EM 2 – Endocrinologia Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus
Definição: Conjunto de doenças metabólicas, de etiologia múltipla, caracterizada pela
persistência de níveis elevados de glicemia.
Perante condições de stress ou após uma refeição, é normal que o valor da glicémia
seja transitoriamente elevado.
• Hormonas de contra-regulação propiciam este aumento: Cortisol,
catecolaminas, glucagon, GH
Glicémia normal:
• 70 - 109 mg/dL (OMS – Valor de referência em Portugal)
• 70 - 99mg/dL (ADA – Professor revela preferência por esta uma vez que é mais
sensível)

Provas de diagnóstico de Diabetes Mellitus:

1. Valor de glicemia em jejum ≥ 126 mg/dL
a. Tem de ser confirmado, visto que é variável
2. PTGO (Prova de Tolerância à Glicose Oral) com valor de glicemia às 2 horas ≥ 200
mg/dL
a. 75g de glicose em 200mL de água. Disponível comercialmente com sabor a
laranja, uma vez que este torna a prova mais tolerável.
b. Pode ser determinado aos 0, 30, 60, 90 e 120 minutos, mas para diagnóstico
conta apenas o valor aos 120mins
c. A glicémia é normal até aos 139mg/dL
d. Deve ser confirmado com uma segunda prova (na prática clínica, não se
realiza)
3. Valor de HbA1c ≥ 6,5%
a. A hemoglobina glicada resulta da glicosilação não enzimática da
Hemoglobina. A sua percentagem varia de acordo com a concentração média
de glicémia dos últimos 3 meses.
b. É importante perceber que pode haver fatores que a podem alteraram esta
percentagem, nomeadamente doenças hemolíticas, que podem não representar
o valor real de glicémia média.
c. Utilizado para avaliação do controlo metabólico
d. Na prática clínica, deve repetir-se a avaliação. No entanto, uma vez que
traduz o valor médio dos últimos 3 meses, muitas vezes não é feita.
4. valor ocasional de glicemia ≥ 200 mg/dl + sintomas
a. Em qualquer altura do dia (independente da última refeição)
b. Não há necessidade de confirmação (único)

à Hiperglicemia intermédia “(Pré-Diabetes”)

Glicémia persistentemente mais elevada, mas ainda sem critérios para diagnóstico de diabetes.
Provas de Diagnóstico de Hiperglicémia Intermédia:
1. “Anomalias da Glicemia em jejum”: 110 - 125 mg/dl
2. “Tolerância diminuída à Glicose” PTGO com valor às 2 horas: 140 - 199 mg/dl
3. HbA1c ≥ 5,7% e ≤ 6,4% (ADA) - OMS não contempla este critério, mas é utilizado em
Portugal.

Principais hormonas responsáveis pela variação da glicémia:

• Insulina
o Secretada pelas células β dos ilhéus de Langerhans

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o Efeito Hipoglicemiante
• Glucagon (Glicagina)
o Hormona de Contrarregulação = Hiperglicemiante
o Secretadas pelas Células α dos Ihéus de Langerhans
• Corticóides (Cortisol)
o Hormona de Contrarregulação = Hiperglicemiante
o Cortisol secretado pela Zona Fasciculada do Córtex da Glândula Suprarrenal
• Hormona de Crescimento (hGH)
o Hormona de Contrarregulação = Hiperglicemiante
o Secretada pela Adenohipófise
• Incretinas
o Representada pelo Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1)
o Sintetizadas a nível intestinal e levam informação para os Ilhéus de Langerhans
sobre a quantidade e qualidade dos hidratos consumidos.
o Efeito Hipoglicemiante

• Notas:
o Células delta dos Ihéus de Langerhans à secretam somatostatina
o Células alfa à glucagon
o Células delta à somatostatina
• Nota 2: Professor Langerhans era um Fisiologista Alemão, que faleceu na Ilha da
Madeira durante um “Tratamento” da Tuberculose.

Secreção de Insulina
1. Aumento da glicémia capilar
2. Aumento da concentração de glicose
intersticial
3. A glicose entra via GLUT-2
4. Ativação da via da glicolítica
5. Aumento da concentração de ATP
6. Fecho que canais de K+
7. Despolarização celular
8. Abertura de canais de Ca2+ (sensíveis à
voltagem)
9. Aumento da concentração intracelular de
Ca2+
10. Fusão de vesículas de Insulina com a
membrana celular (sensível à concentração de
Ca2+)
11. Insulina excretada e entra em circulação

Nota: Acoplados aos canais de K+ existem recetores de Sulfonilureias. Ainda não foram
encontrados ligandos endógenos, sendo que apenas respondem às Sulfonilureias de origem
externa (farmacológica). Esta secreção é independente da glicémia, logo, quando aplicado
existe risco elevado de hipoglicémia. Para além disso, sendo a Insulina uma hormona
anabolizante, existe aumento da adiposidade e consequente ganho ponderal.

à Diabetes Gestacional
Hiperglicemia diagnosticada durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez em mulheres
que, claramente, não apresentavam diabetes prévia àquela gravidez.
• Diagnostica-se apenas no segundo e terceiro trimestre, porque nestes existe
resistência fisiológica à insulina.
• Diagnósticos no primeiro trimestre são pré-existentes, ou seja, Diabetes Mellitus 1 ou
2 até então não identificadas.

