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Manuscrito do autor
J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24 de agosto.
autor
Manuscrito do

Publicado no formato final editado como:

J Alzheimers Dis. 2019 ; 67(3): 795–819. doi:10.3233/JAD181028.

O risco da doença de Alzheimer é modificável?

Alberto Serrano-Pozoa,b, John H. Growdona,b,*
aDepartamento de Neurologia, Hospital Geral de Massachusetts, Boston, MA, EUA
autor
Manuscrito do

bHarvard Medical School, Boston, MA, EUA

Resumo
Estudos clínico-patológicos de base populacional estabeleceram que o substrato patológico mais
comum da demência em idosos que vivem na comunidade é misto, especialmente a doença de
Alzheimer (DA) e a doença isquêmica cerebrovascular (DICV), em vez da DA pura. Embora
essas possam ser apenas duas comorbidades frequentes e não relacionadas em idosos, as
pesquisas epidemiológicas reforçaram a ideia de que os fatores de risco vasculares na meia-idade
(idade < 65 anos) aumentam o risco de demência de início tardio (idade ≥ 65 anos) e,
especificamente, de DA. Por outro lado, escolhas saudáveis de estilo de vida, como atividades de
lazer, exercícios físicos e dieta mediterrânea, são consideradas protetoras contra a DA.
autor
Manuscrito do

Notavelmente, vários estudos epidemiológicos longitudinais de grande porte com base na

população indicaram recentemente que a incidência e a prevalência de demência podem estar
diminuindo nos países ocidentais. Embora ainda não esteja claro se essas tendências positivas são
atribuíveis à DA definida neuropatologicamente versus CVID, com base nesses dados
epidemiológicos, estimou-se que uma proporção considerável dos casos de DA poderia ser
evitada. Nesta revisão, discutimos as evidências atuais sobre os fatores de risco modificáveis para
a DA, derivados de estudos epidemiológicos, pré-clínicos e intervencionistas, e analisamos as
oportunidades de intervenções terapêuticas e preventivas.

Palavras-chave
Consumo de álcool; doença de Alzheimer; demência; dieta; diabetes mellitus; educação; exercício;
autor
Manuscrito do

hipertensão; hiperlipidemia; tabagismo

HETEROGENEIDADE PATOLÓGICA SUBJACENTE À DEMÊNCIA

A demência é um problema de saúde com um enorme impacto econômico e social. A
doença de Alzheimer (DA) é considerada a causa mais comum de demência, a doença
neurodegenerativa mais comum e um dos distúrbios neurológicos mais comuns [1,2]. A
DA afeta 5,4 milhões de americanos e é a quinta principal causa de morte entre
americanos com 65 anos ou mais [3]. Embora tenhamos testemunhado avanços
consideráveis em nossa compreensão de seus fundamentos moleculares e celulares nas
últimas quatro décadas [4], a DA continua incurável.

Correspondência para: John H. Growdon, MD, Memory Disorders Unit, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, 15
*

Parkman St, Wang Ambulatory Care Center, Suite 830, Boston, MA 02114, EUA. Tel.: 617-726-1728; Fax: 617-726-4101;
jgrowdon@partners.org.
Divulgação de informações dos autores disponível on-line (https://www.j-alz.com/manuscript-disclosures/18-1028r2).
 Serrano-Pozo e
Growdo
nPágina 2
autor
Manuscrito do

Embora a DA seja patologicamente definida pela presença de placas amiloides e

emaranhados neurofibrilares (NFTs) em número e distribuição suficientes para causar
demência [5], estudos clínico-patológicos de base populacional estabeleceram que o
substrato patológico mais comum da demência em idosos que vivem na comunidade não
é a DA pura, mas patologias mistas, especialmente alguma proporção de DA e doença
isquêmica cerebrovascular (CVID), mas também doença de corpos de Lewy e esclerose
hipocampal com patologia da proteína de ligação ao DNA Tar 43 KDa (TDP-43) [6-9]. A
CVID é uma entidade clínico-patológica heterogênea que engloba tanto infartos de
grandes vasos quanto doença de pequenos vasos. As tentativas de operacionalizar a IDCV
como causa de comprometimento cognitivo e uma entidade clínico-patológica distinta da
DA evoluíram desde os primeiros critérios de demência vascular [10,11] até a construção
mais recente e mais ampla de comprometimento cognitivo vascular [12,13] . Dentro desse
autor
Manuscrito do

espectro de IDCV, a doença de pequenos vasos, devido à lipo-hialinose de artérias de

pequeno porte, frequentemente coexiste com algum grau de alterações neuropatológicas
da DA. Vale ressaltar que a CVID contribui para a gravidade do declínio cognitivo
mesmo em uma amostra de conveniência selecionada para representar o continuum
clínico-patológico da DA e sem casos com demência vascular como diagnóstico
neuropatológico primário [14]. Até 30% dos indivíduos diagnosticados clinicamente com
provável demência da DA no banco de dados dos Centros de Doença de Alzheimer dos
Estados Unidos, na verdade, não atendem aos critérios neuropatológicos para DA,
principalmente devido a alterações neuropatológicas insuficientes da DA e à coocorrência
de CVID e outros achados neuropatológicos [15,16].

A expansão da imagem cerebral e dos biomarcadores de DA do líquido cefalorraquidiano

(LCR) na prática clínica está permitindo que os médicos avaliem essa heterogeneidade
autor
Manuscrito do

clínico-patológica ao diagnosticar e tratar pacientes com demência e comprometimento

cognitivo leve (CCL) [17-19]. A ressonância magnética (RM) do cérebro tornou-se o
método de diagnóstico por imagem padrão-ouro para avaliar a carga de CVID e a gravidade
e o padrão regional de atrofia cerebral em pacientes com demência. Um hipometabolismo
temporo-parietal bilateral na tomografia por emissão de pósitrons de [18F]-fluoro-deoxi-
glicose ([18F]-FDG-PET) é típico da demência da DA e muitas vezes já pode ser observado
em pacientes com MCI devido à DA. Da mesma forma, os biomarcadores de amiloide PET
e CSF de DA (amiloide-β (Aβ) e fosfo-tau) podem demonstrar a presença de patologia de
DA já no estágio de MCI e prever a conversão de MCI para demência de DA com alta
precisão. Os radiotraçadores de Tau PET estão sendo desenvolvidos e poderão ser
adicionados em breve à nossa prática clínica.
autor
Manuscrito do

Embora a DA e a CVID possam ser apenas comorbidades cerebrais frequentes em idosos, a

constatação dessa complexidade e heterogeneidade clínico-patológica levou os
pesquisadores a indagar sobre uma ligação fisiopatológica entre as duas entidades. Se essa
ligação existir, o controle dos fatores de risco vasculares modificáveis e a promoção da
saúde cardiovascular e cerebrovascular poderiam ajudar a prevenir a demência da DA, bem
como a demência vascular.

Nesta revisão, discutimos as evidências atuais sobre os fatores de risco e proteção

modificáveis para a DA, derivados de estudos epidemiológicos, pré-clínicos e
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de agosto.
intervencionistas, e analisamos as oportunidades de intervenções terapêuticas e preventivas.
Embora vários outros fatores de risco tenham sido postulados, selecionamos apenas aqueles
para os quais há dados suficientes nesses três domínios. Sempre que a distinção estiver
disponível, discerniremos entre todas as causas

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demência, demência vascular e DA, e entre diagnósticos comprovados por autópsia,

apoiados por biomarcadores e com base clínica.

