Neurovasculoma 2

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AVC
DECLARAÇÃO CIENTÍFICA AHA/ASA
O neurovasculoma: papéis-chave na saúde do cérebro

e comprometimento cognitivo: uma declaração científica
Da American Heart Association/American
Associação de AVC
Costantino Iadecola, MD, Presidente; Eric E. Smith, MD, FAHA, vice-presidente; Josef Anrather, VMD; Chenghua
Gu, PhD; Anusha Mishra, PhD; Sanjay Misra, MD, FAHA; Miguel A. Perez-Pinzon, PhD, FAHA; Andy Y. Shih, PhD; Farzaneh A.
Sorond, MD; Susanne J. van Veluw, PhD; Cheryl L. Wellington, PhD; em nome do Conselho de AVC da American Heart Association;
Conselho de Arteriosclerose, Trombose e Biologia Vascular; Conselho de Radiologia e Intervenção Cardiovascular; Conselho de
Hipertensão; e Conselho de Estilo de Vida e Saúde Cardiometabólica
JUSTIFICATIVA: A preservação da saúde do cérebro emergiu como uma das principais prioridades de saúde pública para o envelhecimento da população mundial.
Avanços na biologia neurovascular revelaram uma intrincada relação entre células cerebrais, meninges e vasculatura hemática e linfática (o neurovasculoma) que
é altamente relevante para a manutenção da função cognitiva. Nesta declaração científica, uma equipe multidisciplinar de especialistas examina esses avanços,
avalia sua relevância para a saúde e a doença do cérebro, identifica lacunas de conhecimento e fornece orientações futuras.
MÉTODOS: Autores com experiência relevante foram selecionados de acordo com a política de gerenciamento de conflitos de interesse da American Heart
Association. Eles receberam tópicos pertencentes às suas áreas de especialização, revisaram a literatura e resumiram os dados disponíveis.
RESULTADOS: O neurovasculoma, composto de vasos extracranianos, intracranianos e meníngeos, bem como vasos linfáticos e células associadas, serve para
funções homeostáticas vitais para a saúde do cérebro. Isso inclui o fornecimento de O2 e nutrientes por meio do fluxo sanguíneo e a regulação do tráfego
imunológico, bem como a eliminação de proteínas patogênicas por meio de espaços perivasculares e linfáticos durais. As tecnologias ômicas unicelulares revelaram
uma heterogeneidade molecular sem precedentes nos componentes celulares do neurovasculoma e identificaram novas interações recíprocas com as células
cerebrais. A evidência sugere uma diversidade anteriormente não apreciada dos mecanismos patogênicos pelos quais a ruptura do neurovasculoma contribui para
a disfunção cognitiva em doenças neurovasculares e neurodegenerativas, proporcionando novas oportunidades para a prevenção, reconhecimento e tratamento
dessas condições.
CONCLUSÕES: Esses avanços lançam nova luz sobre a relação simbiótica entre o cérebro e seus vasos e prometem fornecer novas abordagens diagnósticas e
terapêuticas para distúrbios cerebrais associados à disfunção cognitiva.
Palavras-chave: Declarações Científicas da AHA ÿ envelhecimento ÿ doença de Alzheimer ÿ circulação cerebrovascular ÿ

cognição ÿ demência vascular ÿ leucoaraiose
com demência são enormes, excedendo os de

problemas. Nos Estados Unidos, mais de 500.000 doença cardiovascular ou câncer.2
A demência é um são
indivíduos dos maiores problemascom
diagnosticados de saúde públicaa do
demência mundo
cada O foco de pesquisa predominante na doença de Alzheimer
ano.1 Mais de 1,5% da população dos EUA vive atualmente (AD), a causa mais comum de demência clinicamente
com demência.1 Os custos de prestação de cuidados aos indivíduos diagnosticada em idosos, tem estado na patobiologia
O material suplementar está disponível em https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/STR.0000000000000431. © 2023

American Heart Association, Inc.
Stroke está disponível em www.ahajournals.org/journal/str
AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431 TBD 2023 e1

Iadecola e outros O neurovasculoma: papéis-chave na saúde do cérebro e comprometimento cognitivo
de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares, com MÉTODOS

relativamente pouca atenção dada aos componentes
neurovasculares da doença. É notável que distúrbios no Esta declaração foi encomendada pelo Stroke Council da
American Heart Association e está de acordo com as políticas
fornecimento de fluxo sanguíneo3 e barreira hematoencefálica
éticas e de conflito de interesses da American Heart Association.
(BHE) por meability4 parecem ocorrer antes do início dos
sintomas e antes da evidência de neurodegeneração. Além
Autores com experiência em biologia vascular, biologia
disso, estudos de autópsia recentes revelaram que infartos
DIRETRIZES
E
celular e molecular, neurologia, neurofisiologia, neuroimunologia,
cerebrais são encontrados em quase metade dos pacientes
AFIRMAÇÕES
CLÍNICAS
ciência cognitiva e neuropatologia pertencentes à estrutura,

diagnosticados com DA durante a vida, e muitos cérebros
função e patobiologia neurovascular foram selecionados para
também têm evidências de depósitos lipídicos arteriais
contribuir com esta declaração. Todos os membros atuais da
(aterosclerose) ou espessamento da parede arteriolar
American Heart Association/American Stroke Association foram
(arteriolosclerose).5 Ao mesmo tempo Com o tempo, foi
elegíveis para seleção. Os tópicos da declaração foram
demonstrado que a saúde cardiovascular melhorada se
identificados pelo presidente e pelo vice-presidente e revisados
correlaciona com a saúde cerebral melhorada e a incidência
com as contribuições do grupo de redatores. Subgrupos de
reduzida de demência mais tarde na vida.6 Essas observações
especialistas para cada um dos tópicos foram estabelecidos e
convergentes destacam a relação crítica entre a
encarregados de redigir a seção da declaração referente à
neurovasculatura e a saúde cerebral.7 No entanto, os mecanismos e a relevância patogênica disso ligação aparente permanecem indefinidos.
sua especialidade. Cada subgrupo realizou uma pesquisa na
Portanto, a questão permanece: a disfunção cerebrovascular
literatura inglesa relevante considerada para inclusão nesta
é um epifenômeno do processo neurodegenerativo ou um
declaração usando uma estratégia de pesquisa atualizada de
contribuinte patogênico?
bancos de dados de referência e termos de pesquisa
O cérebro tem altos requisitos de energia que são
apropriados. Os conflitos eram resolvidos por consenso do
preenchidos por oxigênio e glicose entregues a um grande
grupo. A busca também incluiu uma revisão de bibliografias e
número de regiões cerebrais funcionalmente distintas por uma
buscas manuais de artigos-chave. Rascunhos de cada seção
intrincada rede de vasos sanguíneos que se estendem por
foram escritos e enviados ao presidente e ao vice-presidente
mais de 400 milhas que estão densamente compactadas na
do grupo de redação para edição e eliminação de redundância.
substância cerebral.8 Considerando que o cérebro os requisitos
As seções editadas foram devolvidas aos membros do grupo
de oxigênio e glicose variam no espaço e no tempo, dependendo
para esclarecimentos e revisões e enviadas de volta ao
do nível de atividade cerebral, fornecer a quantidade apropriada
presidente e ao vice-presidente. As seções foram então
de sangue para cada região representa um desafio logístico impressionante.
reunidas em um único documento que foi enviado de volta aos
Consequentemente, a diversidade estrutural, funcional e
membros para discussão e comentários. Com base nessas
molecular da vasculatura cerebral é impressionante, e a
interação entre as células cerebrais e a vasculatura local é discussões e consenso, as seções foram editadas pelo autor
principal e devolvidas ao presidente e ao vice-presidente para
notavelmente complexa em comparação com a de outros
posterior edição. O documento foi distribuído entre todos os
órgãos.8,9
membros do grupo de redatores e, uma vez alcançado o
Historicamente, o cérebro e sua vasculatura têm sido
consenso, o documento final foi submetido à revisão por pares
considerados domínios separados, com neurocientistas
independentes. Após a revisão por pares, o documento final foi
concentrando-se em células cerebrais e biólogos vasculares
aprovado para publicação pelos conselhos relevantes da
em vasos sanguíneos. Como resultado, uma distinção rígida
American Heart Association e pelo Science Advisory and Coordinating Comm
foi estabelecida entre doenças cerebrovasculares (por
exemplo, acidente vascular cerebral) e doenças
neurodegenerativas (por exemplo, DA), consideradas condições
NEUROVASCULOME E
mutuamente exclusivas. Na última década, uma série de
observações científicas básicas lançaram luz sobre a estreita UNIDADE NEUROVASCULAR
interação estrutural e funcional entre as células cerebrais e as Ao longo desta declaração, o termo neurovasculoma refere-se
células vasculares, culminando no estabelecimento do conceito a toda a vasculatura extracraniana (arco aórtico à base do
de unidade neurovascular.10 Ao mesmo tempo, estudos crânio) e intracraniana e células associadas pertencentes ao
epidemiológicos e clínico- patológicos revelaram uma crânio, cérebro e meninges (artérias, capilares, veias e vasos
sobreposição imprevista entre patologias vasculares e linfáticos). A inclusão de artérias extracranianas é justificada
neurodegenerativas, especialmente aquelas subjacentes à por sua contribuição para a regulação cerebrovascular9 e de
demência, incluindo a DA.11 Nesta declaração científica, veias extracranianas por seu papel na homeostase e depuração
exploramos os dados emergentes sobre as bases celulares, do líquido cefalorraquidiano (LCR).12 Unidade neurovascular
moleculares e funcionais para essas interações na saúde e refere-se às associações neurovasculares específicas que
na doença, e usando Com base nessas evidências, ocorrem em cada segmento do culoma neurovascular.
procuraremos identificar questões não resolvidas e questões Portanto, o neurovasculoma é constituído por múltiplas unidades
pendentes. Por último, destacamos ramificações potenciais neurovasculares que variam de acordo com a composição do
para prevenir e tratar a carga crescente de demência nos Estados Unidos e no mundo.
tipo celular, dependendo do segmento vascular específico.9
e2 TBD 2023 AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431