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Provas de Diagnóstico de Diabetes Gestacional

1. Glicemia em jejum ≥ 92 mg/dL (0 horas)
2. PTGO com valor de glicemia à 1 hora ≥ 180 mg/dL
3. PTGO com valor de glicemia às 2 horas ≥ 153 mg/dL
a. 75g em 200mL à semelhança da PTGO “normal”
b. Não é necessário teste de confirmação
c. Basta um valor estar alterado para se efetuar o diagnóstico
4-6 semanas após o parto à Reclassificação
• Na maior parte das vezes desaparece
• Aumenta probabilidade de DM2

à Outros tipos de Diabetes Mellitus

1. Defeitos genéticos da função da célula beta

a. MODY – Maturity Onset Diabetes of the Young

i. Monogénico
ii. 1-2% dos casos de DM
iii. Subdiagnosticado em Portugal
iv. > 14 subtipos (de acordo com gene)
v. Podem mimetizar DM1 (+Jovens) ou DM2 (+Adultos)
1. +++ comum em <25 anos
vi. MODY 3
1. Mutação no gene HNF1A
2. Representa 70% dos casos de MODY na Europa
3. Tratamento deve ser feito com Sulfonilureias (Não é
necessário administrar Insulina)
b. Diabetes Mitocondrial
i. Ligado ao cromossoma X
ii. Vários elementos da família com DM
iii. Diagnosticada em idade jovem
iv. Associada a Surdez diagnosticada em idade jovem
2. Defeitos genéticos da ação da insulina
a. Resistência à insulina de tipo A, diabetes lipoatrófica, etc.)
3. Doenças do pâncreas exócrino
a. Cancro do pâncreas
b. Fibrose cística
c. Pancreatite
d. Iatrogénico à remoção do pâncreas
4. Endocrinopatias
a. D./S. de Cushing – Aumento do Cortisol sérico – Hormona de
Contrarregulação
b. Acromegália – Aumento da hGH – Hormona de Contrarregulação
5. Induzida por medicamentos ou agentes químicos
a. Ex: esteróides e imunossupressores à Efeito tóxico sobre secreção células beta
b. ++ comum em Doentes com transplantes
6. Infeções
a. Rubéola
b. Coxsackie
c. CMV
7. Formas pouco comuns de diabetes imunorrelacionada
a. Síndrome “Stiff-man”
b. Anticorpos anti-recetores da insulina
8. Síndromes genéticos
a. Síndrome de Down
b. Síndrome de Klinefelter

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à Diabetes Tipo 1
• 5-10% do total
• Surge em crianças, adolescentes ou adultos jovens (Pico na Puberdade ~11 anos)
• Resulta de um processo inflamatório autoimune a nível das células beta do pâncreas,
levando à sua destruição
o Desconhece-se o trigger
• O pâncreas não consegue produzir insulina em quantidade suficiente
• Os doentes dependem da insulina administrada para sobreviver
o Insulinodependentes
o Insulina não tem como principal objetivo o controlo metabólico, mas a
sobrevivência do doente

Insulinodependentes, porque a insulina é imprescindível para a sua vida

Antes da introdução no mercado de Insulina, os doentes com DM1 morriam muito rapidamente

Doentes com DM2 que utilizam insulina para controlo metabólico NÃO são Insulinodependentes à
São Insulino-tratados.

• Anticorpos identificados:
o Anti-GAD (S>70%; E>99%)
o Anti-Ilhéus (S>70%; E97-98%)
o Anti-Insulina
o Anti-Tirosina Fosfatase
o Anti-Transportador 8 do Zinco (Anti-
§ ZnT8) (S~30%; E~99%)
• Não disponível no SNS, mas
parece promissor devido à
especificidade superior à do
Anti-GAD

à Diabetes Tipo 2
1. 90-95 % do total
2. Doença poligénica
3. Surge em idades mais avançadas (Nota: Idade não faz diagnóstico)
4. Surge em consequência de a insulina ser em quantidade insuficiente e/ou não
atuar de forma eficaz
5. Nalguns casos, o pâncreas produz insulina em grande quantidade (compensação da
insulinorresistência)
a. Durante uma fase, consegue se manter a diabetes bem controlada através de
ADO
6. Embora não dependam da insulina para sobreviver, alguns doentes só conseguem
manter um correto controlo metabólico através da administração de insulina

Fatores de Risco para DM II

1. TDG/AGJ
a. ~50% evolve para Diabetes
b. ~25% regride para Normoglicemia
c. ~25% ficam na classificação intermédia
2. Obesidade/pré-obesidade
3. Sedentarismo
4. Ingesta alimentar excessiva
5. História familiar de DM2
6. Idade avançada
a. Essencialmente devido à diminuição dos órgãos alvos da insulina com a
idade, particularmente Músculo (sarcopénia da idade)
b. Deterioração da capacidade de homeostasia
7. Etnia

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a. Latinos (++ Mulheres Mexicanas)

8. HTA
9. Dislipidémia
10. História prévia de diabetes gestacional
a. Risco elevado de desenvolver DM2 no futuro
b. Expectável que ocorra normalização pós-parto
i. Exceto se não ocorrer perda ponderal (Resistência)
c. Devem fazer-se PTGO Pós-Parto para reclassificação
11. Malnutrição intrauterina/baixo peso ao nascer
(Algumas teorias existem, mas nada está comprovado cientificamente)
a. “Gene da Poupança” – Todos somos descendentes de humanos pré-abundância
que foram selecionados para acumular reservas calóricas
b. Má nutrição implica diminuição do aporte de nutrientes. Como tal, os sistemas
reguladores (HTA, DM, Obesidade) ficaram inacabados

HTA + Dislipidémia + DM2 tipicamente estão associados num cluster

São fatores sinérgicos e que se associam de forma a ter uma incidência superior à
expectável puramente pela associação de probabilidades.