A INCIDÊNCIA E A PREVALÊNCIA DE DEMÊNCIA AJUSTADAS POR IDADE

PODEM ESTAR DIMINUINDO
Notavelmente, embora a expansão da expectativa de vida humana esteja levando a um
aumento no número total de pacientes com demência em países desenvolvidos e em muitos
países em desenvolvimento, muitos estudos epidemiológicos longitudinais recentes
revelaram que as estimativas de incidência e prevalência de demência ajustadas por idade
podem estar diminuindo, especialmente nos países ocidentais (Figuras 1 e 2) [20-35].

Deve-se observar que, para obter medidas comparáveis de incidência e prevalência de

autor
Manuscrito do

demência ao longo de décadas na mesma população, os métodos de determinação de casos

incidentes e prevalentes devem ser mantidos constantes, apesar dos notáveis avanços
alcançados nos biomarcadores de diagnóstico. Além disso, a implementação de
biomarcadores de diagnóstico de imagem e LCR em estudos epidemiológicos em escala
populacional é um desafio logístico e financeiro. Assim, a maioria desses estudos
epidemiológicos determinou a demência usando conjuntos antigos de critérios de
diagnóstico clínico ou algoritmos baseados em pontuações de corte predeterminadas em
testes breves de triagem cognitiva, que podem não ser sensíveis ou específicos para a
detecção de demência muito leve e não discernem entre diferentes etiologias de demência,
como CVID e DA. Portanto, não é possível saber com precisão qual proporção da redução
observada na incidência e prevalência de demência é atribuível à DA em comparação com a
CVID. Por exemplo, a incidência de AVC está diminuindo entre pessoas com 65 anos ou
autor
Manuscrito do

mais nos Estados Unidos [36], o que prevê uma diminuição na incidência de demência
vascular.

Também é importante observar que os estudos de prevalência de demência foram, em geral,

menos positivos do que os estudos de incidência de demência (Figuras 1 e 2). Uma possível
explicação é que as medidas de prevalência podem ser fortemente influenciadas por
mudanças nas tendências de sobrevivência. Embora ainda não existam medicamentos
modificadores da doença disponíveis para a DA, os medicamentos atualmente aprovados e
os cuidados especializados podem estar prolongando a sobrevida da DA [37] e, portanto,
aumentando sua prevalência ajustada por idade. O tratamento do AVC melhorou muito nas
últimas duas décadas com a expansão da prevenção secundária cardiovascular, intervenções
agudas hospitalares e programas de reabilitação, o que pode estar contribuindo para diminuir
autor
Manuscrito do

a mortalidade por AVC [36,38], mas, secundariamente, aumentando a prevalência de

demência vascular [38].

Apesar dessas possíveis ressalvas, os resultados desses estudos epidemiológicos reforçaram

o papel dos fatores ambientais modificáveis na fisiopatologia da DA e alimentaram o
otimismo nas estratégias preventivas. De fato, estima-se que entre um terço e metade dos
casos de DA poderiam ser atribuídos a fatores de risco modificáveis e, portanto, evitáveis
[39-41]. Entretanto, deve-se observar que muitos desses "casos de DA" provavelmente
apresentam patologias mistas no cérebro e que o componente evitável poderia ser apenas a
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carga concomitante de CVID. De qualquer forma, se essa incidência e prevalência
decrescente de demência se deve a uma resistência ao acúmulo de alterações
neuropatológicas da DA e/ou CVID, ou a mecanismos de resiliência que permitem que os
idosos lidem melhor com a DA

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Manuscrito do

A hipótese de que o ônus neuropatológico e da CVID (hipóteses de "reserva cognitiva" e

"reserva cerebral") [42] ainda não foi elucidada.

RISCO GENÉTICO PARA O MAL DE ALZHEIMER

Além do próprio envelhecimento, o principal outro fator de risco não modificável para a DA
esporádica é um polimorfismo genético no gene APOE que codifica a apolipoproteína E: o
alelo ϵ4. Em comparação com os indivíduos ϵ3/ ϵ3 - o genótipo mais comum na população
em geral -, ser portador de um alelo APOE ϵ4 aumenta o risco de desenvolver DA em ≈3
vezes, enquanto ser portador de dois alelos APOE ϵ4 aumenta o risco em até 12 vezes.
Além disso, o alelo APOE ϵ4 antecipa o início clínico da DA de forma dependente da dose,
sendo que os indivíduos homozigotos geralmente se apresentam antes dos 65 anos. Por
outro lado, ser portador do alelo APOE e2 reduz o risco de desenvolver DA pela metade,
autor
Manuscrito do

atrasa seu início clínico e reduz a carga relacionada à idade das alterações neuropatológicas
da DA [43,44]. Entre outros mecanismos, foi proposto que a isoforma da apolipoproteína E4
codificada pelo alelo APOE ϵ4 leva ao acúmulo de Aβ nas placas amiloides e na angiopatia
amiloide cerebral (CAA) [43], reduzindo sua depuração e promovendo sua agregação [45].
Vale ressaltar que estudos clínico-patológicos também associaram o alelo APOE ϵ4 a um
risco aumentado de CVID [46] e patologia TDP-43 [47] no contexto da DA.

Embora o APOE ϵ4 seja o fator genético conhecido mais forte para a DA esporádica, ele
não é necessário nem suficiente para causar a DA e não é, de forma alguma, o único fator de
risco genético. Estudos de associação de todo o genoma descobriram vários loci de
suscetibilidade em outros tantos genes, que correspondem a variantes comuns de pequeno
tamanho de efeito [48]. Essas variantes genéticas foram usadas para elaborar pontuações de
autor
Manuscrito do

risco poligênico que melhoram a estimativa do risco genético para a DA além do genótipo
APOE [49]. Entretanto, como ocorre com muitas doenças comuns, acredita-se que o
desenvolvimento da DA seja determinado, em última análise, pela combinação da
composição genética do indivíduo e sua exposição a determinados fatores ambientais
(modificáveis). De fato, a APOE e muitos dos polimorfismos de genes de suscetibilidade
recentemente descobertos estão relacionados ao sistema imunológico inato, destacando,
assim, o papel crucial da microglia - o macrófago do cérebro - na fisiopatologia da DA e
ligando o genoma do indivíduo à sua resposta às exposições ambientais.