O NEUROVASCULOME: EMERGENTE em ECs capilares. Por exemplo, um aglomerado de EC capilar
CLÍNICAS
AFIRMAÇDIVERSIDADE MOLECULAR E CELULAR
DIRETRIZ
E Abordagens moleculares de células únicas e restritas ao tipo de
célula têm sido cada vez mais aplicadas para estudar o culoma
neurovascular. Embora a baixa sensibilidade para transcritos de
baixa abundância (por exemplo, canais iônicos e receptores
acoplados a G) seja uma limitação, essas técnicas têm se mostrado
positivo para Plvap foi identificado nos órgãos circunventriculares
(CVOs), onde os capilares são mais permeáveis do que em outras
regiões do cérebro.21 Em
contraste com o continuum de estados transcricionais com ECs,
os tipos de células murais murais segregam em subclasses
distintas.13 Uma corresponde às células musculares lisas (SMCs)
no lado arterial, que são ainda subdivididas em grupos arteríolas
cruciais para revelar a identidade e a heterogeneidade das células arteriais/grandes e arteríolas pequenas. Refletindo seus papéis
vasculares no cérebro. Uma lista dos principais bancos de dados dinâmicos na regulação do fluxo sanguíneo, SMCs arteriais/SMCs
relevantes é fornecida na Tabela Suplementar 1. arteriolares expressam genes que codificam a contratilidade e a
reorganização do citoesqueleto (Acta2, Tagln, Cnn1, Pdlim3). A
classe SMC arteriolar pode ser sinônimo de pericitos
Métodos de célula única
embainhantes22,23 ou SMCs pré-capilares24 encontrados na
Os métodos de sequenciamento de RNA de célula única (RNA- zona de transição entre arteríola e ramos capilares.25 Uma
seq) permitem que o transcriptoma de milhares de células seja segunda classe corresponde a um amplo continuum de estados
interrogado simultaneamente, tornando possível definir os vasos transcricionais entre pericitos e SMCs venulares, que expressam
cerebrais com resolução molecular sem precedentes.13–15 RNA- pouco a nenhum Acta2 , mas são mais enriquecidos na expressão
seq de célula única combinado com a bioinformática é uma de genes para sinalização (Pdgfrb, Vtn), detecção e transporte
abordagem robusta para definir assinaturas de células metabólico (Abcc9, Kcnj8, Atp13a5, Art3, Ggt1, Grm3)26 e
transcricionais, revelando diversidade celular anteriormente não crescimento e sobrevivência celular (Ptn) .27 a identificação de
caracterizada que, juntamente com técnicas in situ, permite o marcadores murais específicos de classes permitiu a criação de
desenvolvimento, classificação funcional e topográfica de células camundongos para melhorar o direcionamento genético de
vasculares e associadas a vasos. Além disso, agora é possível subclasses de pericitos/SMC venosos.28
estudar vasos cerebrais normais e anormais em cérebros humanos
pós-morte usando sequência de RNA de núcleo único,16–18 e a Vários tipos adicionais de células associadas aos vasos residem
transcriptômica resolvida espacialmente permite mesclar dados dentro do espaço perivascular, delimitado pela membrana basal
moleculares com abordagens de imagem de tecidos.19 Essas vascular na qual as células murais estão inseridas e a membrana
técnicas têm sido essenciais em classificando subpopulações de basal glial próxima aos pés terminais astrocíticos. Nas arteríolas
células vasculares e vasculares associadas ao longo da árvore maiores, o espaço perivascular é mais evidente, mas à medida que
neurovascular13–15 e estão começando a revelar diferenças o diâmetro dos vasos diminui, as camadas da membrana basal
regionais na transcriptômica vascular, por exemplo, entre o glial e pial se fundem e o espaço perivascular desaparece.
neocórtex e o hipocampo.9
Os tipos de células dentro do espaço perivascular incluem
fibroblastos perivasculares e macrófagos perivasculares (PVMs).
Sete aglomerados de células semelhantes a fibroblastos foram
Heterogeneidade e Organização Espacial do
identificados a partir de estudos transcriptômicos de célula única
Células vasculares e vasculares associadas
de cérebro inteiro,20 com 2 classes representando fibroblastos
No cérebro de camundongos, as células endoteliais (ECs) exibem perivasculares identificados por estudos de preparações
heterogeneidade transcricional significativa, mas formam um enriquecidas com vasos.13 Como PVMs, fibroblastos perivasculares
continuum sem emendas de estados transcricionais mutáveis ao são encontrados em arteríolas e grandes vênulas, mas não
longo da rede arteríola-capilar-venosa.13 Um estudo transcriptômico capilares, exceto nos capilares permeáveis do CVO no
inicial de célula única no cérebro de camundongos identificou 3 cérebro.13,21,29 Como as células murais, os fibroblastos
aglomerados EC correspondendo às zonas arterial, capilar e perivasculares expressam Pdgfrÿ , mas são únicos em sua
venosa, e o trabalho subsequente expandiu isso para 7 aglomerados expressão de genes para proteínas da matriz extracelular e da
endoteliais, dividindo ainda mais ECs arteriais em 3 subgrupos e membrana basal (Col1a1 , Col1a2, Col6a1, Col6a2, Lama1,
adicionando zonas de transição entre arteríolas-capilares e Efemp1) e moduladores de sua estabilidade (Itih5, Spp1), sugerindo
capilares-vénulas.20 As ECs arteriais exibem expressão um papel na regulação da membrana basal vascular. Macrófagos
enriquecida de genes para plasticidade celular (Mgp, Fbln5, Eln, cerebrais residem nas regiões limítrofes do sistema nervoso central
Igfbp4, Clu, Sema3g) e transdução de sinal (Bmx, Efnb2, Vegfc, (SNC), incluindo meninges, plexo coróide, CVO e espaço
Hey1), enquanto os ECs capilares expressam genes para perivascular. Semelhante à micróglia, esses macrófagos associados
transporte, metabolismo e resposta ao O2 (Mfsd2a, Tfrc, Slc16a1 , à borda, incluindo PVMs, são derivados de precursores
Fmo2). eritromielóides iniciais que emergem no saco vitelino30,31, mas
ECs venosos exibem expressão aumentada de genes para podem ser distinguidos da micróglia durante a embriogênese e a
sinalização inflamatória (Cfh, Il1r1, Vwf, Vcam1). Evidências idade adulta por sua localização, transcriptoma e fenótipo.32
emergentes demonstram a heterogeneidade regional também PVMs, que poderia

originam-se de macrófagos meníngeos neonatais,33 são tipos de células neurovasculares, incluindo heterogeneidade de
caracterizados por sua expressão de receptores necrófagos tipos de CE e pontuação de tipos de células murais em 2
(Mrc1, Cd163, Cd36, Lyve1) não encontrados na micróglia e são categorias. No entanto, esses estudos também revelaram maior
distinguíveis dos macrófagos do plexo coróide pela baixa diversidade de tipos de células em humanos, como 2 tipos de
expressão dos principais genes do complexo de histocompatibilidade pericitos dedicados à função de transporte e regulação da matriz,
classe II (H2-Aa , CD74). No entanto, os PVMs parenquimatosos e mostraram que diferentes regiões do cérebro podem ter
DIRETRIZES
E
genuínos não podem ser distinguidos dos macrófagos piais por características cerebrovasculares distintas. É notável que uma
AFIRMAÇÕES
CLÍNICAS
seu transcriptoma.34 Topograficamente, os PVMs estão boa correspondência tenha sido observada entre tecido recém-
localizados em espaços perivasculares ao redor das vênulas e isolado e post-mortem,16,18 mas estudos adicionais são
arteríolas parenquimatosas, bem como vasos piais (macrófagos necessários para avaliar a influência de fatores de confusão
piais), mas não estão associados ao cérebro capilares. Em típicos de material de autópsia, como intervalos post-mortem e outros fatores.
contraste, algumas células microgliais estão localizadas perto de Os dados também são cautelosos quanto ao uso e interpretação
vasos, mas dentro do parênquima cerebral (micróglia justavascular) de estudos murinos porque as assinaturas transcriptômicas dos
e estão associadas principalmente a capilares. tipos de células vasculares humanas diferem em muitos aspectos
Elas ficam abluminais em relação à parede do vaso e entram em daquelas no cérebro murino.16,18 A validação de alguns desses
contato direto com a membrana basal do capilar sem intervenção dados é um próximo passo crítico no campo . O crescimento
de patas astrocíticas.35,36 Essas células são proeminentes dessa tecnologia pode revelar uma riqueza de informações sobre
durante o desenvolvimento embrionário e no início da vida pós- alterações neurovasculares associadas a doenças como a DA e
natal quando exibem motilidade ao longo da parede do vaso. No caminhos a seguir para a melhoria de modelos pré-clínicos em
cérebro de camundongos maduros, a micróglia justavascular pesquisas translacionais.
torna-se predominantemente
estacionária.35–37 Os astrócitos têm funções fisiológicas
Visando o neurovasculoma em camundongos A
complexas no SNC, incluindo modulação da formação de
sinapses, mediação de interações de células imunes,38 suporte descoberta de genes marcadores específicos de tipos de células
metabólico e funções neurovasculares.39 Estudos transcriptômicos e subpopulações levou ao desenvolvimento de linhagens de
revelaram uma diversidade funcional entre astrócitos em regiões camundongos que expressam seletivamente e condicionalmente
do cérebro,40,41 camadas corticais,42 ou até mesmo circuitos recombinases em várias células vasculares (Figura 1), que podem
neurais específicos nos quais eles residem.43 Considerando que ser usadas para deleção de genes (Cre/ lox), ativação de genes
astrócitos ao redor de vasos sanguíneos exibem diferentes repórteres para marcação celular e mapeamento de destino,
fenótipos e transcriptomas dependendo da anatomia vascular transcriptômica funcional (translatome)47 e proteômica restrita ao
regional,21 diversidade também pode existir em distintas zonas tipo de célula.48 O crescimento de abordagens de célula única
microvasculares dentro das regiões do cérebro, por exemplo, no descritas anteriormente permitirá o desenvolvimento de linhagens
CVO.21 Além disso, como os astrócitos exibem morfologias de camundongos para melhor direcionamento de subclasses
altamente complexas e níveis extensos de ramificação, a celulares através da identificação de marcadores genéticos mais
transcriptômica de células inteiras pode não capturar a seletivos ou desenho de abordagens combinatórias com múltiplos
complexidade da organização das células astrocíticas, conforme genes. Por exemplo, abordagens que dependem da
demonstrado pela existência de um transcriptoma e proteoma complementação da enzima Cre foram desenvolvidas para
especializados em pés terminais aumentar a especificidade do tipo de célula e têm sido usadas
astrocíticos.44,45 Células precursoras de oligodendrócitos, para discernir entre microglia e PVMs.49 Uma lista de
identificadas pela expressão de Pdgfrÿ entre outros genes em camundongos condutores Cre para direcionar vasos sanguíneos
estudos transcriptômicos, são reguladores críticos do cerebrais e células associadas é fornecida em Suplementar
desenvolvimento vascular46 e são ocasionalmente encontrados Tabela 2. O direcionamento de genes de CEs cerebrais com
em estreita proximidade com a parede vascular no adulto abordagens baseadas em transferência de genes virais também é viável e está s
cérebro. Tanto as células precursoras de oligodendrócitos quanto
os oligodendrócitos maduros (identificados por Opalina) foram
Brain on Chip Há
identificados por estudos transcriptômicos enriquecidos vasculares.17
também um interesse considerável no desenvolvimento de
modelos microfluídicos “brain on chip” da BHE e da unidade
Neurovasculoma Humano neurovascular que comumente incluem células-tronco
Recentemente, o desenvolvimento de procedimentos aprimorados pluripotentes induzidas por humanos,54 com uma apreciação
de enriquecimento vascular tornou possível mapear os vasos emergente da necessidade potencial de validação transcriptômica
sanguíneos cerebrais em cérebro humano pós-morte e tecidos de células vasculares subtipos9 porque um protocolo de
de espécimes cirúrgicos recém-isolados com sequência de RNA diferenciação de CE comumente usado e validado pode produzir
de núcleo único.16–18 Esses estudos revelaram que a vasculatura células mais intimamente relacionadas às células epiteliais.55 No
cerebral humana recapitula muitas características da organização entanto, esses métodos começaram a fornecer novos insights
arteríola-capilar-venosa murina de sobre a biologia celular da vasculatura cerebral.56 Para