Classicamente DM2 resulta do défice de ação de Insulina:

• No indivíduo saudável existe euglicemia, pois a ação da insulina é plena (quantidade e
ação ideal).
• No indivíduo obeso existe resistência à insulina, sendo necessário um aumento
compensatório para permitir a entrada da glicose na célula

• Hiperglucagonémia: incretinas não realizam a sua

habitual inibição das células α.
• Glicotoxicidade (aumento da glicemia de forma
crónica) e lipotoxicidade (aumento da
trigliceridemia e Ácidos Gordos Livres de forma
crónica), que causa lesão e morte celular
programada (apoptose) da Célula β, diminuindo a
síntese e libertação de Insulina.

• A diabetes surge quando há perda de ~50% das Células β

• Necessidade de aporte externo de Insulina quando há perda de ~90% das Células
β.

Prevenção à Redução da incidência:

• Alteração de Estilo de Vida intensivo 58%
o Em regime militar: Aulas de Nutrição, supervisão de prática de exercício…
o Pouco exequível na prática clínica
o Indica clara associação entre alimentação equilibrada + prática de exercício
físico e redução do risco de DM2
• Metformina 31%
• Acarbose 25%
• Pravastatina 30%
• Ramipril 34%
• Estrogenio/progesterona 35%
• E.V. intensivo + Orlistat 37%

Nota: Se quiserem consultar os dados de Diabetes em Portugal, podem consultar “Diabetes:

Factos e Números” elaborado anualmente pelo Prof. Dr. João Raposo.

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Prevalência
• Determinada entre os 20 e 79 anos, para que seja
comparável entre países, uma vez que estes têm
pirâmides etárias muito diferentes.

• Apesar dos cuidados de saúde, 40% dos doentes

com DM em Portugal não estão diagnosticados.

• De acordo com o PREVADIAP (Rastreio nacional

organizado com o objetivo de aferir a prevalência
real de DM em Portugal, utilizando uma amostra
significativa.). Com base nesses dados, fazemos uma estimativa anual atendendo ao
envelhecimento populacional em Portugal.

A DM2 é uma doença hereditária poligénica. O gene Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) é
o que tem maior significado e apenas justifica 15% dos casos de DM2.

Sintomas
• Polifagia - Apesar de haver um aumento persistente da glicose sérica, existe uma
diminuição da glicose intracelular
o “Fome” a nível celular à aumento do intake calórico.
• Polidipsia – Aumento da Osmolaridade sérica (interpretada pelos osmorrecetores
hipotalâmicos) devido ao aumento da glicémia. Para além disso, existe poliúria que
diminui a água corporal disponível.
• Poliúria – Aumento da glicémia persistente causa uma diurese osmótica, uma vez que
existe saturação dos recetores de SGLT2 renais.
o Tipicamente o limiar de reabsorção renal é de 180mg/dL, ou seja, a partir desta
concentração sérica de glicose, não existe total reabsorção da glicose filtrada.
• Alteração de peso (ganho ou perda ponderal)
• Astenia
• Outros

Avaliação analítica do controlo da doença

• Glicosúria
o Método inicial
o Método qualitativo, pouco higiénico e muito variável
o Depende do limiar individual de reabsorção renal de glicose
• Glicémia Capilar
o Todos os doentes com DM1, DM2-Insulinotratada e DM2 tratada com
fármacos hipoglicemiantes (ex: Sulfonilureias)
§ SÓ QUANDO HÁ RISCO DE HIPOGLICÉMIA à Secretagogos ou
insulina
§ Hemoglobina glicada basta nos doentes DM2 não insulinotratada
• Não pedir medições da glicémia capilar intensivas nestes
doentes
o Diabetes Gestacional
§ Os 3 meses da A1c comportam 1/3 da gestação
o Para conduzir atitude terapêutica
o A informação deve ser útil e modificadora da atuação clínica
• Monitorização da Glicose Intersticial
o Sensor no espaço intersticial, que, minuto a minuto, permite aferir
a concentração sérica (semelhantes, mas não são idênticas),
tipicamente implantado num membro superior.
o Informação é transmitida via Bluetooth

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o Modelos atuais guardam dados durante 8h, sendo fundamental que os doentes
passem o aparelho recetor pelo sensor, para que todos os dados sejam
registados. (Libre)
o Indicações: DM1 e DM2-Insulinotratada
• Hemoglobina Glicada
o Representa a glicemia média dos últimos 90 dias (Semi-vida eritrocitária
~120 dias)
o Processo de glicosilação não enzimática da Hemoglobina depende da
concentração de glicose
o Deve-se fazer a avaliação com HbA1C e complementar com Glicémia capilar ou
Glicose Intersticial, uma vez que permite:
§ Verificar Variabilidade
• Ter múltiplas hiperglicémias alternadas de hipoglicémias
podem, em termos percentuais, ser idêntico a um doente com
bom controlo metabólico, porque a Hemoglobina glicada
representa a média dos últimos 90 dias. (ex: Doente com
variações de glicémia de 75-95mg/dL pode ter HbA1C%
semelhante a um doente com 40-130mg/dL, uma vez que a
• média é idêntica 85mg/dL)
§ Ajuste de dose de Insulina Rápida

