dímeros e monômeros
para então serem absorvidos (figura
5). Isso causa um atraso no aumento
das concentrações de insulina na cor-
rente sanguínea, por isso seu efeito é
obtido apenas após 30 minutos da
injeção subcutânea, atingindo um
pico entre 2 e 4 horas e, em geral, du-
rando 5 a 8 horas, tempo esse, maior
que o tempo de duração do aumento
da glicose no período pós-prandial,
podendo levar a quadros de hipo-
glicemia horas depois de comer. Por-
tanto, a absorção tardia da insulina
regular faz com que esta deva ser
usada 30 a 45 minutos antes das re-
feições, no entanto, alguns pacientes
tendem a aplicá-la na hora da refei-
ção, o que contribui para hiperglice-
mias pós-prandiais e hipoglicemias
no período entre as refeições, pois a
insulina regular atingirá seu pico no
horário em que a alimentação já foi
metabolizada.
A duração de ação, o tempo de iní-
cio e o pico da insulina regular, au-
mentam com o tamanho da dose.
Do ponto de vista clínico, isso repre-
senta um grande problema, pois a
farmacocinética e a farmacodinâmica
16
de pequenas doses de insulina regu-
lar diferem muito daquelas de gran-
des doses, podendo levar a um de-
sequilíbrio entre a disponibilidade de
insulina e sua necessidade.
A insulina regular endovenosa é bas-
tante usada no tratamento de ceto-
acidose diabética. Quando diluída,
sofre dissociação imediata dos he-
xâmeros em monômeros, facilitando
sua absorção.
Insulinas de ação intermediária
A insulina NPH (protamina neutra
Hagedorn) é uma suspensão cris-
talizada de insulina humana, prota-
mina e zinco em um tampão neutro
que atrasa a liberação da insulina na
corrente sanguínea. Isso produz uma
solução turva ou esbranquiçada, dife-
rente das soluções transparentes de
outras insulinas. Geralmente é usa-
da para controle de insulina basal,
sendo necessário a administração de
pelo menos duas vezes ao dia para
fornecer cobertura basal de 24 ho-
ras. Após injeção subcutânea, as en-
zimas teciduais proteolíticas degra-
dam a protamina, possibilitando sua
absorção. A insulina NPH tem início
de ação de cerca de 2 horas e dura-
ção aproximada de 8 a 18 horas, com
duração normal de ação em torno de
12 horas. A ação da insulina NPH é
imprevisível, e existe uma grande va-
riabilidade de absorção. Seu uso clini-
co está declinando, em virtude de sua
HIPOGLICEMIANTES
farmacocinética adversa e com o fato
de existirem outras insulinas de ação
longa disponíveis e que apresentam
ação mais previsível e fisiológica.
Insulinas de ação longa
A insulina glargina é idêntica à insu-
lina humana, exceto pela substituição
de glicina por asparagina na posição
A21 e pela adição de duas moléculas
de arginina ao terminal amino da ca-
deia B da molécula de insulina, desta
forma, esse análogo da insulina é so-
lúvel em
solução ácida, mas precipita no pH
mais neutro do corpo (figura 7). Após
administração subcutânea, a glargi-
na precipita no tecido, formando he-
xâmeros, o que atrasa a absorção e
prolonga a duração de sua ação. Ela
não possui pico de ação e exibe um
platô de concentração plasmática. A
glargina apresenta início de ação len-
to (cerca de 2h) e tem a duração de
sua ação mantida de 20 a 24 horas
ou mais. Em geral, a glargina é ad-
ministrada uma vez ao dia; todavia,
alguns indivíduos muito sensíveis ou
resistentes à insulina beneficiam-se
de doses fracionadas (2 vezes ao dia).
Para manter a solubilidade, a formu-
lação é extremamente ácida (pH = 4),
e a glargina não deve ser misturada
com outra insulina. Em comparação à
NPH, a glargina tem menos hipogli-
cemia noturna.
17
A insulina determir é o análogo de
insulina mais recentemente desen-
volvido. A treonina terminal é supri-
mida da posição B30, e o ácido mi-
rístico (cadeia de ácidos graxos C-14)
é fixado à lisina na posição B29 ter-
minal (figura 7). Essas modificações
prolongam a disponibilidade do aná-
logo injetado, aumentando tanto a
autoagregação no tecido subcutâneo
como a ligação reversível à albumina
devido a presença da cadeia lateral
de ácidos graxos. A detemir tem um
início aproximado de ação de 2 horas,
com o pico de ação entre 3 a 9 ho-
ras e com duração que varia entre 6 e
24 horas, pois vai depender da dose
de insulina utilizada. Doses mais al-
tas estão associadas a durações mais
longas de ação. Geralmente é admi-
nistrada duas vezes ao dia para ob-
tenção de um nível basal uniforme de
insulina. Comparado com a glargina,
ela tem um pico perceptível e rara-
mente dura 24 horas. A detemir não
pode ser misturado com insulinas de
ação rápida, pois a cinética de ambas
será alterada.
A farmacocinética das principais in-
sulinas está resumida na Tabela 4 e
na Figura 9. É preciso salientar que
os valores apresentados na tabela 4
são valores aproximados, pois a ação
e duração das insulinas podem variar
de indivíduo para indivíduo. O gráfico
apresentado na figura 9 nos dá uma
ideia da duração da ação de forma
mais visível.
HIPOGLICEMIANTES 18

SE LIGA! Um dos fatores que determinam a velocidade de absorção da insulina é o seu local
de administração. A insulina é administrada via subcutânea e sua absorção é mais rápida
nas seguintes regiões (ordem decrescente): parede abdominal, braço, face anterior da coxa
e glúteos. A insulina regular antes da refeição deve ser rapidamente absorvida e, portanto,
a injeção na parede abdominal pode ser preferível. Já insulina de ação intermediária à noite
deve ser absorvida lentamente para garantir uma duração da ação que dura durante a noite,
e pode ser preferível a injeção na perna ou nádega.

Figura 8. As áreas sombreadas podem ser usadas para injeções de insulina. Fonte: Uptodate,2020

Misturas de insulina pode misturar em sua seringa a dose

da insulina NPH e da insulina regu-
Na maioria dos pacientes, a terapia
lar e injetar de preferência 30 minu-
com insulina é realizada a partir da
tos antes das refeições, pois esse é
associação entre as insulinas de ação
o tempo de início de ação da insulina
mais rápida para que posso ser usa-
regular. As insulinas Lispro, asparte e
da antes das refeições principais e
glulisina também podem ser mistura-
as insulinas responsáveis por manter
das com a NPH, sem afetar sua rá-
um estado basal de insulina circulan-
pida absorção, e devem ser injetadas
te. Por exemplo, a NPH necessita de
poucos minutos antes das refeições.
várias horas para alcançar níveis te-
Misturas como essas não podem ser
rapêuticos adequados, sendo neces-
feitas com a insulina Glargina e De-
sário o uso de uma insulina com ação
termir, que devem ser administradas
rápida, como por exemplo, a insuli-
em injeções separadas. Apesar des-
na regular, antes das refeições. Para
se procedimento diminuir o número
evitar várias agulhadas, o paciente
HIPOGLICEMIANTES
de injeções, ele requer habilidade,
conhecimento da técnica e atenção
especial do usuário para fazer a dose
correta das insulinas. Existem à dis-
posição do mercado, preparações de
insulinas pré-misturadas em diferen-
tes proporções, ela pode ser útil para
pacientes com restrições visuais ou
motoras, que tenham dificuldade na
realização correta e segura da mistu-
ra de dois tipos de insulinas com dife-
rentes tempos de ação, para aqueles
que rejeitem o esquema de insuli-
nização mais intensivo e para pa-
cientes com DM2 com necessidade
de insulinização plena. As insulinas
pré-misturadas eram instáveis até o
desenvolvimento de insulinas inter-
mediárias compostas de complexos
isófanos de protamina com lispro e
asparte. Essas insulinas intermediá-
rias foram denominadas “NPL” (pro-
tamina lispro neutra) e “NPA” (prota-
mina asparte neutra), e sua ação dura
TIPO DE INSULINA INÍCIO DE AÇÃO
Lispro, asparte e
3 a 15 minutos
glulisina
Regular 30 minutos
NPH 2 horas
Glargina 2 horas
Determir 2 horas
Tabela 4. Farmacocinética das preparações de insulina mais usadas Legenda: NPH (Protamina Neutra Hagedorn); (*) A
duração da ação depende da dose. Em doses altas, a duração pode chegar a 24h. Fonte: Uptodate, 2020.
19
o mesmo que a da insulina NPH. Elas
têm a vantagem de permitir associa-
ções pré-misturadas de lispro e NPL e
de NPA e asparte, as quais demons-
traram ser seguras e efetivas em es-
tudos clínicos. No mercado brasileiro,
existem formulações de pré-mistura
com insulinas humanas (NPH e re-
gular, na formulação 70/30) e com
análogos de insulina (lispro protami-
na + lispro, nas formulações 75/25 e
50/50, e asparte protamina + aspar-
te, na formulação 70/30).
SE LIGA! Embora a NPH possa ser
misturada com insulina regular em uma
única seringa para injeção, as duas in-
sulinas devem ser misturadas imediata-
mente antes da injeção. A insulina regu-
lar (“clara”) deve ser aspirada antes da
insulina NPH (“turva”), pois fazendo o
contrário, os cristais da NPH podem en-
trar no frasco da regular, reduzindo a sua
atividade. Esta mistura deve ser injetada
imediatamente após a preparação.
PICO DE AÇÃO DURAÇÃO DA AÇÃO
45 a 75 minutos 2 a 4 horas
2 a 4 horas 5 a 8 horas
4 a 12 horas 8 a 18 horas (duração normal 12h)
Sem pico 20 a >24horas
3 a 9 horas 6 a 24horas*
HIPOGLICEMIANTES 20

Figura 9. O gráfico mostra a extensão e duração de ação de vários tipos de insulina, conforme indicado pelas taxas de
infusão de glicose (mg/kg/min) necessárias para se manter uma concentração constante de glicose. As ações duram o
indicado para uma dose média de 0,2 a 0,3 U/kg. A duração da insulina regular e da NPH aumenta consideravelmente
quando se aumenta a dose. Fonte: Farmacologia básica e clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017.