FATORES DE RISCO E PROTEÇÃO MODIFICÁVEIS PARA A DOENÇA

DE ALZHEIMER
autor
Manuscrito do

Com base nas premissas acima, procuramos revisar a literatura sobre os principais fatores de
risco e proteção modificáveis para o desenvolvimento da DA, que incluem os fatores de
risco vasculares clássicos (hipertensão, diabetes mellitus, hipercolesterolemia e tabagismo),
consumo de álcool, exercícios físicos, dieta, nível de escolaridade e atividades sociais e de
lazer. Analisaremos as descobertas de estudos epidemiológicos, as descobertas de pesquisas
pré-clínicas em modelos de camundongos com DA e os resultados de estudos clínicos
randomizados (RCTs) realizados em seres humanos. Destacaremos as oportunidades de
intervenções terapêuticas e preventivas, bem como as áreas restantes de incerteza e lacunas
de conhecimento.
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autor
Manuscrito do

Hipertensão
Estudos epidemiológicos - A hipertensão no meio da vida foi associada a um risco
maior de todas as causas e de demência por DA em vários estudos longitudinais [50-53]. Em
um estudo clínico-patológico, a hipertensão foi associada a um número crescente de placas
amiloides e NFTs, bem como a um menor peso cerebral (indicando maior atrofia) [54]. No
entanto, a relação entre a pressão arterial e a demência é provavelmente complexa; foi
sugerido um fenômeno de "Cachinhos Dourados", no qual não apenas a hipertensão na
meia-idade, mas também a hipotensão no final da vida (hipoperfusão), têm efeitos deletérios
sobre a saúde e a cognição do cérebro. Tanto a pressão arterial baixa no final da vida quanto
um declínio mais acentuado da pressão arterial entre a metade e o final da vida foram
associados a um risco maior de demência e DA [53,55-58]. Recentemente, foi relatado que a
associação da pressão arterial com a demência da DA é em forma de U, com o menor risco
autor
Manuscrito do

de demência da DA próximo ao centro das faixas de pressão arterial sistólica e diastólica

[59]. Da mesma forma, a idade de início da hipertensão pode ser relevante para o risco de
desenvolver demência e DA porque, de fato, o início da hipertensão em octogenários e
nonagenários foi associado a um menor risco de demência [60].
Apesar desse achado, uma possível explicação alternativa para esse fenômeno é que a
demência por DA incidente está associada a uma redução no índice de massa corporal
(IMC), o que levaria a uma redução na pressão arterial.

Estudos pré-clínicos - Diversos estudos experimentais em animais associaram a

hipertensão à fisiopatologia da DA. A hipertensão induzida cronicamente em camundongos
transgênicos com DA por meio da administração de dieta rica em sal mais
desoxicorticosterona (DOCA), angiotensina II ou drogas hipertensivas [ou seja, cloridrato
autor
Manuscrito do

de éster metílico de Nω-Nitro-l-arginina (L-NAME)] aumenta o acúmulo de Aβ no cérebro

na forma de placas amiloides e CAA - levando à ruptura da barreira hematoencefálica
(BBB) -, acelera a perda de neurônios e piora o declínio cognitivo [61-63]. Por outro lado,
apenas uma dieta rica em sal induziu um aumento no fluxo sanguíneo cerebral sem
hipertensão e levou a uma redução da carga de placas amiloides em camundongos
transgênicos com DA [64]. Foi demonstrado que a angiotensina II aumenta os níveis de Aβ
ao favorecer o processamento amiloidogênico do AβPP [63]. Várias classes de
medicamentos anti-hipertensivos demonstraram melhorar os fenótipos patológicos e/ou
comportamentais/cognitivos em camundongos transgênicos com DA, incluindo
betabloqueadores [65,66], bloqueadores de canais de cálcio [67], inibidores da ECA [68] e
bloqueadores do receptor de angiotensina [69]. Os mecanismos propostos não estão
relacionados ao controle da pressão arterial e incluem: diminuição da produção de Aβ [67],
autor
Manuscrito do

aumento da degradação de Aβ pela enzima degradadora de insulina (IDE) [66,69], aumento

da depuração de Aβ através da BHE [67], inibição da oligomerização de Aβ em espécies
neurotóxicas de alto peso molecular [69] e redução da inflamação [65,68] e do estresse
oxidativo [68]. Vale ressaltar que a pressão arterial pode ser menos responsiva a
medicamentos anti-hipertensivos em camundongos transgênicos hipertensos com DA do
que em camundongos do tipo selvagem [70].

Estudos intervencionistas - O Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study

(PROGRESS) foi um ECR de prevenção secundária realizado em idosos com histórico de
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AVC anterior ou ataque isquêmico transitório que foram randomizados para o inibidor da
ECA perindopril/indapamida (n = 3.051) ou placebo (n = 3.054). Comprometimento
cognitivo, conforme indicado por um novo diagnóstico de demência [com base nos critérios
do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais IV (DSM-IV)] ou um declínio
no Mini Exame do Estado Mental

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autor
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(MMSE) de 3 ou mais, foi um resultado primário. Em comparação com o placebo, a

combinação perindopril/indapamida foi associada a uma redução estatisticamente
significativa no risco de demência e declínio cognitivo [71]. No entanto, essa redução de
risco foi significativa apenas para os subgrupos de "demência/declínio cognitivo com AVC
recorrente", e não para o subgrupo "outra demência/declínio cognitivo", indicando que o
comprometimento cognitivo vascular, e não a DA, estava conduzindo os efeitos benéficos
do perindopril/indapamida sobre a cognição.

Diabetes mellitus
Estudos epidemiológicos - Estudos epidemiológicos longitudinais produziram
resultados conflitantes sobre se o diabetes mellitus (DM) na meia-idade aumenta o risco de
desenvolver demência de início tardio e DA. Alguns estudos mostraram essa associação
autor
Manuscrito do

[72-75], mas outros não conseguiram detectá-la [76]. Uma meta-análise recente de 17
estudos de coorte longitudinais, totalizando ≈1,7 milhão de pessoas, concluiu que o DM
aumenta o risco de desenvolver DA com um risco relativo (RR) de ≈1,5 [77]. No entanto,
estudos clínico-patológicos não relataram nenhuma associação entre o diagnóstico de DM e
a extensão das alterações neuropatológicas da DA, ou a exacerbação da neuropatologia da
DA somente em portadores de APOE ϵ4 [78-80].

Estudos pré-clínicos - Estudos experimentais em modelos de camundongos com DA

apoiaram a contribuição do DM para a patologia da DA e o comprometimento cognitivo.
Embora várias ligações entre Aβ e DM já tenham sido reveladas, o(s) mecanismo(s) pelo(s)
qual(is) a DM promove a DA continua sendo uma área de pesquisa ativa. Como
mencionado acima, a IDE é uma das principais enzimas de degradação de Aβ [81]. O
autor
Manuscrito do

receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE) é um receptor para Aβ presente
em neurônios, microglia e células endoteliais [82]. O RAGE medeia o influxo de Aβ do
plasma para o fluido intersticial cerebral (ISF) através da BHE [83]. O fator de crescimento
de insulina I (IGF-I) plasmático reduz os níveis de Aβ no cérebro e a carga da placa
amiloide em camundongos transgênicos com DA [84]. A hiperinsulinemia plasmática no
contexto da normoglicemia leva a um aumento nos níveis de Aβ do ISF cerebral sem alterar
os níveis de insulina no cérebro ou a sinalização de insulina no cérebro, enquanto o
fornecimento direto de insulina ao cérebro não afeta os níveis de Aβ, apesar de estimular a
via de sinalização da insulina [85]. A hiperglicemia aguda pode aumentar os níveis de Aβ no
ISF aumentando a atividade neuronal, que é conhecida por aumentar a geração de Aβ, de
forma dependente do canal de K-ATP [86]. A administração peritoneal de estreptozotocina
que leva à hipoinsulinemia (um modelo de DM tipo 1) reduz a deposição de placas
autor
Manuscrito do

amiloides, mas aumenta os níveis de espécies solúveis de Aβ e a gravidade da CAA, acelera

a neurodegeneração e piora a cognição em camundongos transgênicos com DA [87]. Um
fenótipo semelhante pode ser observado em camundongos transgênicos com DA
alimentados com dieta rica em gordura para desenvolver resistência à insulina e
hiperinsulinemia, ou cruzados com camundongos nulos do receptor de leptina (db/db), o
modelo de camundongo mais amplamente usado de resistência à insulina e DM tipo 2 [88].