Antidiabéticos Orais
1. Sulfonilureias
a. Diamicron / Diamicron LM / Daonil /Glibenclamida / Gliclazida /Glimepirida
b. Agentes secretagogos de insulina
c. Sulfonilureias ligam-se ao seu recetor, permitindo o encerramento dos canais
de K+ e consequente libertação de Insulina (independente da concentração de
glicose sérica)
d. Elevado risco de Hipoglicémia
e. Ganho ponderal, devido ao efeito anabolizante da Insulina

2. Glitinidas
a. Nateglinida
b. Semelhante a Sulfonilureias, mas ligação mais fraca com recetor.
i. Atua de forma mais rápida e menos prolongada do que as
sulfonilureias
c. Risco de Hipoglicémia mais baixo
d. Ganho ponderal, devido a efeito anabolizante da Insulina

3. Biguanidas
a. Metformina (Havia outro no mercado, mas foi retirada)
i. Composto sintético derivado da Galegina (tóxico) isolada na Galega
officinalis Arruda-Caprária planta endémica nos países mediterrânicos
b. Não se sabe exatamente como funciona
Diagnostico DM2 i. Agentes insulinossensibilizadores a nível hepático
Intervenção 1. Inibe a gliconeogénese
a. Na insulinorresistência não há inibição da produção
nutricional +
hepática de glicose à aumenta gliconeogénese
Atividade física
c. Cardioprotetor, Anti-neoplásico, altera microbiota…
+ Metformina
d. Indicado desde o diagnóstico até à morte (salvo contraindicações)
e. Dose máxima 3g/dia (3x1g) – Incorreto na literatura como 2750mg/dia
(3x850mg)
i. se TFG >60
ii. TFG 45-60: 2g
iii. TFG 30-45: 1g
iv. TFG <30: CI
f. Deve ser feita titulação e ser tomado durante a refeição
g. EA: GI (náuseas, vómitos, diarreia) e Acidose láctica (++ em outras biguanidas)

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4. Inibidores das α glicosidases intestinais

a. Acarbose
b. Inibem as dissacaridases intestinais, impedindo a absorção glicídica, uma vez
que estes são absorvidos de forma simples
i. Avanço de hidratos de carbono não decompostos até ao cólon à
metabolizados pelas bactérias da flora.
ii. Consequente aumento de produção de gases.
c. Ajudam a evitar as rápidas subidas de glicemia a seguir às refeições
d. Devem ser tomados no início das refeições
e. EA: meteorismo (aumento da produção de gases pelas bactérias da flora)

5. Tiazolidinedionas
a. Pioglitazona (Rosiglitazona removida do mercado em 2007 por elevado risco
cardiovascular – Afinal os dados científicos foram mal interpretados)
b. Agentes insulinossensibilizadores (+ periférico: Músculo e Tecido Adiposo)
i. Reduz a Esteatose Hepática, promovendo a mobilização lipídica para a
periferia (Ganho ponderal) à ++ tecido celular subcutâneo
c. Promove Retenção Hídrica
i. Contra-indicado em Insuficiência Cardíaca
d. Risco de Fraturas

6. Inibidores da Dipeptidil Peptidase-4 (iDPP4) – Aumentam as Incretinas (Intestine

Secretion Insulin)
a. Gliptinas: Galvus (vildagliptina), Januvia (sitagliptina), Onglyza
(saxagliptina), Trajenta (Lingliptina) e Vipidia (Alogliptina)
b. Diminuem a secreção inapropriada de glucagon e
aumentam a secreção de insulina
c. Atuam no Eixo Entero-Insular
i. Hormonas libertadas a nível intestinal
modulam a função do pâncreas endócrino (Insulina e
Glucagon).
ii. Principais hormonas são Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) e Glucose-
dependent Insulinotropic Peptide (Incretinas)
1. Degradação rápida pela DDP4 (GLP-1 t ½ =1-2 min) à Semi-
vida extremamente curta
2. Efeito cardioprotetor, Anti-Aterosclerótica, Perda Ponderal

7. Agonistas dos Recetores GLP-1

a. Victoza (liraglutido), Bydureon (exenatido) e Trulicity (dulaglutido)
b. Diminuem a secreção de glucagon e aumentam a secreção de insulina
i. 10x mais potentes que os iDDP-4
c. Atuam no Eixo Entero-Insular
i. Análogos do GLP-1 resistentes à DDP-4
ii. Como tal, efeitos são semelhantes aos iDDP-4

iii. Hormonas libertadas a nível intestinal modulam a função do pâncreas

endócrino (Insulina e Glucagon).
iv. Principais hormonas são Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) e
Glucosedependent Insulinotropic Peptide (Incretinas)
1. Degradação rápida pela DDP4 (GLP-1 t ½ =1-2 min)
2. Efeito cardioprotetor, Anti-Aterosclerótica, Perda Ponderal
(Liraglutido também no mercado para perda ponderal).
d. EA: GI – Atraso do Esvaziamento gástrico: Náuseas e vómitos

8. Inibidores SGLT-2 (Gliflozinas)

a. Forxiga (Dapagliflozina), Jardiance (empagliflozina), Invokana (Canagliflozina),
b. Steglatro (Ertugliflozina)
c. Diminuem a reabsorção renal da glicose
i. Diminuem o limiar de reabsorção de 180mg/dL para 90mg/dL