Sistemas de administração de Administração-padrão

insulina O método padrão para a absorção
A insulina é administrada via sub- de insulina é a injeção subcutânea
cutânea através de vários dispositi- com agulhas e seringas descartá-
vos que veremos logo abaixo. veis, e apesar dos avanços tecnológi-
cos dos dispositivos de insulina, este
é ainda o mais usado no Brasil. A se-
SE LIGA! O rodízio dos pontos de apli-
cação da insulina é fator decisivo para
ringa é graduada em unidade (UI) até
um tratamento insulínico seguro e eficaz, 100, por isso são identificadas como
prevenindo lipo-hipertrofia e descontro- seringas U100. As seringas são de
le glicêmico. A Associação Americana uso individual e único, devendo ser
de Diabetes (ADA) recomenda a aplica-
ção em um local por semana, esgotan- descartadas após o primeiro uso
do-se as possibilidades de quadrantes (figura10).
da mesma região (por exemplo abdo-
me), para só então escolher outro. Para
múltiplas aplicações diárias, entretanto,
essa recomendação não é facilmente
executada, sendo necessário o plane-
jamento de rodizio das áreas. O profis-
sional de saúde deve avaliar o esquema
de rodízio a cada consulta e ajustá-lo de
acordo com a necessidade e conforme
a terapia avança. O rodízio apropriado e
consistente dos pontos de aplicação co-
labora para proteger e manter o tecido
subcutâneo normal. Figura 10. Seringa e agulha de insulina. Fonte: https://
bit.ly/2VZdRL9
HIPOGLICEMIANTES 21

Em 2019, o Sistema Único de Saúde

SE LIGA! A angulação das agulhas na (SUS) iniciou a dispensação de cane-
aplicação de insulina varia conforme o ta de insulina descartável, uma gran-
comprimento da agulha. Em agulhas
de conquista para o tratamento com
com 4 ou 5 mm de comprimento, reco-
menda-se angulo de 90°. Em agulhas insulina no Brasil (figura 11).
com 6 ou 8 mm de comprimento, o ân-
gulo pode variar entre 45° e 90° para
adultos, de acordo com a quantidade de
tecido subcutâneo no local da injeção
(em pacientes obesos costuma-se usar
90º), e de 45° para crianças e adoles-
centes. Em agulhas com mais de 8 mm
de comprimento, o ângulo indicado é
de 45°, independentemente da quanti-
dade de tecido subcutâneo em adultos,
não sendo indicadas para crianças e
adolescentes.] Figura 11. Caneta de insulina. Fonte: https://bit.
ly/3dc6BBl

Injetores portáteis do tipo caneta

Dispositivos de infusão subcutânea
Foram criados injetores portáteis do contínua de insulina
tamanho de uma caneta para faci-
O sistema de infusão continua de in-
litar a vida de pacientes que faziam
sulina (ISCI) subcutâneo, também co-
uso de múltiplas injeções de insuli-
nhecido como terapia com bomba de
na. Existem canetas recarregáveis e
insulina, consiste em um dispositivo
descartáveis, nelas podem-se regis-
eletrônico que realiza infusão conti-
trar doses pares e impares, a depen-
nuada de micro-doses de análogo de
der da necessidade do paciente. Elas
insulina rápida (lispro, asparte e glu-
têm cores e/ou identificações diferen-
lisina), por meio de pré-programação
ciadas, para evitar a troca do tipo de
individualizada, e proporciona tanto li-
insulina no momento da aplicação.
beração continua de insulina, chama-
Entre as vantagens da caneta em re-
da basal, como liberação de insulina
lação a seringa, estão a praticidade de
bolus de uso prandial ou para even-
manuseio e de transporte e a disponi-
tuais correções de hiperglicemia. Os
bilidade de agulhas mais curtas, com
dispositivos possuem reservatório de
4, 5 ou 6 mm de comprimento, além
insulina, conjunto de infusão (cateter e
de agulhas com alto fluxo (paredes
cânula) e bateria (figura 12). Em geral,
mais finas). Essas vantagens propor-
o dispositivo é colocado no cinto ou
cionam maior aceitação social e boa
em uma bolsa, sendo a insulina infun-
adesão ao tratamento, colaboran-
dida por meio de um tubo de plástico
do para o melhor controle glicêmico.
HIPOGLICEMIANTES 22

fino, conectado ao equipamento de mais fisiológico de reposição da insu-

infusão inserido por via subcutânea.
O abdome constitui o local preferido
do equipamento de infusão, embora o
flanco e a coxa também sejam utiliza-
dos. O reservatório de insulina, o tubo
e o equipamento de infusão precisam
ser trocados, utilizando-se uma técni-
ca estéril, a cada 2 ou 3 dias. O siste-
ma de ISCI e considerado o método
lina. O uso desses dispositivos de in-
fusão continua é incentivado em ca-
sos de indivíduos incapazes de obter
o controle necessário com esquemas
de múltiplas injeções ou em circuns-
tâncias nas quais se deseja um con-
trole excelente do nível de glicemia,
como durante a gravidez.

SAIBA MAIS!
A bomba deve ser desconectada o durante banho e atividades como natação, pois não são
à prova d’agua. É recomendado ficar sem a bomba no máximo durante 2 horas. Após esse
período é necessário monitorar a glicose, com maior frequência, e realizar bolus de correção,
se necessário. Existem bombas mais modernas, que são a prova d’agua por 24 horas. Para
atividades de impacto/contato, a recomendação é retirar a bomba e respeitar o tempo máxi-
mo, para prevenir a cetoacidose.

Figura 12. Dispositivos de infusão subcutânea contínua
de insulina. Fonte: https://bit.ly/35qUCgR
Insulina inalada
Atualmente, foi aprovada para uso
uma formulação em pó seco de in-
sulina regular recombinante (insuli-
na de tecnologia tecnosfera). Após a
sua inalação, a partir de um pequeno
aparelho de uso individual, os níveis
máximos de insulina são alcançados
em 12 a 15 minutos e declinam para
valores basais em 3 horas, com iní-
cio significativamente mais rápido e
duração mais curta do que a insulina
subcutânea. O efeito adverso mais
comum da insulina inalada consistiu
em tosse, afetando 27% dos pacien-
tes, de modo que o uso requer teste
inicial da função pulmonar, com re-
petição do teste após seis meses de
uso e anualmente a partir de então. O
HIPOGLICEMIANTES
fármaco está contraindicado para fu-
mantes e pacientes com doença pul-
monar obstrutiva crônica.
Figura 13. Aparelho utilizado para uso de insulina ina-
lável. Fonte: https://bit.ly/3bZVJ9v
Tratamento com insulina
O DM1 se caracteriza por produção
insuficiente de insulina, portanto, o
tratamento medicamentoso depen-
de da reposição desse hormônio,
utilizando-se de esquemas e prepa-
rações variados e estabelecendo-se
“alvos glicêmicos” pré e pós-prandiais
para serem alcançados. A Tabela 5
resume as principais metas de con-
trole glicêmico e de HbA1c adotadas
pela Sociedade Brasileira de Diabetes
(SBD).
GLICEMIA GLICEMIA
PRÉ-PRANDIAL PÓS-PRANDIAL
HBA1C
<100mg/dL <160mg/dL <7,0%
Tabela 5. Metas glicêmicas propostas pela SBD
Fonte: Diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes,
2019-2020.
23
O tratamento com insulina é impres-
cindível no paciente com DM1 e deve
ser iniciado o mais rápido possível
após o diagnóstico, para prevenir a
descompensação metabólica e a ce-
toacidose diabética (CAD). A dose di-
ária total de insulina preconizada em
pacientes com DM1, com diagnostico
recente ou logo após diagnóstico de
cetoacidose diabética, varia de 0,5 a
1,0 U/kg/dia. Durante a fase de remis-
são parcial, a dose diária total de in-
sulina administrada é < 0,5 U/kg/ dia
(até < 0,3 U/kg/dia). Recomenda-se
que a dose basal de insulina diária
varie de 30 a 50% da dose total, a fim
de tentar mimetizar a secreção endó-
gena de insulina, e que o restante da
dose diária seja em forma de bolus
pré-refeições.
Diferentemente do que ocorre no
DM1, em que 100% dos pacientes
precisam de insulina exógena no tra-
tamento, a maioria dos pacientes com
DM2 não utiliza insulina inicialmen-
te após o diagnóstico. A frequência
de uso da insulina no tratamento do
DM2, seja em combinação com ou-
tros hipoglicemiantes, seja isolada-
mente, aumenta progressivamente
ao longo da doença, pois ocorre um
declínio progressivo da função da cé-
lula beta pancreática.
Quando o uso terapêutico de hipogli-
cemiantes orais não for mais eficien-
te em manter um controle glicêmico
adequado, preconiza-se a introdu-
ção de insulina exógena. A estratégia
HIPOGLICEMIANTES 24

preferencial para iniciar a insulino- ser prescrita à noite. As drogas orais

terapia nos pacientes com DM2 é a
introdução de uma única dose diária
de insulina basal. A dose inicial de in-
sulina usualmente é de 0,1 a 0,2 UI/
kg/dia. Essa dose de insulina costuma
constantes do esquema combinado
cobrem as necessidades prandiais,
atuando com maior eficiência à me-
dida que se reduz a glicotoxicidade
pela introdução da insulina.