Estudos intervencionistas - Pequenos estudos clínicos piloto, randomizados e

controlados por placebo sugeriram que a metformina [89,90], a insulina regular intranasal
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[91,92] e a insulina intranasal de ação prolongada (detemir) [92,93] podem ter um efeito
benéfico sobre a cognição em pacientes com MCI amnéstica ou demência leve da DA.
Além disso, esses estudos-piloto sugeriram um efeito positivo sobre os biomarcadores da
DA, incluindo uma taxa mais lenta de atrofia cerebral por ressonância magnética, um
melhor hipometabolismo cerebral por [18 F]-FDG-PET scan, um melhor perfil de CSF

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biomarcadores de DA (Aβ/fosfo-tau) com insulina regular intranasal [91,92] e uma melhora

na perfusão cerebral com metformina por meio de ressonância magnética com marcação de
spin arterial em estado de repouso [90]. São necessários ECRs maiores de fase III para
confirmar esses resultados promissores. Por outro lado, a rosiglitazona não teve impacto na
cognição em comparação com o placebo em indivíduos com demência leve a moderada da
DA [94].

Hipercolesterolemia
Estudos epidemiológicos - A relação entre a hipercolesterolemia e o risco de DA ainda
não está clara e provavelmente é complexa. Por exemplo, dois estudos que avaliaram os
efeitos do colesterol sérico na meia-idade sobre o risco de demência e DA no final da vida
apresentaram resultados conflitantes. Um deles mostrou uma associação positiva entre o
autor
Manuscrito do

nível de colesterol sérico na meia-idade e o desenvolvimento de DA 21 anos depois [95],

enquanto o outro não encontrou nenhuma associação significativa entre o nível de
colesterol sérico na meia-idade e o risco de DA 32 anos depois [96].
No entanto, ambos os estudos concordaram em descobrir que uma diminuição nos níveis de
colesterol sérico entre o meio e o fim da vida está associada a um risco maior de
desenvolver DA. A sobrevivência e os vieses de risco concorrentes associados à morte por
causas cardiovasculares poderiam explicar esses resultados aparentemente contraditórios.
Além disso, foi relatado que a hipercolesterolemia no final da vida reduz [97] e não altera
[98] o risco de demência. Da mesma forma, enquanto estudos transversais iniciais
revelaram uma redução de até 70% no risco de demência em usuários de estatina [99,100],
estudos prospectivos longitudinais subsequentemente apresentaram resultados mistos [101-
105]. Além disso, a hipercolesterolemia leve foi associada ao aumento da deposição
autor
Manuscrito do

precoce de placas amiloides no cérebro, independentemente do genótipo APOE [106], mas

nenhuma associação entre o colesterol no final da vida e as alterações neuropatológicas da
DA foi encontrada no estudo populacional Adult Changes in Thought (ACT) [107]. Por
fim, o uso de estatina foi associado à redução das alterações neuropatológicas da DA,
especificamente NFTs, na coorte de autópsia do estudo ACT [108], mas não no Estudo de
Ordens Religiosas [104].

Estudos pré-clínicos - A hipercolesterolemia induzida por dieta aumenta a deposição

de placas Aβ em camundongos transgênicos com DA [109,110]. A terapia com atorvastatina
e pitavastain pode reduzir a carga da placa Aβ e a inflamação microglial em camundongos
transgênicos com DA [111], enquanto a sinvastatina foi relatada como capaz de melhorar os
déficits cognitivos nesses camundongos sem alterar a carga da placa amiloide [112,113]. Foi
autor
Manuscrito do

demonstrado que a sinvastatina, a atorvastatina e a ezetimiba reduzem as NFTs em um

modelo de rato com tauopatia [114].

Estudos intervencionistas - Dois grandes ECRs investigaram os efeitos das estatinas

sobre a cognição em idosos não dementes com alto risco cardiovascular e ambos concluíram
que as estatinas não têm efeito protetor significativo sobre a cognição. O Heart Protection
Study (HPS) comparou os efeitos da sinvastatina versus placebo na redução do risco
cardiovascular em uma grande amostra de idosos com alto risco de sofrer doenças
cardiovasculares. O comprometimento cognitivo foi avaliado na linha de base e na
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conclusão do estudo por meio da Entrevista Telefônica Modificada para o Status Cognitivo
(TICS-m), que foi administrada pessoalmente ou por telefone, e considerada um ponto final
terciário. Não foram encontradas diferenças significativas nas pontuações do TICS-m ou na
proporção de indivíduos com TICS-m prejudicados versus não prejudicados entre os grupos
da sinvastatina (n=10.269) e do placebo (n=10.267) [115]. O estudo PROspective Study of
Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) incluiu idosos com alto risco cardiovascular
para testar os efeitos da pravastatina (n=2.891) versus placebo

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 Serrano-Pozo e
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(n=2.913) em morbidade e mortalidade cardiovascular. A função cognitiva foi avaliada na

linha de base e mais cinco vezes em um acompanhamento de 42 meses com o MMSE e uma
breve bateria de testes executivos e de memória (teste Stroop-Color-Word, teste de
codificação de letras e dígitos e teste de aprendizagem de imagens, recordação imediata e
atrasada), e incluída como um desfecho terciário. Não foram observadas diferenças
significativas nos escores cognitivos entre a pravastatina e o placebo em nenhuma visita de
acompanhamento [116,117].

Os ECRs de estatinas em pacientes no estágio de demência leve a moderada da DA também

apresentaram resultados decepcionantes. Um sinal positivo nas medidas de resultados
cognitivos, funcionais e comportamentais foi observado no estudo Alzheimer's Disease
Cholesterol-Lowering Treatment (ADCLT), que comparou a atorvastatina (80 mg/dia, n =
32) com placebo (n = 31) em uma pequena amostra (n = 63) de pacientes com demência
autor
Manuscrito do

leve a moderada da DA [118]. Entretanto, ensaios clínicos maiores e mais longos não
conseguiram reproduzir esses resultados promissores. O estudo Lipitor's Effect in
Alzheimer's Dementia (LEADe) randomizou 640 pacientes com demência leve a moderada
da DA para atorvastatina (80 mg/dia, n = 297) ou placebo (n = 317). Após 72 semanas, não
foram observadas diferenças nos desfechos primários: uma medida de cognição global e
uma medida do nível global de funcionamento [119]. Da mesma forma, a sinvastatina (40
mg/dia) também não teve impacto na taxa de declínio cognitivo em outro estudo clínico
realizado em 406 pacientes com demência leve a moderada da DA e perfil lipídico normal
[120].