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d. Promovem a perda de peso (perda calórica ~320kcal/dia) e redução da TA

(perda hídrica)
e. EA:
i. Infeção micótica genital
1. Aumento significativo
2. Agrava se não houver cuidados de higiene adequados)
ii. Infeções Urinária
1. Não significativo)
iii. Depleção volume (++ nos idosos)
1. Deve haver aumento do aporte hídrico, para reposição hídrica e
diluição da urina
f. Nota: Não se inibe o SGLT1, pois tem
maior distribuição tecidular que o
SGLT2 (praticamente exclusivo ao
Rim), causando Diarreia Osmótica,
por diminuição da absorção de glicose
intestinal

Terapêutica com Insulina

1921 - Descoberta da insulina (prémio Nobel da Medicina em 1923);
14 de novembro – dia mundial da diabetes, em homenagem a Frederick Banting, investigador
principal da descoberta da insulina, cujo aniversário se assinalava nesse dia.

Previamente, as pessoas com diabetes tipo 1 morriam de caquexia, desenvolvida quer pela
doença per se, quer pela dieta restrita que era instituída para evitar hiperglicemia. Na imagem
ao lado podemos ver um dos primeiros pacientes a beneficiar da descoberta da insulina.

Insulina: Hormona proteica constituída por 51 aminoácidos distribuídos por 2 cadeias (A e B).
Nas posições 28 e 29 da cadeia B encontra-se uma prolina e uma lisina, respetivamente. Esta
hormona é secretada pelas células beta pancreáticas em resposta ao aumento da glicemia. É
administrada por via subcutânea sob a forma examérica, da qual resultam monómeros que são
absorvidos para a circulação do tecido celular subcutâneo.

Insulinas existentes em Portugal

1. Insulina humana regular – tem uma duração de ação até 6h, o que implicava, quando
foi descoberta, que fossem realizadas várias administrações diárias sem cobertura do
período interprandial (deve ser administrada 20-30 minutos antes das refeições). Tem
um pico ligeiramente desviado para a direita, com um efeito máximo entre a 1ª e a 4ª
hora após a administração. Em termos fisiológicos, é na 1ª hora que ocorre o pico de
insulina numa pessoa não diabética, quando ingere hidratos de carbono.

2. Insulina de ação intermédia (NPH → N = neutral (pH neutro); P = protamine; H –

Hagedorn (nome do médico dinamarquês responsável pela sua descoberta)) – foi
desenvolvida nos anos 50 e resulta de uma protaminação da molécula de insulina
(adição de protamina), que lhe confere uma duração de ação intermédia (até 20h).
Entre a 3ª e 8ª horas pós-administração o risco de hipoglicemia é maior (não constitui
um pico, mas um intervalo de ação máxima). Embora a insulina de ação intermédia
consiga cobrir 20h, não é suficiente para abranger as 24h diárias. Também não tem perfil
plano. É isofânica.

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3. Análogos rápidos de insulina – estas insulinas permitem uma aproximação mais real
do contexto fisiológico, antecipando-se o início de ação da insulina em 10-15 min,
com um efeito máximo mais próximo do fisiológico, embora com uma duração um pouco
mais longa, que vai até às 4h (em termos fisiológicos, os níveis de insulina retornam aos
valores basais após 2h). Existem os seguintes tipos de análogos rápidos:
a. Lispro – resulta da troca dos aminoácidos das posições 28 e 29 (pro+lis →
lis+pro);
b. Aspártico – resulta da troca da prolina da posição 28 por um ácido aspártico;
c. Glulisina – resulta de múltiplas modificações na posição 28
(a rapidez de ação é determinada pela posição 28)

4. Insulina ultra rápida (mais rápida) – resulta da junção da vitamina B3 (niacinamida) à

insulina aspártico, que promove uma vasodilação dos vasos sanguíneos a nível do tecido
adiposo, fazendo com que os monómeros de insulina entrem mais rapidamente em
circulação (antecipação de cerca de 2 minutos). Esta ligação é estabilizada por uma
Larginina.

5. Análogos lentos de insulina – estes análogos de insulina são peak-less (sem pico),
pelo que têm uma curva plana de insulinemia, que permite cobrir as 24h do dia.
Existem os seguintes tipos de análogos lentos:
a. Glargina (U100 e U300);
b. Detemir;
c. Degludec – desenvolvida com o objetivo de poder ser administrada dia sim dia
não (duração de ação de 42h).

6. Insulinas mistas/pré-misturas de análogos rápidos ou insulina humana regular +

insulina de ação intermédia – o número corresponde à percentagem de insulina de
ação curta na mistura (ex: Insuman comb 25 – 10 unidades têm 2,5 unidades de insulina
humana regular e 7,5 unidades de insulina de ação intermédia). A única exceção é a
Humulin M3, que está em dezenas, sendo 30% em vez de 3%. A desvantagem deste
tipo de insulinas é que na eventualidade de queremos dar mais ou menos de um dos
componentes, não é possível individualizá-los (inflexibilidade).

Tipos de terapêutica com insulina

• Esquema convencional: Adotado sobretudo nas pessoas idosas com diabetes tipo 2
pela comodidade posológica, que consiste na administração 2x/dia de uma prémistura
ao pequeno almoço e ao jantar;

• Esquema intensivo: Adotado sobretudo no caso da diabetes tipo 1. Consiste na

administração antes de cada refeição de um análogo rápido de insulina e um análogo
lento para manter os níveis de insulina interprandiais, uma vez que continua a ser
necessária a manutenção da entrada de glicose nas células.