SE LIGA! A cetoacidose diabética (CAD) é uma complicação grave que pode ocorrer tanto na
evolução do DM1(mais comum), como pode acontecer em alguns casos de DM2 (incomum).
Em 25% dos pacientes com DM1 o diagnóstico de diabetes é feito após um quadro de CAD,
sendo a causa mais comum de morte entre crianças e adolescentes com DM1. Alguns fatores
são listados como precipitantes dessa condição tais como infecções (mais comum), acidente
vascular cerebral (AVC), ingestão excessiva de álcool, pancreatite aguda, infarto agudo do
miocárdio (IAM), traumas, uso de glicocorticoides em altas doses e drogas ilícitas (cocaína).
O desenvolvimento da CAD se dá pela diminuição sanguínea de insulina com ativação de
hormônios contra regulatórios como o glucagon, catecolaminas, cortisol e hormônio do cres-
cimento. O resultado será a maior produção de glicose pelo fígado e rins e diminuição de sua
captação pelos tecidos periféricos, levando ao quadro de hiperglicemia e hiperosmolaridade,
que está associado ao aumento da liberação dos ácidos graxos provocados pela lipólise, onde
serão levados até o fígado para serem oxidados em corpos cetônicos, levando à cetonemia
e acidose metabólica. Os sinais e sintomas consistem em náuseas, vômitos, dor abdominal,
respiração profunda e lenta (Kussmaul), alteração do estado mental, elevação dos níveis san-
guíneos e urinários de cetonas e glicose, pH arterial inferior a 7,3 e baixo nível de bicarbonato
(< 15 mmol/L). O tratamento é realizado com hidratação venosa intensa para corrigir a desi-
dratação, correção dos distúrbios eletrolíticos, se necessário e o uso de insulinoterapia. Nos
casos mais graves, a via de escolha é a infusão intravenosa contínua de insulina regular com a
dose de 0,1 U/kg/h. Em casos leves ou moderados, pode-se utilizar insulina regular IM, a cada
hora, ou análogos ultrarrápidos SC, a cada 1 ou 2 horas.]
HIPOGLICEMIANTES 25

SE LIGA! A síndrome hiperosmolar hiperglicêmica (SHH) é uma complicação grave mais co-
mum nos pacientes com DM2, sendo incomum em pacientes com DM1. É menos comum que
a CAD, porém possui maior morbimortalidade. Essa síndrome é caracterizada por hiperglice-
mia severa (>600), hiperosmolaridade e desidratação, porém não há cetoacidose associada
como na CAD. A SHH está associada a fatores precipitantes, que devem ser pesquisados e
tratados, são eles infecção (mais comum), cirurgias ou eventos isquêmicos, comorbidades,
idade avançada e severidade de desidratação. O desenvolvimento de SHH se dá pelo pela
redução da insulina, aumento da resistência dos tecidos à insulina e concomitante aumento
dos hormônios contrarreguladores. A consequência será aumento da produção de glicose
pelo fígado e rins, menor utilização periférica de glicose, que culminarão em hiperglicemia
levando a diurese osmótica e a depleção de volume intravascular, podendo ocasionar desi-
dratação, redução da taxa de filtração glomerular e alterações hemodinâmicas (hipotensão e
choque). A ausência de corpos cetônicos e acidose metabólica na SHH pode ser explicada
pelo fato de que os níveis de insulina presentes podem ser adequados para prevenir a lipó-
lise e subsequente cetogênese. A SHH tem início insidioso. Em geral, os pacientes relatam
histórico de poliúria, polidipsia, fraqueza, turvação visual e declínio progressivo do nível de
consciência. Nos quadros mais graves, pode haver sintomas neurológicos focais, convulsões,
hipotensão, choque e/ou insuficiência renal aguda. Náuseas e vômitos são incomuns na SHH.
Os achados laboratoriais diagnósticos para SHH são glicemia superior a 600 mg/dL, osmo-
laridade sérica efetiva superior a 320 mOsm/L e ausência de cetoacidose (pH > 7,3 e bicar-
bonato > 18 mEq/L). O tratamento da SHH consiste em reidratação agressiva e restauração
da glicose e dos eletrólitos. A insulinoterapia deve ser feita com insulina regular intravenosa
com a administração de bolus intravenoso inicial de 0,10 U/kg, seguido de infusão continua
na dose de 0,1 U/kg/hora. Tanto em CAD como em SHH a infusão de insulina só pode ser
realizada se o K+ sérico for >3,3 pelo risco de arritmias cárdicas e fadiga muscular. Nesses
casos, primeiro se corrige o K+ e depois faz a insulina.]

SAIBA MAIS!
Vários estudos mostraram que o controle rigoroso da glicemia beneficia os pacientes porta-
dores tanto do diabetes tipo 1 como de diabetes tipo 2. Em um estudo prospectivo rando-
mizado de longo prazo, envolvendo 1.441 pacientes com diabetes tipo 1, foi relatado que “a
quase normalização” do nível de glicemia resultou em retardo no aparecimento e em acentu-
ada redução da progressão das complicações microvasculares e neuropáticas do diabetes, foi
observada uma redução de cerca de 60% no risco de retinopatia, nefropatia e neuropatia dia-
béticas no grupo de controle rigoroso, em comparação com o grupo de controle convencional.
Portanto, o consenso da American Diabetes Association orienta que a terapia-padrão nos
pacientes diabéticos seja o controle intensivo da glicemia (controle normal ou quase normal
da glicemia) associado a um treinamento abrangente de autoadministração. Porém existem
alguns pacientes que são exceção, como os pacientes com doença renal avançada e indiví-
duos idosos, visto que, nesses grupos, os riscos de hipoglicemia podem superar o benefício
de um controle normal ou quase normal da glicemia, e em crianças com menos de 7 anos,
devido à extrema suscetibilidade de lesão por hipoglicemia no cérebro em desenvolvimento.
HIPOGLICEMIANTES
Complicações da insulinoterapia
A terapia com insulina pode trazer al-
guns riscos aos usuários, sendo a hipo-
glicemia o mais comum deles. Veremos
agora sobre cada um desses riscos.
Hipoglicemia
A hipoglicemia em pacientes diabéti-
cos em uso de insulina pode ser origi-
nada a partir da ingestão inadequada
de carboidratos, exercício físico inco-
mum e doses altas de insulina. Os sin-
tomas de hipoglicemia são: taquicardia,
palpitações, sudorese, tremor, náuse-
as, fome, podendo evoluir para convul-
sões e coma nos casos mais graves e
sem tratamento. O tratamento se re-
sume à administração de glicose que
pode ser feita através de açúcar sim-
ples ou glicose na forma líquida. Nos
pacientes com perda de consciência, o
tratamento de escolha consiste na ad-
ministração de 20 a 50 mL de solução
de glicose a 50% por infusão intrave-
nosa, durante um período de 2 a 3 mi-
nutos. Se não houver disponibilidade
de terapia intravenosa, a injeção de 1
mg de glucagon por via subcutânea
ou intramuscular pode restabelecer a
consciência em 15 minutos, permitin-
do a ingestão de açúcar.
Alergia à insulina
A alergia à insulina é uma reação de
hipersensibilidade de tipo imediato, e
uma condição
rara. A urticária local ou sistêmica re-
sulta da liberação de histamina por
mastócitos teciduais sensibilizados
26
por anticorpos IgE anti-insulina. Nos
casos graves, ocorre anafilaxia. Sua
incidência diminuiu bastante com as
insulinas humanas e análogos, pela
diminuição de contaminantes protei-
cos não insulínicos, que são os res-
ponsáveis pela sensibilidade.
Resistência à insulina
Na maioria dos pacientes tratados
com insulina, observa-se o desenvol-
vimento de baixos
títulos de anticorpos IgG anti-insulina
circulantes, que neutralizam, em grau
insignificante, a ação da insulina.
Lipodistrofia no local de injeções
A lipodistrofia (hipertrofia do tecido
adiposo) é uma complicação total-
mente evitável. Ela acontece quando
múltiplas aplicações de insulina são
feitas no mesmo local do tecido sub-
cutâneo. Para resolver o problema, o
paciente pode fazer rodízio das áreas
de aplicação.
Risco aumentado de câncer
Foi relatado um risco aumentado de
câncer atribuído a resistência à insuli-
na e a hiperinsulinemia em indivíduos
com resistência à insulina, pré-diabe-
tes e diabetes tipo 2. Esse risco tem
relação com o tratamento com insu-
lina e sulfonilureias, as quais aumen-
tam os níveis circulantes de insulina.
Porém essas observações epidemio-
lógicas são preliminares e não modifi-
caram as diretrizes de prescrição.
HIPOGLICEMIANTES 27

MAPA MENTAL: INSULINA HUMANA E SEUS ANÁLOGOS

Menos hipoglicemia noturna Inicio da ação: Menor risco de

quando comparado a NPH 3 a 15 min hipoglicemia

Pico: 3 a 9h Solução transparente

Pico: 45 a 75min
e pH neutro
Inicio de ação: 30 min
Inicio da ação: 2h
Duração da ação: Simulam melhor a
2 a 4 horas insulina endógena
Duração da ação: 6 a 24h,
Pico: 2 a 4 horas
depende da dose Lispro,
Ação rápida asparte,
Geralmente é administrada glulisina
Duração da ação:
duas vezes ao dia
Determir 5 a 8 horas
Não pode ser misturada
com outras insulinas Maior risco de
Ação longa Ação curta
hipoglicemia
Menos hipoglicemia noturna
quando comparado a NPH Glargina Regular Inicio da ação, pico
e duração da ação
dependem da dose
Não tem pico Ação intermediaria NPH
Usada no tratamento
de cetoacidose diabética
Inicio da ação: 2h via endovenosa
Solução turva
Inicio da ação: 2h
de pH neutro
Solução transparente
Duração da ação: 20 a >24h e pH neutro
Usada para controle
Pico: 4 a 12 h
basal de insulina
Usada uma vez ao dia
Duração da ação: Necessário ser usada
2x ao dia para
8 a 18h controle de 24h
Não pode ser misturada
com outras insulinas
HIPOGLICEMIANTES 28