CLÍNICAS
AFIRMAÇ
DIRETRIZ
E
Figura 1. Arquitetura vascular e zonação da arteríola pial e ramos penetrantes que mergulham no parênquima cerebral até a vênula ascendente e a
vênula pial emergindo do cérebro.
Representação esquemática da microvasculatura cerebral e células associadas no neocórtex. No bem estudado córtex cerebral, um plexo bidimensional de
arteríolas na superfície pial mergulha no parênquima cortical para formar arteríolas penetrantes. Pequenas ramificações emergem das arteríolas penetrantes para
suprir o leito capilar. Os primeiros ramos dessas ramificações são distintos da arteríola penetrante e (Continuação)

Por exemplo, CEs derivadas de células-tronco pluripotentes O NEUROVASCULOME: PAPÉIS NA

induzidas por humanos ajudaram a estabelecer uma ligação
HOMEOSTASE CEREBRAL E COGNITIVA
entre o gene de risco de DA PICALM (conjunto de clatrina de
ligação de fosfatidilinositol) e a depuração aumentada de SAÚDE
amiloide-ÿ (Aÿ) através da transcitose BBB . apolipoproteína E Os vasos sanguíneos cerebrais têm uma relação íntima e
e lipoproteína de alta densidade circulante para facilitar a complexa com as células cerebrais que reflete seu papel crítico
depuração de Aÿ42 do cérebro.58 Além disso, culturas na manutenção da homeostase do microambiente cerebral.
DIRETRIZES
E
AFIRMAÇÕES
CLÍNICAS
microvasculares tridimensionais derivadas de células-tronco As altas demandas metabólicas do cérebro, alta suscetibilidade
pluripotentes induzidas por humanos (CE, células murais e ao déficit de energia e baixa capacidade regenerativa requerem
astrócitos) revelaram um envolvimento do fator nuclear um suprimento altamente regulado de substratos energéticos,
calcineurina de ativação Células T sinalizando em pericitos nos remoção de resíduos e regulação cuidadosa da composição
mecanismos pelos quais o alelo ApoE4 pode promover do meio intersticial. O culoma neurovas atinge esse objetivo
angiopatia amilóide cerebral.59 Os desenvolvimentos por meio de diversos mecanismos que envolvem células
metodológicos nessa área foram rápidos e modelos mais cerebrais e vasculares com especificidade segmentar ao longo
complexos envolvendo diferentes tipos neuronais, astrócitos da árvore cerebrovascular . controlar a composição do
e micróglia, além de células vasculares (órgãos cerebrais, microambiente do cérebro e permitir a vigilância imunológica.
assembóides), estão se aproximando rapidamente.60 Essas funções críticas são alcançadas regulando o fluxo
sanguíneo cerebral (CBF), controlando a transferência
molecular bidirecional através do endotélio cerebral através
da BHE, removendo grandes quantidades de subprodutos
Além do RNA-Seq As
gerados pela atividade cerebral,10,71 e direcionando o tráfego
assinaturas epigenômicas do DNA podem ser estudadas de células imunes dentro e fora do cérebro.72
determinando a acessibilidade da cromatina (por exemplo,
sequenciamento ATAC61) ou o estado de metilação do DNA62
na resolução de uma única célula, e o sequenciamento de DNA
de leitura longa de bibliotecas de RNA de uma única célula
pode ser usado para determinar o splicing diferencial no nível
Fluxo Sanguíneo Cerebral
de célula única.63 A combinação dessas técnicas com
anticorpos marcados com oligonucleotídeos direcionados a A CBF é regulada por uma ampla variedade de fatores. Aqui,
proteínas da superfície celular (indexação celular de discutimos brevemente a autorregulação cerebrovascular e o
transcriptomas e epítopos por sequenciamento64) produz acoplamento neurovascular. Revisões mais exaustivas desses
dados epigenômicos, transcriptômicos e proteômicos tópicos foram publicadas recentemente.71,73
direcionados de células individuais. As informações espaciais A autorregulação cerebrovascular é um processo adaptativo
do transcriptoma cerebral podem ser adquiridas por relativamente lento que visa estabilizar o FSC diante da
hibridização in situ multiplexada ou sequencial ou mudança na pressão arterial, o principal determinante da
sequenciamento in situ que permite a detecção direcionada de pressão de perfusão cerebral.73 Dentro de um contexto
várias centenas de genes em resolução de célula única.65 fisiologicamente relevante intervalo, que varia de indivíduo
Transcriptômica espacial ampla do genoma (slide-Seq, 10X para indivíduo e é estimado em ± 20 mm Hg pressão arterial
Visium) pode ser estudado no nível de microdomínios de tecido média,73 aumentos na pressão de perfusão causam contração
(<5 células).66 Embora os métodos epigenômicos e das artérias de resistência, enquanto diminuições na pressão
transcriptômicos de célula única estejam agora amplamente causam vasodilatação, com o objetivo de neutralizar as
disponíveis e sejam aplicados para estudar os vasos sanguíneos mudanças no CBF resultantes de alterações na pressão de
cerebrais na saúde e na doença em todas as espécies,13,17,67 perfusão. No entanto, o processo tem uma constante de tempo
não direcionados técnicas de espectrometria de massa estão da ordem de segundos, e mudanças rápidas na pressão
em desenvolvimento para estudar o proteoma,68 lipidoma69 sanguínea escapam da autorregulação.73
e metaboloma70 na resolução de célula única. Até o momento,
esses métodos têm baixo rendimento e sensibilidade e não foram aplicados para estudar o neurovasculoma.
Figura 1 Continuação. capilares verdadeiros e são chamados de transição arteríola-capilar. Em camundongos, os capilares perfazem >90% do comprimento
vascular total e formam uma rede tridimensional densa em todo o parênquima.23 Os capilares então coalescem em um vaso de transição capilar-venoso maior,
que drena para as vênulas ascendentes e eventualmente volta para as vênulas de a superfície pial. Os tipos de células identificados por transcriptômica de célula
única (Tabela Suplementar 1) ainda precisam ser mapeados com precisão na arquitetura cerebrovascular e complementados por estudos proteômicos. No entanto,
o conhecimento derivado da hibridização de RNA in situ, imuno-histoquímica e linhagens de camundongos transgênicos começa a construir a imagem de onde
os tipos de células residem no circuito arteríola-capilar-venoso e suas posições dentro da parede vascular. Os drivers Cre murinos disponíveis ainda visam os
principais tipos de células vasculares e vasculares associadas, mas estão surgindo linhagens de camundongos que visam subgrupos de tipos de células
(Tabela Suplementar 2). aaSMC indica célula de músculo liso arteriolar; aEC, célula endotelial arterial; aSMC, célula muscular lisa arterial; capEC, célula endotelial
capilar; PC, pericito; vEC, célula endotelial venosa; e vSMC, célula muscular lisa venosa.

pressão (resposta miogênica). Acredita-se que os mecanismos o bbb
CLÍNICAS
AFIRMAÇda resposta miogênica envolvam canais iônicos sensíveis à
DIRETRIZ
E pressão e receptores em SMCs arteriais, embora mecanismos
neurogênicos mediados pela inervação vascular cerebral
simpática, fatores metabólicos,74 e possivelmente astrócitos75
possam modular a resposta .
O acoplamento neurovascular é um processo dinâmico que