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Indicações para início de insulinoterapia na diabetes tipo 2:

• HbA1c > 10% (marcado descontrolo metabólico);

• Internamento em meio hospitalar, uma vez que constitui um fator de stress metabólico;
• Insuficiência hepática ou renal grave;
• Ausência de resposta aos agentes não insulínicos:
o 3 ADO e controlo metabólico inadequado;
o 2 ADO e HbA1c > 1-1,5% do valor-alvo.

Está preconizado que quando não existe um controlo otimizado com medidas de intervenção
no estilo de vida + fármacos não insulínicos, deve iniciar-se insulina NPH à noite (começasse
com 10 unidades ou com 0,1 a 0,2 unidades por kg), mantendo o esquema de agentes
antidiabéticos. O ajuste de unidades é feito em função dos valores com que o doente acorda na
manhã, sendo que 3 dias consecutivos com valores acima dos desejáveis em jejum
equivalem a um aumento de 2 unidades. Se o doente tiver hipoglicemias durante a noite, deve
fazer um análogo lento de insulina em vez de NPH, uma vez que os análogos lentos têm um
perfil mais plano e evitam essas hipoglicemias.

Quando os valores de glicemia estão otimizados durante a noite, mas permanecem elevados ao
longo do dia, opta-se por insulina NPH 2x/dia ou por uma pré-mistura de insulina humana
regular + insulina NPH 2 a 3x/dia.

No caso de doentes que não podem fazer a administração 20-30 min antes das refeições, ou
que registam muitas hipo ou hiperglicemias pós-prandiais, recomenda-se uma pré-mistura não
com insulina humana regular, mas sim com um análogo rápido de insulina. Se mesmo assim
não for possível atingir um bom controlo metabólico, atua-se como na diabetes tipo 1: análogo
lento de insulina 1x/dia + análogo rápido de insulina antes de cada refeição (pelo menos antes
das 3 principais refeições).

Em 2012, houve uma mudança de paradigma no tratamento da diabetes, no sentido da

individualização terapêutica com base nas estatísticas individuais de cada doente. Na
maioria dos doentes com outras comorbilidades, preconiza-se um alvo de 7% de HbA1c,
traduzindo glicemias pré-prandiais 90-130 e pós-prandiais (2h após a refeição) abaixo de 180,
ou seja, entre os 140-180. Para doentes com melhor estado de saúde, preconiza-se valores de
HbA1c na ordem dos 6% ou até abaixo disso. Em contraposição, tendo em conta que o fim
último da otimização do controlo metabólico é evitar as complicações tardias da diabetes
(surgem 9 a 15 anos após mau controlo), no caso de pessoas com uma elevada carga de doença
e esperança média de vida encurtada (ex.: doença oncológica terminal), procura-se apenas
evitar as complicações agudas da doença, nomeadamente hipoglicemias, síndromes
hiperosmolares ou cetoacidose diabética, no caso da diabetes tipo 1.

Recomendações de 2018 adotadas pela Sociedade Portuguesa de Diabetologia

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EM 2 – Endocrinologia Diabetes Mellitus

1. Em 2015, demonstrou-se que a

empagliflozina (inibidor SGLT2) tem um
perfil farmacológico seguro e que confere
proteção cardiovascular e, em 2016,
obtiveramse resultados semelhantes com o
liraglutide (agonista do recetor GLP-1).
Passaram a privilegiar-se estas classes
farmacológicas para doentes com doença
cardiovascular estabelecida, bem como
insuficiência cardíaca ou doença renal
diabética porque modificam o prognóstico;

2. Se for extremamente importante evitar

hipoglicemias, devem utilizar-se inibidores DPP4 ou pioglitazona;

3. Se for extremamente importante controlar o peso, devem utilizar-se agonistas do

recetor GLP-1 ou inibidores SGLT2;

4. Se a prioridade for o baixo custo dos fármacos, só se poderá utilizar sulfunilureias ou

pioglitazona.

Update das recomendações da Sociedade Europeia e da Sociedade Americana da

Diabetes de 2019 → Independentemente do grau de controlo metabólico (qualquer que seja o
valor de HbA1c), se o doente tiver doença cardiovascular aterosclerótica
estabelecida/elevado risco cardiovascular (idade > 55 anos; hipertrofia ventricular esquerda;
estenose 50% do território dos membros inferiores, carotídeo ou coronário; insuficiência
cardíaca; doença renal diabética), devem utilizar-se inibidores SGLT2 ou agonistas do recetor
GLP-1, já que estes fármacos modificam o prognóstico da doença.

Guidelines luso-brasileiras (elaboradas pelas Sociedade Portuguesa de Endocrinologia,

Sociedade Portuguesa de Diabetologia e congéneres brasileiras)

1. Doente com diabetes tipo 2 sem

doença cardiovascular nem complicações
renais:
a. Se HbA1c < 7,5%, recomenda-se
terapêutica em monoterapia com metformina;
b. Se HbA1c entre 7,5% e 9%,
recomenda-se terapêutica dupla metformina
+ inibidores SGLT2/agonistas do recetor
GLP-1;
c. Se HbA1c > 9%, sobretudo com

sintomatologia presente, recomenda-

se terapêutica com insulina.