Miméticos da incretina A exenatida é apresentada em cane-

tas de doses fixas (5 mcg e 10 mcg),
As incretinas são hormônios libera-
sendo injetada por via SC, 60 minutos
dos pelo intestino, após a ingestão de
antes do desjejum e do jantar. Alcança
glicose por via oral. Elas são liberadas
uma concentração máxima em cerca
na corrente sanguínea e atingem o
de 2 horas, com duração de ação de
pâncreas estimulando a produção de
até 10 horas. A terapia é iniciada com
insulina e também a inibição de glu-
5 mcg, duas vezes ao dia durante o
cagon, com consequente diminuição
primeiro mês e, se for tolerada, pode
da glicose sanguínea. São exemplos
ser aumentada para 10 mcg, duas
de incretinas: peptídeo semelhante ao
vezes ao dia. Existe uma exenatida
glucagon-1 (GLP-1) e o peptídeo in-
de ação longa, forma de pó (2 mg),
sulinotrópico dependente de glicose
cuja preparação pode ser administra-
(GIP). O GLP-1 também está associa-
da uma vez por semana. O principal
do à diminuição da fome em pacien-
efeito colateral consiste em náuse-
tes diabéticos, que pode ser atrelado
as (cerca de 44% dos usuários), que
a sua função no retardo do esvazia-
são dependentes da dose e que di-
mento gástrico ou algum possível
minuem com o decorrer do tempo.
efeito no sistema nervoso central.
Ocorre perda de peso da ordem de
Portanto, os miméticos da incretina 2 a 3 kg, que contribui para a melhora
ou agonistas do receptor de peptídeo do controle da glicose. Por sofrer fil-
semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) tração glomerular, o fármaco não está
são drogas antidiabéticas que agem aprovado para uso em pacientes com
aumentando a função das incretinas taxa de filtração glomerular estimada
para obter maior nível de insulina san- em menos de 30 mL/min.
guínea. Dispõe-se para uso clínico de
A liraglutida é um análogo solúvel
quatro desses agonistas do receptor
do GLP-1 de ácidos graxos acilados.
de GLP-1: a exenatida, a liraglutida,
Possui meia-vida de cerca de 12
a albiglutida e a dulaglutida. Todos
horas, possibilitando a administração
eles possuem como efeito colateral a
de uma dose única ao dia. O trata-
intolerância gastrintestinal, portan-
mento é iniciado com uma dose de
to, deve-se utilizar a menor dosagem
0,6 mg e aumentado depois de uma
no início do tratamento, fazendo au-
semana para 1,2 mg ao dia. Se hou-
mentos progressivos de acordo com
ver necessidade, a dose pode ser au-
a tolerância do paciente. Além disso,
mentada para 1,8 mg ao dia. A per-
todos são de aplicação subcutânea
da de peso pode variar de 0 a 3,2kg.
(SC).
Os efeitos colaterais mais frequentes
HIPOGLICEMIANTES
consistem em náuseas (28%) e vô-
mitos (10%).
A albiglutida é um dímero de GLP-1
humano fundido com albumina hu-
mana. A meia-vida da albiglutida é de
cerca de 5 dias, e um estado de equi-
líbrio dinâmico é alcançado depois de
4 a 5 semanas de sua administração
uma vez por semana. A dose habitual
é de 30 mg por semana por injeção
subcutânea. A perda de peso é mui-
to menos comum do que aquela ob-
servada com a exenatida e liraglutida.
Os efeitos colaterais mais frequentes
consistem em náuseas e eritema no
local de injeção.
A dulaglutida é um análogo do GLP-
1 de longa duração, consiste em duas
moléculas do análogo de GLP-1 li-
gadas de modo covalente a um frag-
mento Fc da IgG4 humana. A meia-
-vida da dulaglutida é de cerca de 5
29
dias. A dose habitual e de 0,75 mg
por semana por injeção subcutânea.
A dose máxima recomendada e de
1,5 mg por semana. As reações ad-
versas mais frequentes consistem em
náuseas, diarreia e vômitos.
Todos os agonistas do receptor de
GLP-1 podem aumentar o risco de
pancreatite. Os pacientes em uso
desses fármacos devem ser aconse-
lhados a procurar assistência médica
imediata se tiverem dor abdominal in-
tensa, persistente e inexplicável. Es-
ses fármacos não devem ser usados
em indivíduos com história clínica ou
familiar pregressa de câncer medular
de tireoide ou síndrome de neoplasia
endócrina múltipla (NEM) tipo 2, pois
estimulam o desenvolvimento de tu-
mores de células C (parafoliculares)
da tireoide em roedores.
HIPOGLICEMIANTES 30

MAPA MENTAL: ANÁLOGOS DO GLP-1

• Drogas que agem aumentando

a função das incretinas, como
Canetas de dose fixa
GLP-1, para estimular secreção
(5mcg e 10mcg)
de insulina
• Efeito colateral mais importante:
Intolerância Gastrointestinal Duração da ação
• Uso: Subcutâneo de até 10 horas
Meia-vida de 5 dias
Terapia inicial: 5mcg,
2 x ao dia, podendo progredir
a dose posteriormente.
Uso: 30 mg por semana
ANÁLOGOS Exenatida de ação longa:
Albiglutida Exenatida
DO GLP-1 uso uma vez na semana
Perda de peso
menos comum
Não usar em pacientes
Efeitos colaterais: com TFG<30ml/min
náuseas e eritema no
local de injeção. Dulaglutida Liraglutida Efeito colateral:
náuseas (44%)
Uso: 0,75 mg
Meia-vida de 12 horas
por semana
Perda de peso
Dose máxima:
Dose única diária
1,5 mg por semana

Terapia inicial com 0.6mg→

Meia-vida 5 dias
1,2mg→1,8 mg ao dia

Efeitos colaterais: náuseas, Efeito colateral: náuseas

diarreia e vômitos. (28%), vômito (10%)

Perda de peso
HIPOGLICEMIANTES
3. HIPOGLICEMIANTES
ORAIS
Os hipoglicemiantes orais diminuem
os níveis glicêmicos por diversos me-
canismos, que podem ser separados
em grupos.
• Agentes que se ligam a canais de
potássio na célula B e que estimu-
lam a secreção de insulina (sulfo-
nilureias, meglitinidas);
• Agentes que reduzem os níveis
de glicose em virtude de suas
ações sobre o fígado, o músculo
e o tecido adiposo, além de sensi-
bilizadores à insulina (biguanidas,
tiazolidinedionas);
• Agentes que retardam a absorção
intestinal da glicose (inibidores da
a-glucosidase);
• Agentes que simulam o efeito da
incretina ou que prolongam a sua
ação (agonistas do receptor de
peptídeo semelhante ao glucagon
1 [GLP-1], inibidores da dipeptidil
peptidase-4 [DPP-4]);
• Agentes que inibem a reabsorção
de glicose no rim (inibidores do
31
cotransportador de sódio-glicose
[SGLT]).
Sulfonilureias
As sulfonilureias são fármacos secre-
tagogos de insulina. São divididas em
duas gerações. As sulfoniureias de
primeira geração, hoje, são raramen-
te utilizadas no tratamento de diabe-
tes, são elas: tolbutamida, tolazami-
da, clorpropamida e acetoexamida).
A segunda geração possui fármacos
mais potentes, são eles: glibenclami-
da, glipizina, glimeperida e glicazida).
Mecanismo de ação
As sulfonilureias são drogas que es-
timulam a secreção de insulina pelo
pâncreas. Elas fecham os canais de
potássio dependentes de ATP pre-
sentes na célula beta do pâncreas.
Como consequência, haverá despo-
larização da membrana e abertura
de canais de cálcio voltagem-depen-
dente, resultando em influxo de cálcio
e liberação de insulina pré-formada
(figura 14).
HIPOGLICEMIANTES 32

Figura 14. Os secretagogos da insulina fecham os canais de potássio dependentes de ATP, com consequente des-
polarização da membrana e aumento da liberação de insulina por meio do mesmo mecanismo. Fonte: Farmacologia
básica e clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017