A BHE é formada pela camada CE que reveste as paredes dos
microvasos cerebrais e serve como uma barreira fisiológica
entre o sangue e o tecido neural.90 Essas CEs especializadas
são diferentes das CEs em outros distritos circulatórios porque
(1) possuem junções estreitas especializadas que proíbem a
passagem paracelular de moléculas solúveis em água; (2) têm
uma baixa taxa de transporte vesicular (transcitose) para
fornece CBF para diferentes regiões do cérebro em resposta a
evitar o tráfego transcelular livre; (3) expressam transportadores
mudanças na atividade neural local. Esses mecanismos
de influxo e efluxo específicos, que permitem a troca específica
garantem um suprimento saudável de substratos de energia e
de moléculas entre o sangue e o SNC; e (4) têm baixa
eliminação de resíduos e calor e fornecem sinais modulatórios
expressão de moléculas de adesão de leucócitos e
transmitidos pelo sangue, como fator de crescimento
desempenham um papel na regulação do influxo de células
semelhante à insulina 1 para regiões ativas.9,10,76,77 É
imunes. A permeabilidade restrita da vasculatura cerebral tem
interessante, no entanto, que em casos agudos graves lesões
sido atribuída historicamente às junções estreitas
cerebrais, a atividade neural induzida por ondas de
especializadas,91 mas trabalhos recentes demonstraram que
despolarizações em expansão pode levar a reduções no CBF
o transporte vesicular (transcitose) é ativamente inibido nas
(acoplamento neurovascular inverso), o que pode induzir dano
CEs cerebrais.92–95 Embora as CEs do SNC constituam a
neuronal.78 O acoplamento neurovascular é mediado por
BBB, as propriedades da BBB não são intrínseco aos ECs,
sinalização coordenada entre diferentes segmentos do
mas requer indução ativa e manutenção do ambiente do SNC
neurovasculoma. Os neurônios ativos podem desencadear
alterações no CBF diretamente pela liberação de moléculas
ronment.96 Por exemplo, os transportadores de influxo e efluxo
vasoativas, como íons (por exemplo, K+, H+), prostaglandinas
endoteliais contribuem para a manutenção da homeostase da
(prostaglandina E2), ácidos epoxieicosatrienóicos e óxido
Aÿ cerebral.4,12 Durante o desenvolvimento, o Wnt dos
nítrico nas SMCs para dilatar as arteríolas.71 Ambos os
tecidos neurais é um sinal chave de indução da BBB e continua
neurônios excitatórios e inibitórios sinalizam para vasos
a desempenhar um papel na manutenção da BBB.97 Pericitos
cerebrais, mas as evidências atuais suportam um papel mais
e astrócitos a deficiência também resulta em vazamento de
dominante para neurônios inibitórios, particularmente
BBB,98–101 e a vitronectina secretada por pericitos pode
interneurônios positivos para óxido nítrico sintase.71,79,80 O
regular a BBB por meio de receptores de integrina nas CEs
acoplamento neurovascular também pode ocorrer indiretamente
vizinhas.102 As pistas astrocíticas específicas que regulam a
através da sinalização neuronal para astrócitos, que são
BBB são mal compreendidas, mas dados in vitro sugerem um
pensados para regular a contratilidade da bainha pericitos no
papel para o tipo de tecido ativador de plasminogênio.103
segmento de transição arteríola-capilar.81 Esses sinais podem
ser bidirecionais, com sinais como prostaglandina E2, ácidos
Mecanismos de Depuração e Proteostase
epóxi icosatrienóicos e dilatação moderada do efluxo de K+ e
ácidos 20-hidroxieicosatetraenóicos e grandes efluxos de K+ Além de atender à alta demanda metabólica do cérebro,
constringindo os vasos.81,82 ECs também detectam sinais fornecendo oxigênio e nutrientes ao tecido por meio do fluxo
neuronais ou astrocíticos para facilitar o acoplamento da sanguíneo, o neurovasculoma também desempenha um papel
atividade neural ao CBF.83 Tanto as ECs quanto as células importante no transporte de proteínas e metabólitos do
murais são condutos importantes que propagam sinais parênquima cerebral para o sistema linfático. Vários
vasoativos ao longo da árvore vascular.84-86 A ativação do mecanismos de depuração incluem transporte através da BHE,
retificador interno K+ e dos canais de anquirina 1 de potencial depuração através dos vasos linfáticos durais e drenagem de
receptor transitório tem tem sido implicado na hiperpolarização resíduos solúveis ao longo dos espaços perivasculares ao
endotelial, que se propaga retrogradamente para relaxar as redor dos vasos sanguíneos penetrantes.12 A contribuição
células murais contráteis a montante.87,88 A dilatação relativa de cada uma dessas vias na saúde e na doença ainda
coordenada dos segmentos vasculares a montante e a jusante precisa ser definida, mas a O papel da depuração perivascular
é essencial para aumentar o fluxo de forma eficiente em tem recebido atenção crescente como um potencial mediador
redes vasculares interconectadas.9 Outros fatores que têm um chave na fisiopatologia da DA e demências relacionadas.
efeito profundo e mais global no FSC incluem Pco2 e Po2
arteriais. A hipercapnia aumenta e a hipocapnia diminui o FSC Embora existam controvérsias pendentes sobre as vias
e a hipóxia aumenta o FSC.73 Além disso, vários outros fatores anatômicas exatas da depuração perivascular e como elas
podem influenciar o FSC globalmente, direta ou indiretamente, funcionam, os principais paradigmas no campo sugerem que
por exemplo, postura, glicose circulante, hormônios e peptídeos, os resíduos solúveis viajam ao longo dos espaços ao redor de
hematócrito, viscosidade sanguínea e estresse pelo frio. 73,89 vasos penetrantes individuais (Figura 2). De acordo com o
Esses mecanismos reguladores, intrínsecos e extrínsecos ao modelo glinfático, o LCR flui para dentro através das artérias
cérebro, trabalham em conjunto para garantir que o cérebro seja adequadamente
perivascularesperfundido.
arteriolares.

DIRETRIZES
E
AFIRMAÇÕES
CLÍNICAS
Figura 2. Representação esquemática das vias de depuração neurovascular do cérebro.

Representação simplificada das principais vias de depuração que operam através da neurovasculatura. Estes incluem drenagem periarterial intramural, mistura
entre líquido cefalorraquidiano (LCR) e líquido intersticial (ISF) e fluxo glinfático. Ver texto para detalhes e referências.
espaços, onde se mistura com o líquido intersticial e drena ao sugeriram que as pulsações arteriais, geradas pelo batimento
longo dos espaços perivenulares na mesma direção do fluxo cardíaco e pela respiração, podem gerar fluxo de fluido
sanguíneo.104 A depuração glinfática é mais ativa durante o unidirecional nos espaços perivasculares.108,109 Em imagens
sono, e a depuração prejudicada de toxinas, possivelmente diretas, marcadores marcados com fluorescência injetados na
causada por estrutura desordenada do sono, tem sido cisterna magna foram observados viajando para o cérebro ao
implicada em doenças neurodegenerativas doenças.105 Em longo dos espaços periarteriolares de maneira pulsátil em fase
contraste, o modelo de drenagem periarterial intramural sugere com o ciclo cardíaco.109 Se esses deslocamentos bastante
que os solutos dentro do fluido intersticial drenam ao longo das sutis da parede arteriolar são fortes o suficiente para conduzir
membranas basais das mesmas arteríolas na direção oposta o fluido para fora do cérebro ao longo das vias perivenulares
do fluxo sanguíneo.106 Se também existem vias perivasculares ou intramurais tem sido
para o fluido ao longo dos menores vasos sanguíneos em o questionado.110 Um candidato alternativo para conduzir o
cérebro, incluindo a transição arteríola-capilar e ao nível dos efluxo de fluido é o movimento vaso, que é observado durante
capilares, permanece obscuro. No entanto, esses pequenos o repouso a vigília como grandes flutuações espontâneas no
vasos representam a maior parte do comprimento vascular diâmetro arterial que ocorrem em baixa frequência (0,1
total e podem desempenhar um papel na drenagem do líquido Hz).111–113 Descobriu-se que a hemodinâmica de baixa
intersticial. A microarquitetura dos espaços perivasculares ao frequência aumenta durante o sono, o que pode facilitar a
longo das diferentes zonas vasculares, assim como os tipos de drenagem de resíduos durante a noite. É digno de nota que os
células que contribuem para a formação dos espaços, estudos pré-clínicos que investigam o fluxo de fluido
permanece mal definida. Mais recentemente, foi proposto um perivascular geralmente dependem de técnicas invasivas
modelo alternativo que não depende de vias de drenagem (incluindo cirurgias de janela craniana e injeção de traçadores)
perivascular. Isso sugere que há mistura de LCR e fluido e o uso de anestesia, que interferem no ambiente homeostático
intersticial na superfície pial, o que permite que os resíduos natural do cérebro e na hemodinâmica cerebral.114 Portanto,
solúveis sejam eliminados sem a necessidade de fluxo há um grande necessidade do desenvolvimento de técnicas de
unidirecional . observações que podem ser parcialmente imagem não invasivas para rastrear a dinâmica do fluxo de
atribuíveis a configurações experimentais heterogêneas em fluidos, preferencialmente no estado de vigília, repouso ou sono.
laboratórios.
Tráfico de Células Imunes O

tráfego de células imunes para o cérebro é restrito por junções
Outra área de debate em andamento diz respeito às forças estreitas em ECs, epitélio do plexo coróide, células aracnoides
motrizes que movem os solutos ao longo de várias rotas de e tanócitos CVO, cada um agindo como uma barreira.115–
depuração perivascular propostas. Vários estudos têm 117 No entanto, junções apertadas estão amplamente ausentes