Fumante
s
Estudos epidemiológicos - Vários grandes estudos de coorte com base na população
autor
Manuscrito do

relataram um risco 2 a 4 vezes maior de serem diagnosticados com DA entre fumantes

atuais, mas apenas entre os não portadores de APOE ϵ4 [121-123]. Uma meta-análise mais
recente de 37 estudos de coorte prospectivos confirmou que o tabagismo aumenta o risco de
demência por todas as causas e demência vascular, enquanto o risco de DA aumenta
significativamente apenas entre os não portadores de APOE ϵ4 [124]. Vale ressaltar que a
análise da coorte de autópsias do Honolulu-Asia Aging Study (HAAS) revelou uma
associação entre o tabagismo na meia-idade e um número maior de placas amiloides neurais
corticais na autópsia, independentemente da idade da morte, da presença do alelo APOE ϵ4,
da pressão arterial sistólica e da evidência neuropatológica de acidente vascular cerebral
[125]. A exposição ambiental ao tabaco, coloquialmente chamada de fumo passivo ou de
segunda mão, também foi associada a um risco maior de demência e DA [126,127]. É
importante ressaltar que os ex-fumantes têm um risco de demência semelhante ao dos que
autor
Manuscrito do

nunca fumaram, sugerindo que a cessação do tabagismo por si só poderia prevenir muitos
casos de demência [124].

Estudos pré-clínicos - A exposição de camundongos transgênicos com DA a altas

doses de fumaça de cigarro em uma câmara de fumo leva a um aumento da deposição de
placas amiloides, respostas microgliais e astrocitárias e tau hiperfosforilada em distrofias
neuríticas associadas a placas, mas não à perda de neurônios [128]. Estudos que
investigaram os efeitos da nicotina produziram resultados conflitantes. Foi relatado que a

J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24

de agosto.
adminis nicotina, reduziu a deposição de Aβ e melhorou os déficits cognitivos em camundongos
tração transgênicos com DA [132].
crônica
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reduz a
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amiloid
e em
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[131].
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de agosto.
 Serrano-Pozo e
Growdo
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autor
Manuscrito do

Estudos intervencionistas - Um programa de cessação do tabagismo em idosos levou a

taxas significativamente mais lentas de declínio cognitivo nos dois anos seguintes em
pessoas que pararam de fumar com sucesso, em comparação com pessoas que não pararam
[133]. Leis antifumo que proíbem o fumo em locais de trabalho e áreas públicas designadas
foram implementadas em muitos países desenvolvidos. Em alguns desses países, a
legislação antitabaco é mais abrangente e também inclui restrições à publicidade do tabaco
na mídia de massa, bem como a adição de um imposto de "saúde" sobre a compra de
tabaco. Foi demonstrado que a legislação antifumo reduz o número de hospitalizações por
síndrome coronariana aguda [134] e as taxas de parto prematuro e atendimentos hospitalares
por asma infantil [135]. Portanto, embora as evidências de pesquisa estejam aguardando, é
possível que as políticas de saúde pública antitabaco possam estar contribuindo para reduzir
a incidência de demência vascular e, possivelmente, de DA.
autor
Manuscrito do

Consumo de álcool
Estudos epidemiológicos - Embora os estudos epidemiológicos baseados em
medições autorrelatadas, como a ingestão de álcool, devam ser tomados com cautela, o
consumo leve a moderado de álcool no final da vida foi associado a um risco reduzido de
demência por DA [136-138]. Uma meta-análise de 15 estudos prospectivos longitudinais
confirmou que os consumidores moderados de álcool têm um risco significativamente
menor de DA e demência vascular em comparação com os não consumidores [139]. Com
relação ao tipo de bebida alcoólica, o estudo de Roterdã [137] não encontrou diferença entre
vinho, cerveja ou licor, enquanto o Washington Heights Inwood- Columbia Aging Project
[138] descobriu que apenas o vinho era protetor. Surpreendentemente, foi demonstrado que
o consumo excessivo de álcool no final da vida não tem efeito sobre o risco de demência em
autor
Manuscrito do

comparação com quem não bebe [137,139]. Entretanto, o estudo HUNT, um grande estudo
de base populacional da Noruega, constatou que, em relação à ingestão pouco frequente de
álcool (1-4 vezes nos últimos 14 dias), a ingestão frequente de álcool (≥5 vezes nos últimos
14 dias) está associada a um risco maior de DA e demência vascular até 27 anos depois
[140].

Apesar dessas evidências epidemiológicas, a relação entre o álcool e a demência pode não
ser direta; fatores de confusão, como status socioeconômico, educação e escolhas de estilo
de vida saudável (como dieta e exercícios), que são frequentemente associados ao consumo
leve a moderado de álcool, podem estar influenciando ou até mesmo impulsionando os
resultados acima.

Estudos pré-clínicos - Diversos estudos demonstraram que o resveratrol, um ativador

autor
Manuscrito do

da sirtuína 1 (SIRT1), e outros polifenóis presentes nas uvas do vinho tinto reduzem a carga
da placa Aβ e melhoram o fenótipo cognitivo por meio de mecanismos específicos,
dependendo do polifenol: promover a via não amiloidogênica do processamento de AβPP
[141], interferir na oligomerização de Aβ [142,143], favorecer a degradação de Aβ por meio
do proteassoma [144] e reduzir o estresse oxidativo [145].

Estudos intervencionistas - Um ECR de fase II, duplo-cego e controlado por placebo

do resveratrol em pacientes com DA leve a moderada mostrou que o resveratrol é detectável

J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24

de agosto.
no LCR e é seguro e bem tolerado. Vale ressaltar que o resveratrol reduziu os níveis de Aβ40
e Aβ42 no LCR, mas acelerou a atrofia cerebral [146]. É necessário um ECR de fase III maior
para confirmar esses resultados promissores.

J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24

de agosto.
 Serrano-Pozo e
Growdon
Página 10
autor
Manuscrito do

Obesidade e dieta
Estudos epidemiológicos - Inúmeros estudos epidemiológicos concordam que a
obesidade na meia-idade, medida com parâmetros antropométricos como o IMC e/ou a
relação cintura-quadril, está associada a um risco maior de demência tardia,
independentemente de outros fatores de risco vasculares ou socioeconômicos [147-153]. No
entanto, a maioria desses estudos também concordou que há um efeito de causalidade
reversa em que o IMC diminui nos anos anteriores ao início da demência. Foi proposto que
esse "paradoxo da obesidade" ou perda de peso imediatamente antes e durante a fase clínica
da demência está relacionado a um aumento no gasto de energia e a uma desregulação
hipotalâmica. Ainda é controverso se a associação significativa entre obesidade na meia-
idade e demência tardia é causada pela DA, demência vascular ou demência mista
DA/vascular [147,150]. No entanto, a obesidade (IMC mais alto) foi associada a uma maior
autor
Manuscrito do

atrofia cortical em 700 pacientes com DA e MCI em um grande estudo que combinou os
conjuntos de dados da Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer (ADNI) e do
Estudo de Saúde Cardiovascular - Estudo de Cognição (CHS-CS) [154], e a obesidade na
meia-idade foi associada a uma idade mais precoce de início clínico da DA, maior carga
amiloide por imagem PET e maior estágio Braak NFT na autópsia, mas não maior
pontuação de placa neurítica CERAD, no Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA)
[155].