Eficácia e segurança das locais de ligação plasmáticos ou pela

sulfonilureias
As sulfonilureias são metabolizadas
pelo fígado e, com a exceção da ace-
toexamida, os metabólitos são fraca-
mente ativos ou inativos. Os meta-
bólitos são excretados pelos rins e,
no caso das sulfonilureias de segun-
da geração, excretados em parte na
bile. As reações idiossincrásicas são
raras, ocorrendo erupções cutâneas
ou toxicidade hematológica (leucope-
nia, trombocitopenia) em menos de
0,1% dos casos. As doses efetivas e
os níveis plasmáticos corresponden-
temente mais baixos dos agentes de
segunda geração reduzem, portanto,
o risco de interações medicamento-
sas com base na competição pelos
ação das enzimas hepáticas. Os prin-
cipais efeitos colaterais são ganho de
peso e a hiperinsulinemia causando
hipoglicemia. São contraindicados
em pacientes com insuficiência he-
pática ou renal, devido à demora na
excreção, resultando em acúmulo do
fármaco e maior propensão de causar
hipoglicemia.
Sulfoniureias de 1ª geração
A tolbutamida é bem absorvida e
metabolizada rapidamente no fígado,
sendo então inativada. Essa caracte-
rística faz com que a duração de seu
efeito seja relativamente curta (6 a
10 horas), com meia-vida de elimina-
ção de 4 a 5 horas, sendo mais bem
HIPOGLICEMIANTES
administrada em doses fracionadas
(p. ex., 500 mg antes de cada refei-
ção). A dose máxima é de 3000 mg
ao dia. Em virtude de sua meia-vida e
inativação pelo fígado, a tolbutamida
é relativamente segura para uso em
idoso e em pacientes com compro-
metimento renal.
A clorpropamida, ao contrário a tol-
butamida, possui meia-vida é de 32
horas, pois sua metabolização no fí-
gado é lenta, além de gerar produ-
tos que conservam alguma atividade
biológica. Cerca de 20 a 30% são ex-
cretados em sua forma inalterada na
urina. A dose de manutenção média é
de 250 mg ao dia, administrados em
dose única pela manhã, mas pode-
-se usar a dose de 125 a 500mg/dia.
Esse fármaco está contraindicado
em idosos, pois as reações de hipo-
glicemia são mais comuns nesse gru-
po. Outros efeitos colaterais incluem
rubor hiperêmico após o consumo
de álcool, em pacientes genetica-
mente predispostos, e hiponatremia,
em virtude de seu efeito sobre a se-
creção e a ação da vasopressina.
A tolazamida possui potência seme-
lhante à clorpropamida, porém pos-
sui ação mais curta. Possui absorção
mais lenta que a maioria das sulfoniu-
reias, tendo seu efeito exercido após
várias horas. A meia-vida do fármaco
é de cerca de 7 horas. Se houver ne-
cessidade de mais de 500 mg/dia, a
dose deve ser fracionada e adminis-
trada duas vezes ao dia.
33
A acetoexamida possui meia-vida
de apenas 1 hora, porém o seu me-
tabolito mais ativo, a hidroxi-hexami-
da, apresenta uma meia-vida de 4 a
6 horas; por conseguinte, a duração
de ação do fármaco e de 8 a 24 ho-
ras. Sua dosagem é de 0,25 a 1,5 g/
dia em dose única ou em duas doses
fracionadas.
Hoje em dia, esses medicamentos são
raramente usados na pratica clínica.
Sulfonilureias de 2ª geração
Esses fármacos são 100 a 200 vezes
mais potentes do que a tolbutamida,
e, portanto, devem ser usadas com
cautela em pacientes com doença
cardiovascular ou idosos, nos quais
a hipoglicemia seria particularmente
perigosa. Elas promovem queda de
1,5 a 2% na HbA1c e possuem como
eventos adversos mais comuns o ga-
nho de peso e hipoglicemia.
A glibenclamida é metabolizada no
fígado a produtos com atividade hi-
poglicemiante muito baixa. A dose
inicial habitual e de 2,5 mg/dia ou
menos, com dose de manutenção
média de 5 a 10 mg/dia, administra-
da uma única vez pela manhã. Não
se recomenda o uso de dose de
manutenção acima de 20 mg/dia.
A glibenclamida tem poucos efeitos
colaterais, além de seu potencial em
causar hipoglicemia. Raramente, foi
HIPOGLICEMIANTES
relatada a ocorrência de rubor após
a ingestão de etanol, e o composto
aumenta um pouco a depuração de
água livre. A glibenclamida está con-
traindicada na presença de compro-
metimento hepático, bem como em
pacientes com insuficiência renal.
A Glipizida é a que possui meia-vi-
da mais curta (2 a 4 horas) entre os
agentes mais potentes. Para obter
um efeito máximo na redução da hi-
perglicemia pós-prandial, esse fár-
maco deve ser ingerido 30 minutos
antes do desjejum, visto que sua
absorção é retardada quando in-
gerido com alimentos. A dose ini-
cial recomendada e de 5 mg/dia, com
administração de até 15 mg/dia em
dose única. Quando há necessida-
de de doses diárias mais altas, elas
devem ser fracionadas e administra-
das antes das refeições. A dose total
máxima diária recomendada pelo fa-
bricante é de 40 mg/dia, embora al-
guns estudos indiquem que o efeito
terapêutico máximo é obtido com 15
a 20 mg do fármaco. Cerca de 90%
da glipizida é metabolizada no fígado
a produtos inativos, sendo contraindi-
cada em pacientes com grave com-
prometimento hepático, ao passo que
o restante é excretado em sua forma
inalterada na urina. Em virtude de sua
ação mais curta, é preferível à gliben-
clamida no idoso.
34
A glimepirida foi aprovada para uso
em dose única diária como monote-
rapia ou em associação a insulina. A
glimepirida consegue reduzir o nível
de glicemia com a menor dose de
todas as sulfonilureias. Foi consta-
tado que uma dose diária única de 1
mg é eficaz, e a dose máxima diária
recomendada é de 8 mg. A meia-vida
do fármaco com múltiplas doses é de
5 a 9 horas. A glimepirida é totalmen-
te metabolizada pelo fígado a meta-
bolitos com atividade fraca ou sem
atividade.
A glicazida tem meia-vida de 10 ho-
ras. A dose inicial recomendada é
de 40 a 80 mg ao dia, com dose má-
xima de 320 mg ao dia. Doses mais
altas são geralmente fracionadas e
administradas duas vezes ao dia. A
glicazida é totalmente metabolizada
pelo fígado a metabólitos inativos.
SE LIGA! Alguns pacientes inicialmente
respondem bem à terapia com sulfoniu-
reias, porém após um período deixam
de responder apresentando níveis ina-
ceitáveis de hiperglicemia. Chamamos
esse evento de falha secundária, que
pode ser justificado em consequência
de uma alteração no metabolismo do
fármaco ou, mais provavelmente, da
progressão da insuficiência das células
beta-pancreáticas.]
HIPOGLICEMIANTES
Meia-vida de 4 a 5h
Uso: 500 mg antes
de cada refeição
Dose máxima: 3000mg/dia
Segura em idosos e
pacientes com DRC
Meia-vida de 32 horas
Uso: 250 mg ao
dia/dose única
Clorpropamida
Contraindicado em idoso:
hipoglicemia mais comum
Outros efeitos colaterais: rubor
hiperêmico após o consumo de
álcool, hiponatremia
Meia-vida de 7 horas
Dose inicial: 500mg/dia
Absorção mais lenta
Duração da ação: 8 a 24h
Acetoexamida
Uso: 0,25 a 1,5 g/dia
MAPA MENTAL: SULFONIUREIAS
SULFONIUREIAS
Tolbutamida
Primeira Segunda
geração geração
• Drogas que estimulam a secreção
de insulina a partir do bloqueio do
canal de K presente nas células B
do pâncreas.
• Drogas da 2ª geração são 100-
200x mais potentes
Tolazamida
• Vantagens: Redução do risco de
complicações microvasculares.
• Efeito colateral mais importante:
Hipoglicemia e ganho ponderal.
• Redução importante da
HbAc1 de 1,5 a 2 %.
• Contraindicação: Insuficiência
renal e hepática, gravidez.
• Uso: Via oral
35
Duração do efeito de até 24h
Dose Inicial: 2,5mg/dia
Glibenclamida
Dose de manutenção 5-10mg/dia,
não exceder 20mg/dia
Contraindicado em
hepatopatas e DRC
Absorção diminuída com alimentos:
ingerir 30min antes das refeições
Dose inicial: 5mg/dia
Até 15mg/dia
Glipizida
Contraindicado em
comprometimento hepático grave
Preferível em idosos
Meia-vida de 5 a 6 horas
Dose inicial: 1mg
Glimepirida
Dose máxima: 8mg
Consegue reduzir o nível de glicemia com a
menor dose de todas as sulfonilureias
Meia-vida de 10h
Glicazida Dose inicial: 40 a 80mg/dia
Dose máxima: 320mg/dia
HIPOGLICEMIANTES
Meglitinidas/Glinidas
Essa classe de fármacos inclui a repa-
glinida e nateglinida, possui o mesmo
mecanismo de ação das sulfonilureias,
agindo sobre os canais de potássio das
células beta pancreáticas, como vimos
posteriormente. Contudo, em contraste
com as sulfonilureias, as glinidas têm
início rápido e duração de ação mais
curta, devendo ser usada 3 vezes ao
dia. Elas são particularmente eficazes
na liberação precoce de insulina que
ocorre depois da refeição e, assim, são
classificadas como reguladores glicê-
micos pós-prandiais. Essas drogas não
podem ser usadas em associação com
as sulfoniureias, pois há sobreposição
no mecanismo de ação. Assim como
as sulfonilureias, seus efeitos colate-
rais mais comuns são a hipoglicemia e
ganho de peso, porém em menor pro-
porção que as primeiras. Promovem a
redução de 1 a 1,5% na hemoglobina
glicada (HbAc1) e são contraindicadas
durante a gravidez.
SAIBA MAIS!
Não existe enxofre na sua estrutura, de modo que o fármaco pode ser utilizado em indivíduos
com diabetes tipo 2 que apresentam alergia ao enxofre ou alergia às sulfonilureias.
no fígado pela CYP2C9 e CYP3A4,
com meia-vida de cerca de 1 hora. A
duração global de sua ação é de cerca
de 4 horas. Recomenda-se que seja in-
gerida antes das refeições para reduzir
a elevação pós-prandial dos níveis de
glicemia. É disponível em comprimidos
de 60 e 120 mg, podendo ser usada
36
A repaglinida trata-se de um deriva-
do do ácido benzoico, estruturalmente
não relacionado com as sulfoniureias.
Apresenta um início de ação muito rápi-
do, com concentração máxima e efeito
máximo de aproximadamente 1 hora
após a sua ingestão. Todavia, a duração
de ação é de 4 a 7 horas. Em virtude
de seu rápido início de ação, a repagli-
nida está indicada para uso no contro-
le da glicose pós-prandial. O fármaco
deve ser tomado imediatamente antes
de cada refeição, em doses de 0,5 a 4
mg (dose máxima de 16 mg/dia). Existe
o risco de hipoglicemia se a refeição for
adiada, ou se o seu conteúdo de car-
boidratos for inadequado. A repaglini-
da pode ser usada em pacientes com
comprometimento renal e nos indiví-
duos idosos. A repaglinida foi aprovada
como monoterapia ou em associação
com biguanidas.
A nateglinida, um derivado da d-feni-
lalanina, é absorvida dentro de 20 mi-
nutos após a sua administração oral,
alcançando uma concentração máxima
em menos de 1 hora. É metabolizada
até dose máxima de 360mg/dia em 3
tomadas. Pode ser administrada de for-
ma isolada ou em associação com fár-
macos orais não secretagogos (como
a metformina). A hipoglicemia constitui
o principal efeito colateral. A nateglini-
da pode ser usada em pacientes com
comprometimento renal e no idoso.
HIPOGLICEMIANTES 37