nos vasos sanguíneos da dura-máter, plexo coróide e Mecanismos dependentes de fluxo que
CLÍNICAS
AFIRMAÇCVOs, resultando em troca bidirecional livre de
DIRETRIZ
E macromoléculas e células imunes entre o sangue e o tecido
circundante. Em particular, o plexo coróide e a dura-máter
são bem perfundidos118 e surgiram como locais-chave da
regulação neuroimune.115–117 Várias
células imunes são encontradas no espaço extravascular
da dura-máter, incluindo células dendríticas, monócitos,
causam isquemia e lesão
cerebral A hipoperfusão é uma característica fundamental
do comprometimento cognitivo vascular e da demência
(VCID) e leva à lesão isquêmica da substância branca
(WM) e da substância cinzenta. Lesões de WM (WMLs)
são comumente vistas no envelhecimento e, quando a
neutrófilos, células natural killer , células T e células B.34 carga se torna alta, são um substrato para VCID. Dados
Estudos de rastreamento celular mostraram que as células de estudos patológicos epidemiológicos e pós-morte
imunes intestinais contribuem para o pool de células imunes mostram que a vasculopatia e a perfusão reduzida da MO
durais.119 Além de extravasar dos vasos durais, as células são características significativas das WMLs,131 que tendem
imunes também podem migrar diretamente da medula a se acumular nos territórios profundos das bacias
óssea do crânio ao longo das veias diploicas penetrantes120 hidrográficas da MW e são um dos principais contribuintes
e pontes de vasos121 que conectam os vasos para o aumento do risco de demência.131 Há também
subaracnoides às veias lacunares durais e à medula óssea dados para sugerir mecanismos independentes de fluxo
do crânio.121–125 Em condições patológicas, eles podem que se originam do endotélio cerebral lesionado e resultam
penetrar na camada aracnóide e entrar no parênquima em inflamação e vazamento de BHE dentro e adjacente a
cerebral.121,122 WMLs.132 Dados epidemiológicos mostram uma forte
associação entre WMLs e fatores de risco vascular, como
Em comparação com outras células mielóides do
hipertensão e diabetes, mas também vascular doenças
cérebro, os macrófagos do plexo coróide estromal, também
derivados do saco vitelino,126 têm vida curta (semanas no como rigidez aórtica e fibrilação atrial sem acidente
camundongo adulto) e são pelo menos parcialmente vascular cerebral.133 Estudos pós-morte demonstram
extensas alterações patológicas em todo o leito microvascular
substituídos por macrófagos derivados de monócitos do
sangue.30,127 Outras células encontradas na coróide WM.134 Estes incluem espessamento da parede por
estroma do plexo são linfócitos, células assassinas naturais, hialinose e necrose fibróide das arteríolas, perda de SMC,
monócitos e células dendríticas.34 As células imunes rarefação dos capilares e espessamento das paredes das
periféricas são vênulas por deposição de colágeno (colagenose venosa),
encontradas em CVOs em condições homeostáticas.128 que estão associadas à palidez da mielina perivascular
O LCR normal contém principalmente células T de adjacente e astrogliose.135,136 O
memória.129 Em condições homeostáticas, as células T acúmulo perivascular de proteínas estruturais axonais,
do LCR são transitórias129 e egressas do LCR através dos neurofilamentos pesados em particular, também foi
vasos linfáticos durais para alcançar os linfonodos cervicais relatado.137 Imagens recentes e post mortem estudos
profundos e através dos linfáticos transcribrosais para patológicos destacam alterações em astrócitos e pericitos que são compa
alcançar os linfonodos cervicais superficiais. observado em Fragmentação dos processos distais e corpos celulares
diversas patologias.116 Células imunes cerebrais residentes, inchados de astrócitos (clasmatodendrose)138 podem ser
como micróglia e macrófagos, também interagem com observados em espécimes neuropatológicos, mas sua
células inflamatórias infiltradas no cenário de doenças contribuição para o desenvolvimento de disfunção cognitiva
cerebrais e podem levar a patologias pela produção de em distúrbios associados a WMLs, como acidente vascular
citocinas, quimiocinas e outras moléculas pró-inflamatórias cerebral e DA, permanece incerta. Alterações anteriores,
e tóxicas.32 como corpos celulares inchados, vacuolização citoplasmática
e forma amebóide139, podem indicar que os astrócitos são
Essas observações destacam coletivamente a natureza disfuncionais e não são mais capazes de manter o ambiente
diversa e a heterogeneidade mecanicista através da qual o homeostático da MO circundante. Além disso, estudos
neurovasculoma mantém a homeostase do cérebro experimentais sugeriram um papel dos astrócitos reativos
funcional. na neuroinflamação e na produção de Aÿ em modelos de
DA.140 Da mesma forma, os pericitos capilares estão
diminuídos na MO profunda, mas não no córtex sobrejacente,
COMO O NEUROVASCULOME em demências relacionadas à idade, incluindo demência
pós-AVC. 141 O quadro emergente sugere interações
INFLUENCIA A FUNÇÃO COGNITIVA
gliovasculares e neurovasculares interrompidas com
Alterações da estrutura e função do neurovas culome têm remodelação microvascular compensatória como um
um efeito profundo na saúde do cérebro, e um crescente substrato para uma síndrome de desconexão que se
corpo de evidências sugere uma ligação entre a disfunção manifesta como comprometimento cognitivo e demência em indivíduos c
neurovascular e o comprometimento cognitivo em humanos. A interação entre lesão de MW, conectividade de rede e
cognição é suportada por dados multimodais

estudos de imagem cerebral que incluem conectividade estrutural, Falha dos Mecanismos de Liberação
imagem de ressonância magnética funcional (MRI) em estado de
A depuração perivascular prejudicada tem sido implicada na
repouso e segmentação WML.142 Estudos que usam ultrassom
fisiopatologia de vários distúrbios neurológicos.
Doppler transcraniano ou rotulagem de spin arterial – MRI para
O movimento reduzido do traçador foi observado em modelos
medir CBF e acoplamento neurovascular em indivíduos com WML
experimentais de angiopatia amilóide cerebral,112.153
fornecem suporte adicional para interações neurovasculares e
microinfartos,154 tráfico de isoformas da apolipoproteína E155 e
conectividade de rede como um substrato para preservar o
DIRETRIZES
E
hipertensão.109 O que esses modelos têm em comum é a função
envelhecimento saudável do cérebro.143
AFIRMAÇÕES
CLÍNICAS
vascular prejudicada. Em pacientes com doença de pequenos

A hipoperfusão na substância cinzenta pode causar lesões
vasos cerebrais, a perda da função dos vasos pode contribuir para
isquêmicas na forma de microinfartos, que escapam facilmente à
o acúmulo de proteínas nas paredes dos vasos sanguíneos, como
detecção na RM convencional devido ao seu pequeno tamanho
Aÿ na angiopatia amiloide cerebral.156 Isso pode levar a um ciclo
(em média, ÿ200 ÿm no exame post-mortem).144 São duas vezes
de alimentação progressiva de perda de SMC, depuração
mais frequentes em indivíduos com demência como naqueles que
morrem sem demência.145 Estudos clínicos e em animais sugerem prejudicada , e acúmulo contínuo de proteína, eventualmente
resultando em ruptura da parede do vaso e isquemia ou hemorragia.
que doença de pequenos vasos (incluindo doença venular),
Uma compreensão mais profunda dos sistemas de eliminação de
hipoperfusão e embolia podem causá- los.146,147 Embora o
resíduos perivasculares pode elucidar seu envolvimento na
volume de cada microinfarto individual seja minúsculo, o fato de
disfunção cognitiva e fornecer novos alvos para intervenção.
que eles podem número na casa dos milhares em um cérebro
individual148 e tem efeitos na conectividade e na função
neurovascular além de suas fronteiras149 sugere que eles podem Mecanismos Neuroimunes
ter efeitos adversos diretos nas redes cerebrais que auxiliam a
A imunidade inata e adaptativa pode ter efeitos profundos na
cognição.
função cognitiva. Os neutrófilos, células imunes inatas,
demonstraram contribuir para a paralisação capilar em um modelo
de camundongo de DA, e o bloqueio das interações neutrófilo-
endotélio melhorou a função cognitiva.157–159 Em humanos, os
Mecanismos dependentes de fluxo não relacionados a neutrófilos hiperativados se correlacionam com a progressão da
isquemia DA, enquanto um maior -relação de linfócitos cor relaciona-se com
Evidências experimentais recentes levantaram a possibilidade de qualquer demência.160-162 PVMs são aumentados em ratos
que a disfunção neurovascular tenha o potencial de também alterar idosos e hipertensos160 e contribuem para a disfunção
a função cognitiva, interrompendo a homeostase de proteínas neurovascular e cognitiva em modelos de hipertensão ou acúmulo
neuronais ou falhando em fornecer fatores neurotróficos necessários de amiloide através do estresse oxidativo.52,163 A microglia está
para manter uma cognição saudável. Por exemplo, uma dieta rica envolvida nos efeitos deletérios do amilóide e patologia tau e
em sal induz comprometimento cognitivo em camundongos na neuroinflamação em modelos de camundongos.164 Espécies
ausência de pressão arterial elevada.150 A disfunção cognitiva reativas de oxigênio aumentadas e citocinas inflamatórias proína,
depende do eixo intestino-cérebro através do qual os linfócitos juntamente com capacidade migratória prejudicada e fagocitose Aÿ
Th17 intestinais elevam os níveis circulantes de interleucina-17, reduzida, foram encontrados em monócitos sanguíneos de
levando a um déficit na óxido nítrico endotelial cerebral, disfunção indivíduos com comprometimento cognitivo leve e AD.165 Quanto
endotelial e redução do FSC em repouso.150 No entanto, essas à imunidade adaptativa, a perda de células T virgens durante o
alterações hemodinâmicas não desempenham um papel na envelhecimento diminui a diversidade de células T e favorece a
disfunção cognitiva, que é mediada por um déficit no óxido nítrico expansão de células T de memória, incluindo células T efetoras
endotelial, que, por sua vez, leva à hiperfosforilação e agregação de memória. O número de células imunes adaptativas no cérebro
de tau, uma proteína envolvida na DA.150 Outros estudos aumenta com a idade. Por exemplo, aumentos relacionados à
sugeriram que o aumento do CBF induzido pela atividade cerebral idade em células T associadas a vasos foram observados dentro do WM
(hiperemia funcional) faz mais do que fornecer oxigênio e glicose de macacos.166 Produtora de interferon ÿ clonalmente expandida
ao cérebro. Por exemplo, a neurogênese do hipocampo, que é Células T CD8+ foram descritas no subventrículo
essencial para a saúde cognitiva, depende da hiperemia funcional zona de camundongos idosos.167 Da mesma forma, uma
para entregar fatores angiocrinos ao nicho neurogênico para apoiar proporção maior de células T CD8+ ativadas é encontrada no LCR
a sobrevivência dos neuroblastos.77,151 A falha na entrega de de pacientes com DA em comparação com indivíduos de controle
fatores neurotróficos circulantes ou endoteliais através do fluxo saudáveis da mesma idade, o que se correlacionou com o declínio
sanguíneo também tem sido implicada em déficits cognitivos em cognitivo relacionado à DA.168 Um aumento de linfócitos para A
um modelo de autismo (síndrome de deleção 6p11.2).152 A proporção de -monócitos foi positivamente correlacionada com a
relevância desses mecanismos para o comprometimento cognitivo incidência de demência.169 Em conclusão, embora poucos estudos
em humanos aguarda mais estudos. em animais tenham sugerido uma relação clara de causa e efeito
entre o aumento do tráfico de células imunes para o cérebro e o
declínio cognitivo, estudos correlativos apóiam uma associação de ativação inata e