2. Doente com diabetes tipo 2 com doença

cardiovascular aterosclerótica estabelecida
→ metformina + inibidores SGLT2/agonistas do
recetor GLP-1 (fármacos modificadores de
prognóstico);

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EM 2 – Endocrinologia Diabetes Mellitus

3. Doente com diabetes tipo 2

com insuficiência cardíaca →
metformina + inibidores SGLT2;

4. Doente com diabetes tipo 2 com

doença renal crónica diabética →
metformina + inibidores SGLT2
(atualmente este fármaco só poderá ser
feito se TFG > 60, embora estejam a
decorrer estudos que apontam para
uma nefroproteção e segurança deste
fármaco mesmo em doentes com
deterioração da função renal).

Complicações agudas da diabetes

HIPOGLICEMIA (concentração de glicose plasmática ≤ 70 mg/dL)

É a complicação mais frequente e considera-se severa quando o próprio não consegue tratar da
sua situação e necessita de recorrer à ajuda de terceiros.

Existem diversas causas, sendo que no caso particular da intoxicação etanólica aguda, esta
exerce efeito tóxico sobre a capacidade de produção hepática de glicose, com compromisso da
neoglicogénese e glucogenólise.

Causas:
- diminuição da ingesta
- grande intervalo entre refeições
- redução da absorção dos alimentos (vómitos, diarreia)
- aumento da atividade física
- excesso de medicação
- consumo de álcool

Ocorrem sequencialmente as seguintes fases:

1. Fase de fome – hipoglicemia pode ser resolvida com ingestão de hidratos de carbono;
2. Fase adrenérgica – aumento das hormonas de contrarregulação (glucagon, hormona
de crescimento e catecolaminas – apenas o aumento agudo das catecolaminas confere
sintomatologia);
3. Fase neuroglicopénica – a falta de glicose ao nível do SNC pode culminar em
convulsões e coma ou até mesmo conduzir à morte em casos mais severos
(catecolaminas são pró-arritmogénicas, podendo desencadear uma disritmia
potencialmente fatal ou um evento coronário agudo por vasoconstrição em doentes com
história de doença cardiovascular aterosclerótica).

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EM 2 – Endocrinologia Diabetes Mellitus

Tratamento: 3 pacotes de açúcar (cada

um tem 5g → total de 15g) ou coca-cola
(é constituída por xarope de caramelo)
porque são HC de absorção rápida e
espera-se 15min. Se houver perda de
consciência injeta-se glucagon. NOTA:
não se deve comer um bolo em
alternativa, uma vez que tem hidratos de
carbono de absorção lenta que atrasam a
absorção dos hidratos de carbono de
absorção rápida. Apenas devem ser
ingeridos hidratos de carbono de absorção lenta após resolvida a hipoglicemia aguda.

NOTA: Não é necessário conhecer estes limiares glicémicos.

Hipoglicemia grave

Situação de baixa de glicemia que requer a intervenção de terceiros para, ativamente, administrar
açúcar, glucagon ou para tomar outras medidas corretivas.

Apesar da determinação da glicemia poder não ter sido feita, a recuperação neurológica após o
retorno para a normoglicemia constitui evidência suficiente de que o evento foi induzido por uma
baixa na concentração plasmática de glicose.

Consequência:

• Risco aumentado de demência

• Risco aumentado de acidentes de viação
• Quedas e fraturas
• Aumento Inércia Terapêutica
• Diminui Adesão à Terapêutica
• Redução da qualidade de vida
• Aumento de peso por Ingestão defensiva de alimentos
• Custos Associados
• Complicações CV
• Morte

SÍNDROME DE HIPEROSMOLARIDADE

Níveis altos de glicemia que levam ao aumento da osmolaridade. Geralmente associado a

desidratação devido a: fraca ingestão de líquidos e/ou perda marcada de líquidos por vómitos,
diarreia ou (ab)uso de diuréticos. Se a desidratação aumenta os níveis de glicemia, estes
aumentam ainda mais a desidratação por arrastarem mais líquidos para a urina, na filtração pelo
rim.
É mais frequente na população idosa, uma vez que os idosos geralmente não bebem água
suficiente e ainda porque muitas vezes fazem fármacos antihipertensores entre os quais
diuréticos, que favorecem um estado de hiperconcentração. A hiperglicemia é tóxica para o
SNC e pode levar a alterações neurológicas e mesmo a entrada em estado de coma.

Tratamento: hidratação + insulina.

CETOACIDOSE DIABÉTICA

Cursa com aumento dos níveis sanguíneos de glicose e de corpos cetónicos + acidose
metabólica. O diagnóstico implica:

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• Défice de bicarbonato (< 22 mmol/L, para tamponamento);

• Presença de corpos cetónicos aumentados no sangue ou na urina;
• Hiperglicemia
• Clínica: hálito cetónico e respiração de Kussmaul (politaquipneia patognomónica de
cetoacidose diabética)
NOTA: um quadro de cetoacidose diabética inicialmente pode mimetizar abdómen agudo,
até porque pode estar presente leucocitose com náuseas, vómitos e dor abdominal.

Sintomas:
• Náuseas e vómitos
• Dores abdominais
• Hálito cetónico
• Palidez
• Hipotensão
• Secura das mucosas
• Taquicardia
• Respiração Kussmaul
• Confusão mental
• Coma

Do ponto de vista bioquímico, os corpos cetónicos são ácidos fracos, pelo que induzem
cetose quando se encontram em excesso (extremamente aumentados). Se atingirem elevadas
quantidades, conferem baixa do pH, induzindo um estado de cetoacidose. O excesso de
hidrogeniões é eliminado sobretudo pela ação do bicarbonato e pela entrada dos hidrogeniões
no meio intracelular por troca com o ião potássio (o que pode traduzir-se num aumento do
potássio sérico, mas que não corresponde a uma verdadeira hiperpotassemia, pelo que tem que
ser iniciado cloreto de potássio assim que começa a ser corrigida a cetoacidose, por risco de
hipopotassemia).