MAPA MENTAL: MEGLITINIDAS/GLINIDAS

• Drogas que estimulam a secreção de insulina a partir do

bloqueio do canal de K presente nas células B do pâncreas
(igual sulfoniureias).
• Em contraste com as sulfonilureias, as glinidas têm início
rápido e duração de ação mais curta.
• Vantagem: redução da variabilidade da glicose pós-prandial.
• Efeito colateral mais importante: hipoglicemia e ganho
ponderal discreto
• Redução da HbAc1 de 1 a 1,5%
• Contraindicação: gravidez
• Uso: via oral

MEGLITINIDAS/
GLINIDAS

Nateglinida Repaglinida

Inicio de ação muito rápido Inicio de ação muito rápido

Duração da ação de 4 h Duração da ação de 4 a 7 horas

Uso: 60 a 120mg/ 3x ao dia Deve ser tomado imediatamente

Dose máxima: 360mg/dia antes de cada refeição

Pode ser usada em idosos e pacientes Doses de 0,5 a 4mg por tomada,
com comprometimento renal com dose máxima de 16mg/dia

Risco de hipoglicemia
se refeição for adiada

Pode ser usada em idosos e pacientes

com comprometimento renal
HIPOGLICEMIANTES 38

Biguanidas composto ativo. Em consequência do

bloqueio da gliconeogênese pela me-
A metformina, única biguanida atu-
tformina, o fármaco pode comprome-
almente disponível no Brasil, é clas-
ter o metabolismo hepático do ácido
sificada como sensibilizadora da in-
láctico. Em pacientes com insuficiên-
sulina. A fenformina (uma biguanida
cia renal, as biguanidas acumulam-
mais antiga) foi retirada do mercado,
-se e, portanto, aumentam o risco de
em virtude de sua associação à aci-
acidose láctica, que parece constituir
dose láctica.
uma complicação relacionada com a
dose.
Mecanismo de ação
O mecanismo de ação da metformi- Uso clínico
na não é totalmente conhecido, mas
A metformina é a primeira opção de
sabe-se que seu principal efeito re-
tratamento para DM2, quando o pa-
sulta em ativar a enzima proteinoci-
ciente não apresenta contraindica-
nase ativada pelo AMP (AMPK) que
ção. Já é uma droga bastante conhe-
é responsável por bloquear a produ-
cida, tem uma redução importante na
ção hepática de glicose (gliconeogê-
HbA1c, em torno de 1,5 a 2%, está
nese hepática). Outros mecanismos
relacionada à diminuição de eventos
propostos são a diminuição da ab-
cardiovasculares incluído os even-
sorção intestinal de glicose e melho-
tos microvasculares, melhora o perfil
ra de sua captação pelos tecidos pe-
lipídico e leva a diminuição do peso.
riféricos (diminuição da resistência à
Outro dado importante é que, por não
insulina). Difere das sulfonilureias por
promover secreção de insulina, essa
não promover o aumento da secreção
droga não causa hipoglicemia. Embo-
de insulina, de forma que a hiperin-
ra a dose máxima recomendada seja
sulinemia não é um problema. Uma
de 2,55 g ao dia, observa-se pouco
propriedade importante é a redução
benefício acima de uma dose total
modesta da hiperlipidemia (as con-
de 2.000 mg ao dia. O tratamento é
centrações de colesterol LDL e VLDL
iniciado com 500 mg com uma refei-
caem e o colesterol HDL aumenta).
ção e aumentado gradualmente em
doses fracionadas. Os esquemas co-
Metabolismo e excreção muns consistem em 500 mg, uma ou
duas vezes ao dia, com aumento para
A metformina, cuja meia-vida e de
1.000 mg, duas vezes ao dia. A dose
1,5 a 3 horas, não se liga às proteí-
máxima é de 850 mg, três vezes ao
nas plasmáticas, não é metabolizada
dia. Ela pode ser usada em pacientes
e é excretada pelos rins na forma do
HIPOGLICEMIANTES 39

com pré-diabetes com obesidade as-
sociada, com o objetivo de redução de
peso e controle glicêmico para pre-
venção de DM2, e também pode ser
usada por pacientes com Síndrome
de Ovários Policísticos (SOP), para
melhorar a sensibilidade dos tecidos
periféricos à insulina.
Toxicidade
Os efeitos tóxicos mais comuns da
metformina são gastrintestinais (ano-
rexia, náuseas, vômito, desconforto
abdominal e diarreia) e ocorrem em
até 20% dos pacientes. Esses efei-
tos estão relacionados com a dose,
tendem a ocorrer no início da terapia
e, com frequência, são transitórios.
O uso de metformina a longo pra-
zo pode associar-se a deficiência de
vitamina B12 pois interfere na absor-
ção dependente de cálcio do com-
plexo vitamina B12-fator intrínseco
no íleo terminal. Dessa forma, reco-
menda-se a dosagem periódica dos
níveis de vitamina B12 nos pacientes
tratados com essa medicação, prin-
cipalmente aqueles com anemia ou
neuropatia periférica. Algumas vezes,
pode ocorrer acidose láctica durante
a terapia com metformina, porém é
um evento raro, sendo mais prová-
vel em condições de hipóxia tecidual,
quando há produção aumentada de
ácido lático, e na insuficiência renal,
quando ocorre depuração diminuída
da metformina. As contraindicações
para uso são insuficiência renal (TFG
<30ml/min), insuficiência hepática,
cardíaca ou pulmonar, acidose grave
e gravidez.

SAIBA MAIS!
A apresentação de liberação prolongada da metformina (Metformina XR) causa menor inci-
dência de efeitos gastrintestinais.

SE LIGA! A administração de meios de contraste radiológicos pode causar insuficiência renal

aguda em pacientes com diabetes e nefropatia incipiente. Por conseguinte, a terapia com me-
tformina deve ser temporariamente interrompida no dia de administração do meio de contraste
radiológico e retomada dentro de um ou dois dias após confirmação de ausência de deteriora-
ção da função renal.
HIPOGLICEMIANTES 40

MAPA MENTAL: BIGUANIDAS- METFORMINA

Gravidez • Dose: 500 - 2550g/dia

• Efeito colateral mais importante:
intolerância gastrointestinal
• Uso: via oral
Insuficiência renal
Redução da produção
hepática de glicose
Insuficiência hepática
BIGUANIDAS Diminuição da absorção
Contraindicações Mecanismo de ação
METFORMINA intestinal de glicose
Insuficiência cardíaca
Ação sensibilizadora da
insulina nos tecidos
Insuficiência pulmonar
Desvantagens Vantagens

Acidose grave Deficiência de Vit. Redução de HbAc1

B12 a longo prazo de 1,5 a 2%

Diminuição de eventos
Acidose lática (raro)
cardiovasculares

Efeitos Melhora perfil lipídico

Reduz com o uso gastrointestinais:
do metformina XR de náuseas, vômitos,
ação prolongada desconforto abdominal
Não causa
e diarreia
hipoglicemia

Perda de peso
HIPOGLICEMIANTES
Tiazolidinedionas/glitazonas
As glitazonas são sensibilizadores de
insulina e atuam predominantemente
na resistência insulínica periférica em
músculo, adipócito e hepatócito. Elas
são ligantes do receptor gama ati-
vado por proliferador peroxissômico
(PPAR-γ), encontrados no músculo,
no tecido adiposo e no fígado. Esses
receptores modulam a expressão dos
genes envolvidos no metabolismo
dos lipídeos e da glicose, na trans-
dução de sinais de insulina e na dife-
renciação dos adipócitos e de outros
tecidos. Os efeitos observados das
tiazolidinedionas consistem em au-
mento da expressão do transporta-
dor de glicose (GLUT1 e GLUT4), di-
minuição dos níveis de ácidos graxos
livres, diminuição do débito hepático
de glicose, aumento da adiponectina,
liberação diminuída de resistina dos
adipócitos e diferenciação aumenta-
da dos pré-adipócitos em adipócitos.
Na atualidade, há duas tiazolidinedio-
nas: a pioglitazona e a rosiglitazona.
Suas cadeias laterais distintas deter-
minam a existência de diferenças na
ação terapêutica, no metabolismo,
no perfil de metabólitos e nos efeitos
colaterais. A combinação de uma tia-
zolidinediona com metformina tem a
vantagem de não causar hipoglice-
mia. As glitazonas reduzem a HbA1c
em 1 a 1,4%, em média, e como van-
tagem melhora o perfil lipídico com
redução de triglicerídeos e redução
da gordura hepática.
41
Os possíveis efeitos colaterais são re-
tenção hídrica e ganho de peso, com
maior frequência quando associado
a sulfonilureias ou insulina, aumen-
ta o risco de insuficiência cardíaca
e de fraturas por perda da densida-
de mineral óssea. O edema macular
constitui um raro efeito colateral que
melhora quando o fármaco é inter-
rompido. Outros efeitos colaterais in-
cluem anemia, que pode ser causada
por um efeito dilucional do volume
plasmático aumentado, e não por uma
redução da massa eritrocitária. São
contraindicados em pacientes com
insuficiência cardíaca classe NYHA III
e IV, insuficiência hepática e gravidez.
Pioglitazona
É absorvida 2 horas após a sua inges-
tão. Embora o alimento possa retardar
a sua captação, a biodisponibilidade
total não é afetada. Ocorre diminuição
da absorção com o uso concomitante
de sequestradores de ácidos biliares.
A pioglitazona pode ser ingerida uma
vez ao dia com a dose inicial habitual
de 15 a 30 mg/dia com dose máxima
de 45 mg/dia. A pioglitazona é apro-
vada como monoterapia e em asso-
ciação com metformina, sulfonilureias
e insulina para o tratamento de dia-
betes tipo 2. A pioglitazona diminui
os níveis de triglicerídeos e aumenta
o HDL colesterol, sem afetar o coles-
terol total e o colesterol das lipoprote-
ínas de baixa densidade (LDL).
HIPOGLICEMIANTES 42