A dieta mediterrânea, ou seja, uma dieta rica em frutas, legumes, cereais integrais, peixe e
azeite de oliva, tem sido associada à saúde cognitiva e a um menor risco de desenvolver
MCI e demência da DA, e de conversão de MCI para demência da DA [156-159]. Além
disso, a adesão à dieta mediterrânea pode estar associada a um menor risco de mortalidade
autor
Manuscrito do

em pacientes com DA [160]. Embora esteja claro que a adesão à dieta mediterrânea está
associada à saúde cardiovascular e protege contra doenças cerebrovasculares [161-165], a
associação protetora entre a dieta mediterrânea e a demência da DA não parece ser mediada
por seus efeitos sobre a incidência de AVC e/ou fatores de risco vascular [166]. De fato, de
particular relevância para a prevenção da DA, um estudo de imagens seriadas de amiloide e
FDG-PET de 3 anos relatou recentemente que a adesão a uma dieta de estilo mediterrâneo
por adultos de meia-idade cognitivamente saudáveis diminuiu a deposição da placa
amiloide e o hipometabolismo cerebral, independentemente do genótipo APOE e dos
fatores de risco vascular [167]. Esse achado apoia fortemente um efeito preventivo ou
protetor da dieta mediterrânea contra a DA.

Talvez devido aos efeitos benéficos cumulativos de seus muitos componentes, as evidências
a favor da dieta mediterrânea como um todo são mais sólidas do que as evidências sobre
autor
Manuscrito do

nutrientes ou grupos de alimentos individuais [168]. As tentativas de dissecar quais

componentes da dieta mediterrânea são benéficos para a cognição apoiaram a função dos
nutrientes e compostos bioativos contidos nos peixes [169,170] e nos vegetais crucíferos e
de folhas verdes, mas não nas frutas [171-173]. Por outro lado, uma dieta rica em gordura
saturada tem sido geralmente associada a um maior risco de demência [174-176] (mas veja
também [177]). Níveis baixos de vitamina E e D foram associados a um risco maior de
desenvolver demência [178-180], enquanto estudos que investigaram a associação entre os
níveis de vitamina B12 e ácido fólico e a demência produziram resultados conflitantes

J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24

de agosto.
[181,182]. Deve-se observar, entretanto, que os pacientes com DA podem apresentar um
estado nutricional prejudicado já no estágio de demência leve e que esse aspecto da doença
pode ser um fator de confusão em muitos dos estudos epidemiológicos transversais acima
[183,184].

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de agosto.
 Serrano-Pozo e
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autor
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Estudos pré-clínicos - Como mencionado acima, uma dieta rica em gordura promove a
deposição de placas amiloides e déficits cognitivos em camundongos transgênicos com DA
[88,185,186]. Vale ressaltar que esses efeitos podem ser efetivamente revertidos pelo
enriquecimento ambiental e exercícios, apesar da continuação da dieta rica em gordura
[185,186]. Não está claro se a obesidade induzida por dieta rica em gordura também pode
acelerar a patologia da tau, independentemente de seus efeitos sobre a Aβ [187,188]. Os
componentes da dieta mediterrânea foram amplamente estudados em modelos de
camundongos com DA. A oleuropeína aglicona, o principal polifenol presente no azeite de
oliva extra virgem, reduziu a carga de placas de Aβ em camundongos transgênicos com DA
por meio do aumento da autofagia [189]. O oleocanthal, outro componente fenólico do
azeite de oliva extra virgem, reduziu a carga de placas de Aβ em camundongos transgênicos
com DA, facilitando a depuração de Aβ através da BHE [190]. Uma dieta deficiente em
autor
Manuscrito do

folato e vitaminas B6 e B12 pode acelerar a deposição de placas de Aβ em camundongos

transgênicos com DA [191]. A suplementação com vitamina E pode evitar a deposição de
placas de Aβ em camundongos transgênicos jovens, mas não em camundongos idosos com
DA [192]. A depleção genética de vitamina E em camundongos transgênicos com DA
aumenta a deposição de placas de Aβ por meio de uma redução na depuração de placas, um
fenótipo que pode ser revertido com a suplementação de vitamina E [193,194]. Estudos que
investigaram os efeitos da suplementação com ácidos graxos ω3-poliinsaturados (ω3-
PUFA), como o ácido docosahexaenóico (DHA), nos níveis cerebrais de Aβ e na cognição de
camundongos transgênicos com DA apresentaram resultados contraditórios [195,196].

Estudos intervencionistas - Apesar de todas essas evidências epidemiológicas e pré-

clínicas, todos os ensaios clínicos baseados em dieta falharam essencialmente em retardar a
progressão do declínio cognitivo na DA. A suplementação com vitamina E não conseguiu
autor
Manuscrito do

evitar a progressão de MCI para demência na DA [197]. Uma combinação dos

antioxidantes vitamina C, vitamina E e ácido lipóico em uma pequena amostra de pacientes
com DA leve a moderada não conseguiu afetar os níveis de biomarcadores da DA no LCR
e, na verdade, acelerou o declínio cognitivo em comparação com o placebo [198].
A suplementação com ω3-PUFA não conseguiu retardar o declínio cognitivo em um pequeno
ECR que envolveu
174 pacientes com demência leve a moderada da DA [199]. Além disso, o ω3-PUFA, com
ou sem uma intervenção de múltiplos domínios que consiste em um programa de exercícios
físicos, treinamento cognitivo e aconselhamento dietético, não conseguiu evitar o declínio
cognitivo em um ECR de 3 anos realizado em idosos com queixas de memória, mas sem
demência [200]. Souvenaid®, que contém Fortasyn Connect®, uma combinação de
micronutrientes que inclui DHA, ácido eicosapentaenóico (EPA), monofosfato de uridina,
autor
Manuscrito do

colina, vitaminas B12, B6, C, E e ácido fólico, fosfolipídios e selênio, melhorou a cognição
em um ECR de prova de conceito de 12 semanas em pacientes sem uso de medicamentos
com DA leve [201]. Um ECR subsequente de 24 semanas em pacientes com DA leve e sem
uso de medicamentos também revelou uma tendência de melhora cognitiva no grupo
experimental [202]. No entanto, outro ECR de 24 semanas do Souvenaid® como terapia
complementar em pacientes tratados para demência de DA leve a moderada [203] e um
ECR de 24 meses direcionado ao estágio inicial da DA (DA prodrômica ou pré-sintomática)
[204] não conseguiram demonstrar melhora do resultado cognitivo primário. Vale ressaltar

J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24

de agosto.
que o Souvenaid® corrigiu os déficits de micronutrientes no plasma de pacientes com DA
leve e leve a moderada [205], preservou uma medida quantitativa de eletroencefalograma
que representa a integridade da rede cerebral em pacientes com DA leve [206] e melhorou
um resultado secundário cognitivo/funcional e uma medida de volume hipocampal baseada
em RM em pacientes com DA prodrômica [204]. Se esses achados forem confirmados em
amostras maiores de indivíduos cognitivamente intactos, isso apoiaria seu valor como uma
intervenção protetora, em vez de terapêutica. O estudo FINGER é um ECR de 2 anos que

J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24

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 Serrano-Pozo e
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Página 12
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Manuscrito do

comparou uma intervenção multimodal com dieta, exercícios, estímulo cognitivo e social com
apenas aconselhamento em uma grande coorte (n = 1.260) de idosos em risco, mas sem
demência. Foi relatado um efeito benéfico significativo da intervenção na medida de resultado
cognitivo (Neuropsychological Test Battery ou NBT), especialmente nas pontuações de
funcionamento executivo e velocidade de processamento. Embora não esteja clara a
contribuição de cada um dos componentes dessa intervenção multidomínio para esse resultado
favorável, a dieta recomendada era muito semelhante a uma dieta de estilo mediterrâneo
[207].