células imunes adaptativas com disfunção cognitiva. Além disso, formação; estudos humanos sugerem que a DA esporádica é o
CLÍNICAS
AFIRMAÇa recente descoberta de que os antígenos do SNC se acumulam
DIRETRIZ
E nos seios durais e são apresentados aos linfócitos circulantes, um
processo interrompido durante os estados neuroinflamatórios e o
envelhecimento, sugere a possibilidade de que a alteração do
cross-talk entre o SNC e a imunidade sistêmica possa ter um papel
em doença cerebral.170
resultado da falha na eliminação adequada do peptídeo Aÿ do
espaço extracelular para o LCR ou para o sangue.179 Isso
sugere um papel potencial para os mecanismos de eliminação
relacionados ao neurovasculoma no início da DA, embora o exato
as causas dessa falha em eliminar Aÿ e tau permanecem indefinidas.
Estudos em modelos animais implicam fortemente a falha das
vias perivascular, glinfática e linfática dural no comprometimento
da depuração.105,112,180,181 Uma capacidade crescente de
O NEUROVASCULOME NO AVC, AD, usar biomarcadores de funções neurovasculares e de depuração
E DEMÊNCIAS RELACIONADAS em seres humanos vivos, discutida em mais detalhes na seção
subseqüente, pode esclarecer ainda mais quais mecanismos estão
Evidências epidemiológicas abundantes implicam a disfunção
em jogo na patogênese da DA e demências relacionadas.
neurovascular como um fator de risco para declínio cognitivo
relacionado à idade, comprometimento cognitivo vascular, DA e
demências relacionadas. Dos 12 fatores de risco modificáveis
BIOMARCADORES NEUROVASCULARES DE
identificados pela Comissão Lancet com a evidência mais forte
DISFUNÇÃO COGNITIVA
para prevenção potencial de demência, 9 também são fatores de
risco para doença cardiovascular.171 Hipertensão, diabetes, As tecnologias emergentes estão cada vez mais oferecendo novas
tabagismo, obesidade e hipercolesterolemia alteram a regulação janelas para a função do neurovasculoma humano, seja diretamente
neurovascular172,173 e aumentam o risco para demência.11 É no cérebro – geralmente por meio de neuroimagem – ou
provável que a disfunção neurovascular medeie pelo menos identificando substitutos periféricos desses processos e vinculando-
algumas das associações desses fatores de risco com a demência. os ao declínio cognitivo. Alguns desses biomarcadores estão
Para muitos desses fatores de risco, a elevação do risco pode ser resumidos na Tabela, concentrando-se naqueles associados a
detectada na meia-idade,174 sugerindo que a disfunção tipos específicos de células de neurovasculoma e à função de
neurovascular precoce começa várias décadas antes dos sintomas neurovasculoma. Esses biomarcadores estão em vários estágios
clínicos. de validação, mas todos eles têm alguma evidência de prova de
conceito (ou seja, que medem uma mudança relacionada a um
processo) e prova de princípio (ou seja, que foram associados ao
AVC declínio cognitivo ou à distúrbios cognitivos, como DA).
O acidente vascular cerebral sintomático é uma das principais
causas de VCID.175 A doença cerebrovascular pode, além do Muitos estudos examinaram medidas hemodinâmicas
acidente vascular cerebral, causar dano vascular oculto ao vasculares cerebrais e sistêmicas, tipicamente derivadas de
cérebro, detectável em neuroimagem como infartos lacunares, ultrassonografia ou ressonância magnética, em relação à cognição.
WMLs, microinfartos corticais e microsangramento cerebral. Em Esses estudos demonstram que deficiências em várias medidas
pacientes com doença cerebral de pequenos vasos, o dano à SB hemodinâmicas vasculares estão associadas à função cognitiva,
cerebral pode começar com o aumento da permeabilidade da doença cerebral de pequenos vasos e tau, Aÿ e biomarcadores
BHE, seguido pela supressão das respostas cerebrovasculares ao inflamatórios no LCR. podem desempenhar um papel na depuração
CO2 e, em seguida, isquemia,176 embora outros estudos sugiram de Aÿ, estão começando a surgir.195 Biomarcadores de fluidos
que a isquemia nas áreas de drenagem de água entre as artérias do metabolismo lipídico - incluindo ceramidas, ésteres de
cortical e subcortical territórios é o evento patogênico inicial.172,173 colesterol, lipoproteína C de baixa densidade, apolipoproteína B
e lipoproteína (a) - foram associados a alterações da SB cerebral
e cognição.199,200 Marcadores sanguíneos putativos de disfunção
Declínio Cognitivo O
microvascular e inflamação foram associados a doença de
AVC e o dano cerebrovascular oculto não são as únicas formas pequenos vasos cerebrais e declínio cognitivo.198,203 Receptor
pelas quais a disfunção neurovascular causa o declínio cognitivo. ÿ do fator de crescimento derivado de plaquetas solúvel, liberado
Evidências de estudos em humanos sugerem que a disfunção por pericitos quando sob estresse, foi detectado no LCR em
neurovascular ocorre no início do processo fisiopatológico da DA, pacientes com DA .183 As micropartículas circulantes liberadas
quando possivelmente pode servir como iniciador ou acelerador dos CEs são uma classe emergente de biomarcadores vasculares
da patologia da DA. Por exemplo, um estudo na população em e parecem estar elevadas em pacientes com DA com fatores de
geral descobriu que uma maior carga total de fatores de risco risco vascular em comparação com pacientes com DA sem fatores
vascular estava associada a uma maior carga de Aÿ 20 anos de risco vascular, embora não estejam associados ao declínio
depois.177 Uma queda na perfusão cerebral é uma das primeiras cognitivo.202 Apesar do crescimento panóplia de biomarcadores
alterações detectáveis nos cérebros de indivíduos com DA .3 úteis, eles ainda não conseguem explicar todas as associações
Muitos, mas não todos, estudos sugerem que a reatividade entre risco vascular e declínio cognitivo,206 indicando
cerebrovascular ao CO2 é reduzida na DA.178 Acredita-se que a
diminuição da depuração de Aÿ seja o passo inicial na Aÿ vascular

Mesa. Neuroimagem humana in vivo selecionada e biomarcadores de fluidos de disfunção neurovascular e declínio cognitivo
biomarcador
Processo fisiopatológico Imagem biofluido
Disfunção de astrócitos … Proteína ácida fibrilar glial 182
estresse pericito … Fator de crescimento derivado de plaquetas ÿ183
DIRETRIZES
E
conectividade funcional fMRI em estado de repouso184 …
fMRI relacionada à tarefa185

AFIRMAÇÕES
CLÍNICAS
baixo CBF ASL MRI186 …
15Oxigênio PET187
Reatividade cerebrovascular alterada ao Velocidade de fluxo TCD evocado 178 …
CO2 Respostas evocadas de ressonância magnética ASL ou fMRI BOLD 188
Rigidez e pulsatilidade vascular Índice tornozelo-braquial 189 …
Medições de velocidade de onda de pulso 190

RM de contraste de fase191
Permeabilidade BBB Permeabilidade MR DCE e DSC 192 LCR: relação de albumina sérica 193
Metaloproteinases de matriz 194
Fluxo e depuração em massa de LCR MRI de difusão de tempo de eco ultralongo195 …
RM de contraste de fase196
RM BOLD197
Inflamação TSPO PET (ativação microglial)197 Marcadores bioquímicos, incluindo proteína C reativa e
interleucinas198
dismetabolismo lipídico … Colesterol no sangue 199.200
Lipidômica sanguínea 199
disfunção endotelial Dilatação mediada por fluxo braquial 201 Micropartículas circulantes 202
Vários marcadores sanguíneos (incluindo fibrinogênio, PAI,

ICAM-1, ADMA e outros)203
Biomarcadores emergentes de processos mediados por vasos, medidos no cérebro ou na periferia, que foram associados ao declínio cognitivo, demência, doença de Alzheimer
diagnosticada clinicamente ou demência mista.
ADMA indica dimetilarginina assimétrica; ASL, rótulo de spin arterial; BBB, barreira hematoencefálica; BOLD, dependente do nível de oxigênio no sangue; FSC, fluxo sanguíneo
cerebral; LCR, líquido cefalorraquidiano; DCE, contraste dinâmico aprimorado; DSC, contraste de suscetibilidade dinâmica; fMRI, ressonância magnética funcional; ICAM-1, molécula
de adesão intercelular 1; RM, ressonância magnética; ressonância magnética, ressonância magnética; PAI, inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1; PET, tomografia por emissão
de pósitrons; DTC, Doppler transcraniano; e TSPO, proteína translocadora.
que os biomarcadores são marcadores insuficientes dos processos complexidade que levanta questões adicionais, exigindo novas
subjacentes ou processos adicionais ainda precisam ser descobertos. abordagens e estratégias para encontrar respostas. Alguns deles
estão listados aqui.
Estudos de células únicas