duas vezes ao dia na dose total ha-

SE LIGA! A pioglitazona é metaboli-
zada pela CYP2C8 e CYP3A4 a meta-
bólitos ativos. A biodisponibilidade de
numerosos outros fármacos, que são
também degradados por essas enzi-
mas, pode ser afetada pela terapia com
pioglitazona, incluindo contraceptivos
orais com estrogênio; nesses casos, são
aconselhados métodos adicionais de
contracepção.
Rosiglitazona
A rosiglitazona sofre rápida absor-
ção e liga-se de forma significativa
às proteínas. É administrada uma ou
bitual de 2 a 8 mg. Uma metanálise
de 42 ensaios clínicos randomizados
com rosiglitazona sugeriu que esse
fármaco aumenta o risco de angina
de peito ou infarto do miocárdio. Um
estudo de revisão sistemática evi-
denciou risco aumentado de doença
cardiovascular com a rosiglitazona,
levando a muitos questionamentos
e discussões que culminaram com a
retirada do medicamento do mer-
cado na Europa e no Brasil e com
a restrição extrema de sua indicação
nos Estados Unidos.

SAIBA MAIS!
A troglitazona, o primeiro medicamento dessa classe, foi retirado do mercado, em razão da
ocorrência de casos fatais de insuficiência hepática. Embora não se tenha relatado que a ro-
siglitazona e a pioglitazona causem insuficiência hepática, não se recomenda o uso desses
fármacos em pacientes com doença hepática ativa ou elevação da alanina aminotransferase
(ALT) de 2,5 vezes acima do normal antes do tratamento. Devem-se efetuar provas de função
hepática antes de iniciar o tratamento e, em seguida, periodicamente.
HIPOGLICEMIANTES 43

MAPA MENTAL: TIAZOLIDINEDIONAS/GLITAZONAS

• Drogas que aumentam a sensibilidade à insulina

em músculo, adipócito e hepatócito
• Vantagens: melhora perfil lipídico, rara hipoglicemia
• Efeito colaterais: retenção hídrica, ganho ponderal,
anemia, insuficiência cardíaca e fraturas.
• Redução da HbAc1 de 0,5 a 1,4%
• Contraindicação: gravidez, insuficiência cardíaca
classe II e IV e insuficiência hepática
• Uso: via oral

TIAZOLIDINEDIONAS
GLITAZONAS

Rosiglitazona Pioglitazona

Retirada do Brasil por risco

Absorção após 2h da ingestão
aumentado de doença cardiovascular,
com aumento do risco de angina e
infarto agudo do miocárdio
Dose inicial: 15 a 30mg/dia

Dose máxima: 45mg/dia

HIPOGLICEMIANTES
Inibidores da dipeptidil peptidase
IV/Gliptinas
A dipeptidil peptidase IV (DPP-4) é
uma enzima responsável pela degra-
dação do GLP-1, incretina intestinal
responsável por aumentar a produ-
ção de insulina pelo pâncreas. A inibi-
ção da DDP-4, deixará livre o GLP-1
para que possa atuar na diminuição
da glicose sanguínea. Os inibidores
da DPP-4 são conhecidos como glip-
tinas (sitagliptina, vildagliptina, sa-
xagliptina, linagliptina e alogliptina).
Podem ser usados em associação
a metformina, glitazonas, sulfonilu-
reias, inibidores do SGLT2 e insulina.
São neutros em relação ao peso e
a hipoglicemia é rara, porém podem
causar dor articular, que pode ser
severa e incapacitante. É uma droga
segura e de boa tolerabilidade, pro-
voca redução de HbAc1 0,6 a 0,8%.
Existem alguns relatos de pancreati-
te aguda (fatal e não fatal) e reações
alérgicas e de hipersensibilidade
graves, sendo suspenso a drogas
nesses casos. Outros efeitos cola-
terais são nasofaringite, infecções
respiratórias superiores e cefaleia.
Podem ser utilizados em pacientes
com insuficiência renal grave com
o ajuste da dose, exceto a linaglipti-
na, a única que não requer ajuste de
dose. A única contraindicação é a
presença de hipersensibilidade aos
componentes do medicamento.
44
A sitagliptina é administrada por via
oral em dose diária única de 100
mg. Apresenta uma biodisponibilida-
de oral de mais de 85%, alcança con-
centrações máximas dentro de 1 a 4
horas e tem uma meia-vida de cerca
de 12 horas. A dose deve ser redu-
zida em pacientes com comprome-
timento da função renal (50 mg, se
a TFG estimada for de 30 a 50 mL/
min, e 25 mg, se for < 30 mL/min).
Pode ocorrer hipoglicemia quando o
fármaco é associado a secretagogos
da insulina ou a insulina.
A saxagliptina é administrada por
via oral, em uma dose diária de 2,5
a 5 mg. O fármaco alcança concen-
trações máximas em 2 horas (4 horas
para o metabólito ativo). A meia-vida
plasmática é de 2,5 horas para a sa-
xagliptina e de 3,1 horas para o me-
tabólito ativo.
A linagliptina é tomada na dose de
5 mg ao dia, como o fármaco é excre-
tado principalmente na bile, portan-
to, não há necessidade de ajuste da
dose na insuficiência renal.
A vildagliptina é administrada na
dose de 50 mg, uma ou duas vezes
ao dia. Raramente, o fármaco pode
causar hepatite, e devem-se efetuar
provas de função hepática trimestral-
mente no primeiro ano de uso e, de-
pois, de forma periódica.
HIPOGLICEMIANTES 45

MAPA MENTAL: INIBIDORES DA DDP-4/GLIPTINAS

• Drogas que aumentam o nível de GLP-1, com aumento da

síntese e da secreção de insulina, além da redução de glucagon
• Vantagem: efeito neutro em relação ao peso e rara hipoglicemia
• Efeitos colaterais: reações alérgicas e de hipersensibilidade, 50 mg, se a TFG
infecções respiratórias superiores, cefaleia, nasofaringite, 30-50 ml/min
risco de pancreatite e dor articular incapacitante
• Redução da HbAc1 de 0,6 a 0,8%
• Contraindicação: presença de hipersensibilidade 25mg, se TFG<30ml/min
aos componentes do medicamento
• Uso: via oral
Reduzir dose em pacientes com
comprometimento renal
Dose: 50mg, uma
ou duas vezes/dia
Dose diária única: 100mg
INIBIDORES
Raramente pode
Vildagliptina DA DDP-4 Sitagliptina
causar hepatite
GLIPTINAS Pode ocorrer hipoglicemia se
associado a sulfonilureias e insulina
Realizar provas de função
hepática regularmente
Meia-vida de 12horas
Linagliptina Saxagliptina

Dose diária de
Dose 5mg/dia
2,5 a 5mg/dia

Excreção por via biliar Meia-vida de 2,5horas

Não precisa de ajustes na dosagem para pacientes com

comprometimento renal (única gliptina que não precisa)
HIPOGLICEMIANTES 46

Inibidores da alfa-glicosidase antes de cada refeição. Esse fármaco

diminui em 30 a 50% os níveis pós-
Os inibidores da a-glicosidase ini-
-prandiais de glicose. Contraindicado
bem as enzimas a-glicosidases pre-
durante a gravidez.
sentes na borda em escova do intes-
tino, responsáveis pela hidrólise de
amido e dissacarídeos em glicose, Miglitol
facilitando sua absorção. Desta for-
ma, esses medicamentos retardam a O miglitol é bem absorvido, mas não
digestão dos carboidratos, resultando possui efeitos sistêmicos. A terapia
em níveis glicêmicos pós-prandiais com miglitol é iniciada em uma dose
mais baixos. Os efeitos colaterais mais de 25 mg, três vezes ao dia. A dose
comuns são flatulência, diarreia e dor de manutenção habitual é de 50 mg,
abdominal, que resultam do apareci- três vezes ao dia, porém alguns pa-
mento de carboidratos não digeridos cientes podem necessitar de 100 mg,
no cólon, que são então fermentados três vezes ao dia. O fármaco não é
em ácidos graxos de cadeia curta, metabolizado, e é depurado pelo rim.
com liberação de gases. Esses efei- Não deve ser usado na presença de
tos colaterais tendem a diminuir com insuficiência renal.
o uso contínuo. Em monoterapia não
causam hipoglicemia. Promovem a
redução de 0,5 a 0,8% da HbA1c,
melhora perfil lipídico e provoca dimi-
nuição de eventos cardiovasculares.
Fazem parte dessa classe de fárma-
cos a acarbose e o miglitol.