Exercíci
o
Estudos epidemiológicos - A grande maioria dos estudos epidemiológicos prospectivos
longitudinais estabeleceu que um nível mais baixo de atividade física está associado a um
autor
Manuscrito do

risco mais alto de desenvolver demência da DA e, por outro lado, um nível mais alto de
atividade física protege contra a demência da DA [208-213]. Embora os idosos que se
exercitam tenham maior probabilidade de seguir uma dieta saudável, o efeito benéfico do
exercício é independente dos efeitos protetores da dieta mediterrânea [214]. De acordo com
uma meta-análise recente de estudos prospectivos, a associação protetora entre a atividade
física no tempo livre e o risco de DA é dependente da dose [215].

Estudos pré-clínicos - Diversos estudos estabeleceram que o exercício físico aeróbico

pode melhorar a neuropatologia e a cognição em modelos de camundongos com Aβ
[216,217] e tau [218,219] da DA. O exercício pode promover a plasticidade neuronal e o
processamento não amiloidogênico do AβPP por meio do aumento da sinalização do fator
neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) [220]. Outro mecanismo de proteção invocado é
autor
Manuscrito do

uma mudança no fenótipo da microglia em direção à inibição da neuroinflamação [217].

Estudos de intervenção - Diversos estudos clínicos indicaram que um programa de

exercícios aeróbicos regulares tem efeitos benéficos sobre a cognição e o nível de
funcionamento em pacientes com queixas cognitivas subjetivas [221], MCI [221-224] e
demência muito leve da DA [225], mas não em pacientes com demência leve a moderada
[226]. No bem-sucedido estudo FINGER descrito acima, o programa de exercícios consistiu
em 1 a 3 sessões semanais de exercícios progressivos de força muscular para os oito
principais grupos musculares, além de 2 a 5 sessões semanais de atividades aeróbicas
individuais e em grupo [207]. Vale ressaltar que, em suas novas diretrizes para avaliação e
tratamento de CCL, a Academia Americana de Neurologia emitiu recentemente uma
recomendação de Nível B (confiança moderada) para exercícios regulares (duas vezes por
semana) em pacientes com CCL [227], com base nos resultados promissores de dois ECRs
autor
Manuscrito do

de 6 meses de duração [223,224].

Nível de escolaridade, lazer e atividades sociais

Estudos epidemiológicos - Pesquisas epidemiológicas estabeleceram que o nível
de escolaridade está inversamente correlacionado com o risco de desenvolver demência
devido à CVID e à DA [228-232]. As atividades cognitivas e físicas de lazer também foram
associadas a um risco reduzido de desenvolver demência [233-235]. Por outro lado, a solidão
e o estado civil de solteiro ou viúvo/viúva foram associados a um risco maior de desenvolver
J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24
de agosto.
demência [236,237]. Deve-se observar que a educação e as atividades sociais e de lazer estão
intimamente relacionadas a outros fatores de estilo de vida (ou seja, nível de exercício físico,
qualidade da dieta, consumo de álcool/tabaco, etc.).

J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24

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 Serrano-Pozo e
Growdon
Página 13
autor
Manuscrito do

uso de drogas, adesão ao tratamento farmacológico de fatores de risco vascular), que

podem estar impulsionando ou contribuindo para esses efeitos e podem não ter sido
totalmente considerados nos estudos acima.

No entanto, essas evidências epidemiológicas deram suporte à hipótese da "reserva

cognitiva", que postula que alguns indivíduos altamente educados podem apresentar
resistência ao desenvolvimento da neuropatologia da DA ou uma resiliência especial que
lhes permite permanecer assintomáticos, apesar das altas cargas de placas amiloides e NFTs,
graças à sua "reserva cerebral" (os chamados indivíduos com "DA incompatível", "controle
de alta patologia" ou "DA assintomática") [238-243]. Estudos recentes de imagem em
indivíduos cognitivamente saudáveis apóiam a existência de caminhos de resistência e
resiliência que ligam a educação e o enriquecimento intelectual ao risco de demência por
DA [244-249]. Especificamente, alguns estudos relataram que um maior nível de
autor
Manuscrito do

escolaridade e enriquecimento intelectual durante a meia-idade preveem maior espessura

cortical na ressonância magnética do cérebro, mesmo após o ajuste para a inteligência no
início da vida [249], menor carga amiloide no exame PET amiloide [246,248], e maior
metabolismo cortical em FDG- PET [246] no final da vida, enquanto outros estudos
encontraram uma associação entre níveis mais altos de educação e atividade intelectual e
melhor desempenho cognitivo no final da vida, independentemente da carga amiloide
cerebral, metabolismo e atrofia [244,247].

Vários mecanismos foram propostos para explicar a resiliência de alguns indivíduos à alta
carga neuropatológica da DA, incluindo um número maior ou preservado de neurônios e
sinapses [241], uma hipertrofia compensatória dos somas e núcleos neuronais [239,240],
níveis mais baixos de oligômeros Aβ e tau tóxicos nas sinapses [241,242], respostas
autor
Manuscrito do

inflamatórias microgliais e astrocitárias limitadas [238,241] e uma maior expressão do

transportador de glutamato GLT-1 nos astrócitos para atenuar a excitotoxicidade neuronal
mediada pelo glutamato [243].

Estudos pré-clínicos - O isolamento social por meio do alojamento de camundongos

individuais em gaiolas separadas pode exacerbar a patologia semelhante à DA e os déficits
cognitivos em modelos de camundongos da DA [250-252]. Por outro lado, foi relatado que o
enriquecimento ambiental por meio da introdução de novos objetos em suas gaiolas como um
método de estimulação cognitiva reduz a patologia semelhante à DA e alivia ou previne o
comprometimento cognitivo em vários modelos de camundongos com placa amiloide [253-
259] e deposição de NFT [257,260] (mas consulte [261]).
autor
Manuscrito do

Estudos de intervenção - Uma meta-análise de 17 ECRs de treinamento cognitivo

computadorizado em pacientes com CCL proporcionou benefícios pequenos a moderados,
mas significativos, na cognição, enquanto os efeitos benéficos para pacientes com demência
foram mais fracos. Infelizmente, a maioria dos estudos é de curta duração e não avaliou os
efeitos de longo prazo sobre a cognição [262]. Um ECR recente de 2 anos que testou um
paradigma de ativação comportamental projetado para aumentar o nível de atividade
cognitiva, física e/ou social versus terapia de apoio (aconselhamento) em uma amostra de
221 pacientes negros com CCL revelou uma desaceleração significativa na memória e no
declínio funcional no grupo de ativação comportamental [263]. As recentes diretrizes da
J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24
de agosto.
Academia Americana de Neurologia para a avaliação e o gerenciamento de CCL atribuem
uma recomendação de nível C (baixa confiança) para intervenções de estimulação cognitiva
nesse estágio inicial [227].