CONCLUSÕES E FUTURO
Genes marcadores específicos de tipos e subtipos celulares foram
INSTRUÇÕES
geralmente definidos por meio do estudo de camundongos jovens
Esta visão geral fornece um vislumbre dos grandes avanços que saudáveis, e mais estudos são necessários para confirmar sua
foram feitos na definição do papel crítico do neurovasculoma na saúde validade em regiões do cérebro, idade, sexo, espécie e estados de
do cérebro e seu envolvimento patogênico em doenças cerebrais. doença.17,67,207 Embora as linhagens de camundongos Cre-driver
Estudos proteômicos e transcriptômicos revelaram uma notável específicas do tipo de célula tornaram-se indispensáveis em estudos
diversidade molecular de células vasculares e vasculares associadas. neurovasculares, até o momento, elas não têm a especificidade que
permitiria o direcionamento de subgrupos de tipos de células
Papéis funcionais dos vasos sanguíneos cerebrais além da entrega vasculares. Ainda são necessárias abordagens interseccionais usando
de O2 e nutrientes críticos foram identificados, como eliminação de camundongos contendo >1 recombinase para obter especificidade
subprodutos tóxicos da atividade cerebral, regulação do tráfego celular para alguns tipos de células vasculares.27,49 Além disso,
neuroimune e fornecimento de fatores essenciais para manter a novos estudos ômicos neurovasculares provavelmente fornecerão
homeostase neuronal. A falha desses mecanismos tem sido associada novos marcadores para direcionar especificamente subpopulações
de forma convincente a doenças cerebrais em modelos animais, de células vasculares. Em particular, seriam valiosas as investigações
especialmente aquelas que envolvem cognição prejudicada. Esses do proteoma, epigenoma, lipidoma e metaboloma, em diferentes
avanços também revelaram um nível inesperado de regiões do cérebro, bem como da massa cinzenta versus a MO.
Essas abordagens são essenciais para elucidar o papel funcional dos subgrupos de c

por estudos de RNA-seq de célula única-núcleo único e será é extremamente necessário. Tais abordagens também facilitarão a
CLÍNICAS
AFIRMAÇfacilitado por métodos para ômicas espacialmente resolvidas.208,209
DIRETRIZ
E Acoplamento neurovascular
Uma questão importante no campo é como os sinais vasoativos de

neurônios, astrócitos, ECs, pericitos e células perivasculares são
integrados para moldar os ajustes hemodinâmicos segmentares
tradução de percepções experimentais para o cérebro humano,
agora que o exame da dinâmica do fluxo de fluidos com imagens
cerebrais não invasivas está se tornando uma realidade.219-221
Modelos de VCID e AD e demências relacionadas

Há uma necessidade premente de desenvolver modelos animais
altamente orquestrados subjacentes à resposta de acoplamento. clinicamente relevantes para estudar o papel do neurovasculoma na
Por exemplo, os astrócitos podem não ser necessários para que saúde cognitiva. Nenhum modelo único até o momento recapitula
ocorra a resposta do CBF, mas podem desencadear um aumento as comorbidades subjacentes ao comprometimento cognitivo em
maior no CBF quando ativados.210 Talvez eles sejam ativados bases vasculares ou neurodegenerativas. São necessários modelos
apenas durante uma atividade neural mais sustentada211 ou para para reproduzir a multiplicidade de lesões vasculares subjacentes à
ajudar a restaurar o diâmetro de repouso.212 Da mesma forma, o VCID (microinfartos, microhemorragias, lipohialose hipertensiva,
mecanismo Os anismos da propagação retrógrada de sinais arteriolosclerose, aterosclerose, angiopatia amiloide cerebral,
vasoativos de microvasos dentro da região cerebral ativada para inflamação vascular). Estes precisam ser combinados com modelos
vasos piais a montante, necessários para a expressão completa da de patologias neurodegenerativas (Aÿ, tau, TDP-43, ÿ-sinucleína)
hiperemia funcional, ainda precisam ser elucidados. A contribuição para reproduzir causas mistas de comprometimento cognitivo, bem
relativa de cada tipo de célula para a propagação e expressão da como com envelhecimento, distúrbios metabólicos (por exemplo,
vasodilatação e para focalizar a vasodilatação estritamente nos obesidade e diabetes) e estilo de vida ( por exemplo, dieta e
vasos dentro das regiões ativadas ainda precisa ser avaliada. atividade física) e fatores de risco genéticos (ApoE4, TREM2)213,222
Diferenças regionais na regulação do CBF, já sugeridas por alguns comuns a patologias neurodegenerativas e vasculares. Também
estudos, precisam ser exploradas nos níveis celular e molecular.213– são necessários modelos para investigar a patologia da MW, um
215 Novas tecnologias de imagem (microscopia de 3 fótons, dos principais contribuintes para o comprometimento cognitivo em
tomografia de coerência óptica, imagem de ultrassom funcional) bases vasculares e neurodegenerativas, cujo desenvolvimento
fornecerão as ferramentas para explorar neurovascular funcionam será facilitado por tecnologias emergentes para gerar imagens da
em regiões localizadas profundamente no cérebro que não são MW cortical profunda in vivo213,217 e para o direcionamento de
acessíveis de forma não invasiva por métodos de imagem genes da MW e associados células.223,224
convencionais.216–218 Responder a essas perguntas abre caminho
para elucidar qual aspecto do acoplamento neurovascular é alterado
Prevenção e terapia Identificar
em estados de doença e para definir suas contribuições específicas
para a disfunção cerebral a nível regional. e tratar fatores de risco vascular, que devem preservar a função
neurovasculoma, são amplamente reconhecidos como componentes-
chave para estratégias de saúde pública para otimizar a saúde do
cérebro.7 No entanto, evidências definitivas para a prevenção da
Liberação
demência de grandes estudos randomizados ainda não estão
O envolvimento dos vasos cerebrovasculares e linfáticos na disponíveis. O estudo FINGER (Finn ish Geriatric Intervention
depuração de proteínas cerebrais implica o neurovasculoma na Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability) mostrou que
proteostase. Como o acúmulo de agregados proteicos é um um pacote de intervenção que incluiu redução do risco vascular,
mecanismo patogênico crítico em um grande número de doenças dieta saudável e atividade física melhorou o desempenho em testes
cerebrais, há uma grande necessidade de obter uma melhor neuropsicológicos em indivíduos mais velhos, mas não foi projetado
compreensão das vias subjacentes. Qual é a contribuição relativa para ter o tamanho da amostra para detectar redução na
das diferentes vias assim implicadas (Figura 2)? Eles são demência.225 Os resultados de outros ensaios de prevenção
preferencialmente ativos em segmentos neurovasculares multidomínio foram mistos,7 indicando potencialmente que a
específicos? maneira pela qual as intervenções são aplicadas e para quais
Qual é a anatomia dos compartimentos perivasculares nesses populações pode ser importante. A hipertensão é o fator de risco
segmentos? Quais são as forças motrizes dominantes da depuração? mais forte para acidente vascular cerebral e também é um fator de
Como são influenciados pelos ritmos biológicos (ciclo sono-vigília, risco forte para demência.226 No subestudo MIND (Memória e
ciclo do estrogênio)? Como essas vias interagem e como elas Cognição na Hipertensão Reduzida) do estudo SPRINT (Systolic
acabam drenando para o sistema linfático? Como essas vias Blood Pressure Intervention Trial), redução intensiva da pressão
contribuem para a dinâmica geral dos fluidos do cérebro, desde a arterial sistólica para uma meta de <120 mmHg reduziu a incidência
produção de líquido cefalorraquidiano e intersticial, transferência combinada de comprometimento cognitivo leve e demência.227 A
bidirecional na BHE e drenagem linfática? O desenvolvimento de redução da pressão arterial também reduziu a progressão da
técnicas de imagem não invasivas da dinâmica do fluxo de fluidos WML228 e melhorou o CBF,229 mas se esses foram os motivos
em modelos animais, preferencialmente no estado de vigília ou sono,

para a redução da incidência de comprometimento cognitivo nível de desenvolvimento-celular-molecular ao nível de

leve e demência não foi determinada. No entanto, órgão-sistema de rede em saúde e doença, reunindo
atualmente, a melhor evidência clínica para prevenir a tecnologias, abordagens e conhecimentos de diferentes
demência é tratar a pressão arterial elevada. Uma campos para obter uma compreensão inatingível dentro de
compreensão mais sutil de como os fatores de risco para uma única disciplina.
comprometimento cognitivo afetam o neurovasculoma em
humanos forneceria novas pistas que podem revelar novas
DIRETRIZES
E
INFORMAÇÕES DO ARTIGO
AFIRMAÇÕES
CLÍNICAS
estratégias preventivas e, possivelmente, alvos terapêuticos.
A American Heart Association faz todos os esforços para evitar quaisquer conflitos de interesse reais ou
potenciais que possam surgir como resultado de um relacionamento externo ou de um interesse pessoal,
Necessidade de abordagens profissional ou comercial de um membro do painel de redação. Especificamente, todos os membros do grupo
de redatores devem preencher e enviar um Questionário de Divulgação mostrando todos os relacionamentos
integradas A biologia neurovascular em relação ao que possam ser percebidos como conflitos de interesse reais ou potenciais.
comprometimento cognitivo e doenças neurodegenerativas