Acarbose
A acarbose é pouco absorvida. Ela é
biotransformada primariamente pe-
las bactérias intestinais, e alguns dos
seus metabólitos são absorvidos e
excretados na urina. O tratamento
com acarbose é iniciado em uma dose
de 50 mg, duas vezes ao dia, com au-
mento gradual até 100 mg, três ve-
zes ao dia (dose máxima 300mg/dia).
Os comprimidos devem ser tomados
HIPOGLICEMIANTES 47

MAPA MENTAL: INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE

• Drogas que retardam absorção dos carboidratos

• Vantagens: melhora perfil lipídico e provoca diminuição de
eventos cardiovasculares
• Efeitos colaterais: flatulência, diarreia e dor abdominal.
• Redução da HbAc1 de 0,5 a 0,8%
• Uso: via oral

INIBIDORES
DA ALFA-
GLICOSIDASE

Miglitol Acarbose

Bem absorvido Pouco absorvida

Dose inicial: 50mg/ 3x ao dia

Dose inicial: 50 mg/2x
Dose máxima: 100mg/3x ao dia

Contraindicado em casos Dose máxima: 300mg/dia

de insuficiência renal 100mg/3x

Diminui 30 a 50% os níveis

pós-prandiais de glicose

Contraindicado na gravidez
HIPOGLICEMIANTES
Inibidores do cotransportador de
sódio-glicose 2 (SGLT2)
A glicose é filtrada pelos glomérulos
renais de forma livre, e sofre reabsor-
ção nos túbulos proximais pela ação
de transportadores de sódio-glicose
2 (SGLT2). O SGLT2 é responsável
por 90% da reabsorção de glicose,
e a sua inibição provoca glicosúria,
além de reduzir os níveis de glicose
em pacientes com diabetes tipo 2. Os
inibidores do SGLT2, a canagliflozina,
a dapagliflozina e a empagliflozina,
foram aprovados para uso clínico. A
canagliflozina e a empagliflozina cau-
sam uma elevação modesta nos ní-
veis de LDL colesterol (4 a 8%). Nos
ensaios clínicos, pacientes em uso
de dapagliflozina tiveram taxas mais
elevadas de câncer de mama (nove
casos versus nenhum caso nos ca-
sos de comparação) e câncer vesical
(nove casos versus um caso no pla-
cebo). Essas taxas de câncer exce-
deram as taxas esperadas em uma
população diabética de referência da
mesma idade. As vantagens são a
rara hipoglicemia, redução do peso,
redução da pressão arterial, redução
de eventos cardiovasculares e morta-
lidade em pacientes com doença car-
diovascular. Como efeitos colaterais
temos as infecções geniturinárias, po-
liúria, depleção de volume, hipotensão
SE LIGA! Os principais efeitos colaterais dos inibidores de SGLT2 consistem em incidência
aumentada de infecções genitais e infecções do trato urinário, por causa da glicosúria, provo-
cando uma mudança de pH na região geniturinária. Acometem cerca de 8 a 9% dos pacientes.
A diurese osmótica também pode causar contração do volume intravascular e hipotensão.]
48
e confusão mental, aumento do LDL,
aumento transitório da creatinina e
cetoacidose diabética. Contraindica-
do em pacientes com disfunção renal
moderada a grave.
A canagliflozina reduz os níveis de
HbA1c em 0,6 a 1%, quando usada
como monoterapia ou em combina-
ção com outros agentes orais ou com
a insulina. Resulta também em uma
perda de peso modesta de 2 a 5 kg.
A dose habitual é de 100 mg ao dia,
com dose máxima de 300mg/dia.
A dapagliflozina reduz os níveis de
HbA1c em 0,5 a 0,8% quando usada
como monoterapia ou em combina-
ção com outros agentes orais ou com
a insulina. Resulta também em uma
perda de peso modesta de cerca de
2 a 4 kg. A dose habitual é de 10 mg
ao dia; todavia, recomenda-se inicial-
mente uma dose de 5 mg ao dia em
pacientes com insuficiência hepática.
A empagliflozina reduz os níveis de
HbA1c em 0,5 a 0,7% quando usada
como monoterapia ou em combina-
ção com outros agentes orais ou com
a insulina. Resulta também em uma
perda modesta de peso de 2 a 3 kg. A
dose habitual é de 10 mg ao dia; en-
tretanto, pode-se usar uma dose de
25 mg/dia.
HIPOGLICEMIANTES 49

MAPA MENTAL: INIBIDORES DO COTRANSPORTADOR DE SÓDIO-GLICOSE 2 (SGLT2)

• Inibidor de receptor SGLT2 impedindo a reabsorção de glicose

no túbulo proximal renal e promoção de glicosúria
• As vantagens são a rara hipoglicemia, redução do peso, redução
da pressão arterial, redução de eventos cardiovasculares e
mortalidade em pacientes com doença cardiovascular
• Efeitos colaterais: infecções geniturinárias, poliúria, depleção
de volume, hipotensão e confusão mental, aumento do LDL,
aumento transitório da creatinina e cetoacidose diabética
• Contraindicação: não deve ser usado em pacientes com
disfunção renal moderada a grave
• Uso: via oral
Redução do HbA1c Redução do HbA1c
em 0,5 a 0,7% em 0,6 a 1%

Perda de peso: 2 a 3kg INIBIDORES DO Perda de peso: 2 a 5 kg

COTRANSPORTADOR
Empagliflozina Canagliflozina
DE SÓDIO-GLICOSE 2
Terapia inicial: 10mg/dia (SGLT2) Terapia inicial: 100mg/dia

Dose máxima: 25mg/dia Dose máxima: 30mg/dia

Dapagliflozina

Redução do HbA1c
Dose: 5 a 10mg/dia.
em 0,5 a 0,8%

Insuficiência hepática:
Perda de peso: 2 a 4 kg
5mg/dia
HIPOGLICEMIANTES
Metformina:
primeira opção!!
Redução da produção de
glicose no fígado e ação
sensibilizadora
da insulina
Vantagem: redução da
HbA1c de 1,5-2%, perda
de peso, rara hipoglicemia,
melhora perfil lipídico, diminui
evento cardiovascular
Desvantagens: sintomas
gastrointestinais, deficiência
vit. B12, acidose lática (rara)
Contraindicação:
insuficiência renal, hepática,
cardíaca, pulmonar, gravidez,
acidose grave
Desvantagens:
reação alérgica e de
hipersensibilidade
graves, pancreatite
Aumentam o nível de
GLP-1 que aumenta a
secreção de insulina
Sitagliptina, Saxagliptina,
Linagliptina, Vildagliptinas
Vantagens: rara hipoglicemia,
efeito neutro no peso
Contraindicação:
hipersensibilidade
aos componentes do
medicamento
MAPA MENTAL - RESUMO DO TEMA
Desvantagens: hipoglicemia
e ganho de peso
Aumentam secreção
de insulina
Glicazida, Glibenclamida,
Glimeperida, Glipizida
Vantagem: redução da
HbA1c de 1,5-2%
Contraindicação: gravidez,
insuf. renal, insuf. hepática
Sulfonilureias
Biguanidas
Inibidores de
DPP-4 Gliptinas
Análogos de GLP-1
Desvantagens: intolerância
gastrointestinal, pancreatite
Aumentam o nível de GLP-1 que
aumenta a secreção de insulina
Exenatida, liraglutida, Dulaglutina...
Vantagens: redução de peso
e da PA, rara hipoglicemia
Contraindicação: hipersensibilidade
aos componentes do medicamento
Desvantagens: hipoglicemia e
ganho de peso discreto
Aumentam a secreção de insulina
Repaglinida, Nateglinida
Redução da variabilidade da glicose
pós-prandial (ação rápida)
Contraindicação: gravidez
Metiglinidas
Inibidores da
alfa-glicosidase
Glitazonas
Inibidores do SGLT2
Desvantagens: infecções geniturinárias,
depleção de volume com hipotensão,
confusão mental, cetoacidose diabética
Inibe reabsorção de
glicose pelos rins: glicosúria
Dapagliflozina, Canagliflozina,
Empagliflozina
Vantagens: rara hipoglicemia,
diminuição da PA e do peso
Contraindicação: disfunção
renal moderada a grave
50
Desvantagens: flatulência,
diarreia e dor abdominal
Retarda absorção de
carboidratos
Acarbose
Miglitol
Redução da variabilidade
da glicose pós-prandial,
rara hipoglicemia
Contraindicação: gravidez
Pioglitazona
Aumento da
sensibilidade à insulina
Vantagem: melhora do perfil
lipídico, rara hipoglicemia,
redução da HBA1c 0,5-1,4%
Desvantagens: retenção
hídrica, anemia, ganho
ponderal, insuficiência,
cardíaca e fraturas
Contraindicação: IC
NYHA III e IV, insuficiência
hepática e gravidez
HIPOGLICEMIANTES 51

REFERÊNCIAS
BIBLIOGRAFICAS
Brunton LL. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman. 12 ed. 2012
Clark AM et. Al. Farmacologia ilustrada, 5 ed. Porto Alegre, 2013
Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2019-2020
Guyton and Hall. Tratado de fisiologia médica. Rio de janeiro, 2011.
Katzung BG e Trevor AJ. Farmacologia básica e clínica, 13. ed. Porto Alegre, 2017
Penildo Silva. Farmacologia 8 ed. Rio de janeiro, 2013
Ruth SW. Principios gerais da insulinoterapia no diabetes mellitus. Uptodate. 2020.
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