A cetoacidose diabética ocorre sobretudo na diabetes tipo 1, mas também em situações de

diabetes tipo 2 com marcada insulinopenia (a causa subjacente é a falta de insulina). Deve-
se ao facto de a insulina em circulação não ser suficiente para responder às necessidades do
organismo, naquela ocasião por omissão da administração de insulina ou situações de stress. A
falta de insulina, e a consequente “fome” celular, leva a que o organismo tenha que recorrer a
outra fonte de energia: as gorduras. É comum existir alguma negação da doença na
adolescência, pelo que o controlo tende a piorar nessa fase. Também pode ocorrer em situações
de stress, nomeadamente stress médico por infeções ou stress cirúrgico, que implicam
necessidades metabólicas acrescidas.

Tratamento: Insulina + soro dextrosado (NOTA: o soro deverá ser dextrosado para valores de
glicose abaixo de 250 ou de 200, consoante a Escola, quando ainda em hiperglicemia, usar soro
fisiológico) + cloreto de potássio (logo, apesar de inicialmente estarem altos) + bicarbonato
(quando pH < 7.1 ou 7.2, consoante a Escola).

Complicações tardias da diabetes

MICROVASCULARES

Deve ser efetuado rastreio para complicações microvasculares anualmente quer na diabetes
tipo 1 quer na diabetes tipo 2 (na DM1 começa rastreio passado 5 anos e na
DM2 começa-se logo rastreio porque não se sabe quanto tempo tem a doença):

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• Rastreio da nefropatia diabética: determinação da microalbuminúria e rácio albumina-

creatinina;
• Rastreio da retinopatia diabética: fundoscopia;
• Rastreio da neuropatia diabética: teste de sensibilidade com monofilamento ao nível do
pé.

MACROVASCULARES

Pé diabético: conjunção de uma neuropatia diabética (diminuição da sensibilidade) com

sobreinfeção bacteriana de feridas (não eliminação de agentes agressores) e compromisso
circulatório macrovascular que dificulta a cicatrização e a chegada dos mecanismos de combate
à infeção (propiciado pelo descontrolo metabólico). Constitui atualmente a 2ª causa de
amputação dos membros inferiores, depois dos acidentes de viação e de trabalho. A prevenção
das lesões é a principal arma terapêutica. O objetivo da otimização do controlo metabólico é evitar
o desenvolvimento/progressão das complicações tardias da diabetes.

O estudo DCCT (diabetes control and complications trial) demonstrou em 1993 a associação
entre a otimização do controlo glicémico e o menor risco de desenvolvimento de
complicações tardias da diabetes tipo 1. Foram demonstrados os mesmos resultados 5 anos
depois pelo estudo UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) relativamente à
diabetes tipo 2.

Em conclusão, para a prevenção das complicações tardias, a prioridade é a melhoria do

controlo glicémico. Depois, dependendo das complicações em causa, existem medidas
especiais, nomeadamente na nefropatia diabética, além da otimização do controlo glicémico, é
necessária uma otimização do controlo tensional e da dislipidémia, bem como utilização de
fármacos com efeito benéfico na história natural da nefropatia diabética (IECAs e ARA 2) e,
futuramente, também terapêutica génica.

Caso clínico

• Mulher de 53 anos com diabetes tipo 2 diagnosticada aos 42 anos;

• IMC normal, com cintura de 76 cm (no sexo feminino, o normal é até 80 cm, sendo que
a partir desse valor existe risco cardiovascular e metabólico aumentado, considerandose
esse risco muito aumentado para valores superiores a 88 cm; no sexo masculino, o
normal é até 94 cm e o risco é muito aumentado a partir de 102 cm)
• HbA1c < 7%
• Efetua pesquisa 1 a 2 vezes/dia da glicemia capilar (por estar a fazer agentes
secretagogos)
• Implementação ótima da prática de exercício físico e controlo alimentar
• Antecedentes pessoais de bócio multinodular, hipertensão arterial e AVC isquémico há
2 anos atrás, sem complicações microvasculares
• Medicação Habitual: gliclazida em dose máxima, metformina 2g/dia, IECA + antagonista
dos canais de cálcio, aspirina desde AVC

Nos 6 meses prévios à consulta: deterioração do controlo glicémico (HbA1c 8,2%), perda
ponderal de 1,5 kg, LDL 108

Novo tratamento instituído:

• Insulina NPH 8 unidades (aumento progressivo até às 12 unidades) – a perda de peso
é um marcador clínico de insulinopenia (insulina é anabolizante);
• Atorvastatina 10 mg (doentes diabéticos devem ter LDL < 70; com lesão de órgão alvo
< 55)

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>>> Após 3 meses:

• HbA1c 6,6%
• LDL 85 → junção de ezetimibe (a duplicação de dose de uma estatina induz uma
redução de cerca de 6% no valor do Colesterol LDL, pelo que não seria uma boa opção
nesta doente)

>>> Após mais 3 meses (6 meses no total) – terapêutica otimizada:

• HbA1c 6,4 %
• LDL dentro dos objetivos

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