J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24

de agosto.
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Growdon
Página 14
autor
Manuscrito do

OPORTUNIDADES PARA INTERVENÇÕES TERAPÊUTICAS E

PREVENTIVAS
Mostramos que há um conjunto substancial de evidências epidemiológicas consistentes com
a ideia de que o risco vascular e os fatores metabólicos na meia-idade aumentam o risco de
demência de início tardio e DA, enquanto que o nível de escolaridade, as atividades sociais e
de lazer, os exercícios físicos e a dieta mediterrânea protegem contra a demência da DA
(Fig. 3). É importante ressaltar que, embora os modelos de camundongo da DA mais
amplamente usados recapitulem apenas alguns aspectos da doença (ou seja, placas ou
NFTs), os resultados da pesquisa mecanicista pré-clínica estão amplamente de acordo com
esses achados epidemiológicos, o que reforça a busca por intervenções preventivas e
terapêuticas que visem a esses fatores. Além disso, é tentador especular que as tendências
autor
Manuscrito do

recentemente relatadas de redução da demência por todas as causas e da incidência e

prevalência da DA estão relacionadas a uma maior prevalência de fatores de proteção
modificáveis e/ou a uma menor prevalência de fatores de risco modificáveis [264]. De fato,
um controle mais amplo e rigoroso dos fatores de risco vasculares por meio da
popularização de medicamentos antiplaquetários, anti-hipertensivos e estatinas [265], as
políticas antitabagismo que resultam em menor número de usuários de tabaco e
fumantes passivos [266] e a expansão da educação de nível superior [267] podem estar
contribuindo, em certa medida, para essa tendência positiva. Vale ressaltar que, embora os
medicamentos antiplaquetários tenham se mostrado benéficos na prevenção secundária de
eventos cardiovasculares, grandes ECRs recentes de prevenção primária com aspirina não
conseguiram evitar eventos cardiovasculares e demência em idosos saudáveis [268,269].
Por outro lado, o ciclo vicioso de vida sedentária, dieta rica em gordura, obesidade e
autor
Manuscrito do

diabetes mellitus tipo 2, que se propaga rapidamente, pode ameaçar essa tendência positiva
em um futuro próximo [270].

Apesar dessas evidências epidemiológicas e pré-clínicas, praticamente todas as tentativas de

tradução clínica fracassaram até o momento, lançando dúvidas sobre a validade desses
fatores modificáveis como alvos terapêuticos. Em vez de atribuir o fracasso dessas
intervenções à seleção de alvos errados, uma explicação alternativa plausível poderia ser o
fato de que a maioria dos estudos intervencionistas foi projetada com um objetivo
terapêutico em vez de preventivo. Por exemplo, muitos dos ECRs foram direcionados a
pacientes com ICM ou demência de DA leve a moderada, quando a cascata
neurodegenerativa da DA já começou e parece imparável. Além disso, na maioria dos casos,
o diagnóstico de CCL ou demência da DA no momento da inscrição foi baseado em
critérios clínicos sem suporte de biomarcadores, mas os construtos clínicos de CCL e
autor
Manuscrito do

demência da DA são patologicamente heterogêneos devido à alta frequência de

comorbidades patológicas e ao diagnóstico clínico incorreto [8,15,16].

Embora os esforços para reduzir os fatores cardiovasculares e metabólicos e aumentar os

fatores de estilo de vida saudável tenham um impacto terapêutico fraco em pacientes com
demência de DA estabelecida, eles podem desempenhar um papel muito maior na redução
do risco de DA em indivíduos cognitivamente normais. Agora está claro que tanto as placas
amiloides quanto as NFTs começam a se acumular uma a duas décadas antes do surgimento
dos primeiros sintomas cognitivos e que essa fase pré-clínica é uma janela de oportunidade
J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24
de agosto.
para intervenções preventivas [271]. O desafio, portanto, é identificar e tratar indivíduos
com risco elevado de DA antes que os sintomas e sinais cognitivos se desenvolvam. Para
abordar essa oportunidade de terapia preventiva, uma estrutura de pesquisa de consenso
recente redefiniu o conceito de DA com base no LCR e nos biomarcadores de imagem da
DA

J Alzheimers Dis. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 em 24

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 Serrano-Pozo e
Growdon
Página 15
autor
Manuscrito do

O estágio da doença é baseado no processo fisiopatológico, e não na presença de sintomas

clínicos. Foi proposto um sistema de estadiamento baseado em biomarcadores denominado
AT(N), em que A+ indica evidência de acúmulo de Aβ (por PET de amiloide ou níveis
baixos de Aβ no LCR), T+ indica evidência de patologia de tau hiperfosforilada (por PET de
tau ou níveis elevados de fosfo-tau no LCR) e (N)+ refere-se à evidência de
neurodegeneração (por um padrão típico de atrofia na ressonância magnética do cérebro,
hipometabolismo no PET de FDG ou níveis elevados de tau total no LCR) [272]. Embora
esse sistema de estadiamento seja um modelo de pesquisa em funcionamento que ainda
precisa ser totalmente validado [273], o estadiamento baseado em biomarcadores pode
permitir o planejamento de ECRs de prevenção primária em indivíduos cognitivamente
intactos com biomarcadores de DA negativos [A-T-(N)-] e ECRs de prevenção secundária
em indivíduos cognitivamente normais com biomarcadores de DA positivos [ou seja aqueles
autor
Manuscrito do

com A+T-(N)- (denominados "alteração patológica pré-clínica do Alzheimer") e aqueles

com A+T+(N)- ou A+T+(N)+ (categorizados como "DA pré-clínica")]. Ao identificar
diferentes grupos de indivíduos com diferentes patologias, será possível determinar as
populações-alvo nas quais as intervenções para modificar os fatores de risco da DA têm
maior probabilidade de prevenir ou retardar o início da demência. A observação de que
fatores nutricionais [167,202,206] e educacionais [244-249] podem alterar alguns desses
biomarcadores enfatiza o potencial que esses fatores modificáveis de risco e estilo de vida
têm para reduzir o risco de desenvolver DA em populações saudáveis.

Por fim, pesquisas futuras devem esclarecer os efeitos de outros possíveis fatores de risco
ambientais, como lesão cerebral traumática leve [274,275], poluição do ar [276,277] e outras
exposições tóxicas [278]. Se confirmados como fatores de risco, políticas de saúde pública
adequadas contra eles também poderiam ter um enorme impacto benéfico na incidência e
autor
Manuscrito do

prevalência da DA. Além disso, embora metodologicamente desafiadora, uma abordagem ao

longo da vida para avaliar se e como os fatores de risco e proteção genéticos e adquiridos
acima influenciam o desenvolvimento do cérebro e/ou a vulnerabilidade a lesões no início
da vida [279-282] poderia informar de forma decisiva as políticas de saúde pública
destinadas a prevenir a DA no final da vida.

AGRADECIMENTOS
Agradecemos a Bradley T. Hyman por sua revisão crítica deste manuscrito. Este trabalho teve o apoio do
National Institute on Aging (P50 AG005134 para AS-P e JHG), do National Institute of Neurological Disorders
and Stroke R25 (R25NS065743 para AS-P) e da Alzheimer's Association (AACF-17-524184 para AS-P).

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