Esta declaração foi aprovada pelo Comitê Consultivo e de Coordenação Científica da American Heart
foi explorada apenas em estudos discretos e contextos Association em 18 de outubro de 2022 e pelo Comitê Executivo da American Heart Association em 24 de
especializados. Consequentemente, uma compreensão janeiro de 2023. Uma cópia do documento está disponível em https://professional.heart. org/declarações
abrangente dos fundamentos neurovasculares da usando a área “Pesquisar Diretrizes e Declarações” ou “Procurar por Tópico”. Para comprar reimpressões
adicionais, ligue para 215-356-2721 ou envie um e-mail para Meredith.Edelman@wolterskluwer.com.
neurodegeneração permaneceu indefinida. Estamos agora
no ponto em que os avanços técnicos para explorar a
função neurovascular in vivo nos níveis celular e molecular, A American Heart Association solicita que este documento seja citado da seguinte forma: Iadecola C,
Smith EE, Anrather J, Gu C, Mishra A, Misra S, Perez-Pinzon MA, Shih AY, Sorond FA, van Veluw SJ,
juntamente com modalidades de imagem de ponta para Wellington CL; em nome do Conselho de AVC da American Heart Association; Conselho de Arteriosclerose,
sondar a função vascular cerebral e cerebral em humanos, Trombose e Biologia Vascular; Conselho de Radiologia e Intervenção Cardiovascular; Conselho de
fornecem as bases para saltos potencialmente Hipertensão; e Conselho de Estilo de Vida e Saúde Cardiometabólica. O neurovasculoma: papéis-chave na
transformadores na elucidação do papel da saúde vascular saúde do cérebro e comprometimento cognitivo: uma declaração científica da American Heart Association/
American Stroke Association.
na saúde do cérebro no nível mecanístico. Uma abordagem
de pesquisa ideal seria suficientemente abrangente para AVC. 2023;54:e•••–e•••. doi: 10.1161/STR.0000000000000431
A revisão por pares especializada de documentos encomendados pela AHA (por exemplo, declarações
apoiar a exploração do sistema cerebral integrado em científicas, diretrizes de prática clínica, revisões sistemáticas) é realizada pelo Escritório de Operações
conjunto, em vez de manter as deficiências da pesquisa Científicas da AHA. Para obter mais informações sobre o desenvolvimento de diretrizes e declarações da
até o momento, em que os especialistas se concentram em AHA, visite https://professional.heart.org/statements. Selecione o menu suspenso “Guide lines & Statements”
e clique em “Publication Development”.
seus próprios elementos individuais: neurônios, astrócitos, Permissões: Múltiplas cópias, modificação, alteração, aprimoramento e distribuição deste documento
células vasculares, inflamação e rastreamento de linhagem não são permitidas sem a permissão expressa da American Heart Association. As instruções para obter
celular. As descobertas resultantes podem inspirar permissão estão localizadas em https://www.heart.org/permissions. Um link para o “Formulário de solicitação
de permissões de direitos autorais” aparece no segundo parágrafo (https://www.heart.org/en/about-us/
intervenções humanas em colaboração com neurologistas statements-and-policies/copyright-request-form).
vasculares, neurointensivistas e neurocirurgiões. A grande oportunidade é olhar para as interações neurovasculares do
Divulgações
Escrevendo divulgações do grupo
Membro Outras Mesa de Consultor /
do grupo pesquisas oradores/ Testemunha Interesse de conselho

de redação Emprego Bolsa de Investigação apoiar honorários especialista propriedade consultivo Outro
Costantino Well Cornell Medicina NIH† Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Visão ampla Nenhum
Iadecola Cérebro e Mente da Família Feil Empreendimentos†
Instituto de Pesquisa
Eric E. Smith Universidade de Calgary, Neurociências Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
Clínicas
Centro Médico de Foothills
(Canadá)
José Weill Cornell Medical Col lege Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
Em vez disso Feil Family Cérebro e

Instituto de Pesquisa da Mente
Chenghua Escola de Medicina de Harvard, NIH†; Instituto Médico Howard Hughes†; Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
Gu Médico Howard Hughes Fidelity Biosciences Research Institute†;

Instituto Paulo G.
Allen Frontiers Group†; AHA†
Anusha Saúde e Ciência de Oregon NIH†; John e Tami Marick Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
Mishra Universidade de Neurologia, Fundação*

Jungers Center
(Contínuo)

Continuação das divulgações do grupo de redação
CLÍNICAS
AFIRMAÇ
DIRETRIZ
E Membro do
grupo de
redação
Clínica Sanjay Misra Mayo
Miguel A.
Pérez-Pinzón
Emprego
Universidade de Miami Miller

Escola de Medicina
Bolsa de Investigação
NIH/NHLBI (R01
HL098967)†
NIH†
Outras
pesquisas
apoiar
Nenhum
Nenhum
Mesa de
oradores/
honorários
Nenhum
Nenhum
Testemunha
especialista
Nenhum
Nenhum
Interesse de
propriedade
Pavaj
Vascular†; Inova
Vascular*
Nenhum
Consultor /
conselho
consultivo
Medtronic* Nenhum
Nenhum
Outro
Nenhum
Pesquisa Infantil de Andy Y. Shih Seattle Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
Instituto Centro de Desenvolvimento
Biologia Mental e
Medicina regenerativa
Farzaneh A. Universidade do Noroeste, NIH (PI)† Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
Sorond Escola de Medicina Feinberg
Susana J. General de Massachusetts NIH† Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Biogen* Therini Bio
van Veluw Hospital (convênio de

pesquisa
patrocinada)†
Cheryl L. Universidade Britânica Heart and Stroke Foundation of Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
Wellington Colômbia (Canadá) Canadá (financiado para estudos de

lipoproteínas na doença de Alzheimer)†;
Fundação BrightFocus (financiada
para estudos de lipoproteínas na doença

de Alzheimer)†
Esta tabela representa os relacionamentos dos membros do grupo de redação que podem ser percebidos como conflitos de interesse reais ou razoavelmente percebidos, conforme relatado no Questionário de Divulgação, que todos os membros
do grupo de redação devem preencher e enviar. Um relacionamento é considerado “significativo” se (a) a pessoa recebe US$ 5.000 ou mais durante qualquer período de 12 meses, ou 5% ou mais da renda bruta da pessoa; ou (b) a pessoa possui 5%
ou mais do capital votante ou ação da entidade, ou possui $ 5.000 ou mais do valor justo de mercado da entidade. Uma relação é considerada “modesta” se for menos que “significativa” de acordo com a definição anterior.
*Modesto.
†Significativo.
Divulgações do revisor
Outras Mesa de Consultor /
pesquisas oradores/ Testemunha Interesse de conselho
Emprego do Revisor Bolsa de Investigação apoiar honorários especialista propriedade consultivo Outro
Frank M. Universidade de Iowa Carver Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
Faraci Faculdade de Medicina
Felipe B. Northwestern Uni Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
gorelick versidade
Ático H. St. George's University of Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
Hainsworth London (Reino Unido)
Abby C. Universidade de Vermont, NIH/NINDS (PI em 1R01 NS127284-01 intitulado “O papel Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
Johnson Colégio Larner de da vascularização do hipocampo no comprometimento

Medicamento cognitivo vascular e
Dementia” que investiga como o envelhecimento e a hipertensão
crônica afetam a função vascular do hipocampo, a perfusão
do hipocampo, o acoplamento neurovascular e a cognição)*;
AHA (PI no desenvolvimento de carreira da AHA
Prêmio 20CDA35310239 intitulado “Hippocam pal Vascular
Function in Chronic Hypertension and Post-Stroke

Dementia” que investiga reatividade vascular e perfusão,
acoplamento neurovascular e função da barreira hematoencefálica
no hipocampo após AVC isquêmico como mecanismos
subjacentes da demência pós-AVC)*
Anne Joutel INSERM (França) Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
Mohammed B. Universidade Augusta Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum
Khan
Esta tabela representa os relacionamentos dos revisores que podem ser percebidos como conflitos de interesse reais ou razoavelmente percebidos, conforme relatado no Questionário de Divulgação, que todos os revisores devem preencher e
enviar. Um relacionamento é considerado “significativo” se (a) a pessoa recebe US$ 5.000 ou mais durante qualquer período de 12 meses, ou 5% ou mais da renda bruta da pessoa; ou (b) a pessoa possui 5% ou mais do capital votante ou ação da
entidade, ou possui $ 5.000 ou mais do valor justo de mercado da entidade. Uma relação é considerada “modesta” se for menos que “significativa” de acordo com a definição anterior.
*Significativo.

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AFIRMAÇ
DIRETRIZ
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AFIRMAÇ
DIRETRIZ
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Neurovasculoma 2

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DECLARAÇÃO CIENTÍFICA AHA/ASA

O neurovasculoma: papéis-chave na saúde do cérebro

Palavras-chave: Declarações Científicas da AHA ÿ envelhecimento ÿ doença de Alzheimer ÿ circulação cerebrovascular ÿ

com demência são enormes, excedendo os de

O material suplementar está disponível em https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/STR.0000000000000431. © 2023

AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431 TBD 2023 e1

de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares, com MÉTODOS

ciência cognitiva e neuropatologia pertencentes à estrutura,

e2 TBD 2023 AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431

O NEUROVASCULOME: EMERGENTE em ECs capilares. Por exemplo, um aglomerado de EC capilar

AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431 TBD 2023 e3

e4 TBD 2023 AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431

AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431 TBD 2023 e5

Por exemplo, CEs derivadas de células-tronco pluripotentes O NEUROVASCULOME: PAPÉIS NA

e6 TBD 2023 AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431

pressão (resposta miogênica). Acredita-se que os mecanismos o bbb

O acoplamento neurovascular é um processo dinâmico que

AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431 TBD 2023 e7

Figura 2. Representação esquemática das vias de depuração neurovascular do cérebro.

Tráfico de Células Imunes O

e8 TBD 2023 AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431

AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431 TBD 2023 e9

vascular prejudicada. Em pacientes com doença de pequenos

e10 TBD 2023 AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431

AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431 TBD 2023 e11

Processo fisiopatológico Imagem biofluido

Disfunção de astrócitos … Proteína ácida fibrilar glial 182

estresse pericito … Fator de crescimento derivado de plaquetas ÿ183

conectividade funcional fMRI em estado de repouso184 …

fMRI relacionada à tarefa185

baixo CBF ASL MRI186 …

Reatividade cerebrovascular alterada ao Velocidade de fluxo TCD evocado 178 …

CO2 Respostas evocadas de ressonância magnética ASL ou fMRI BOLD 188

Rigidez e pulsatilidade vascular Índice tornozelo-braquial 189 …

Medições de velocidade de onda de pulso 190

Metaloproteinases de matriz 194

Fluxo e depuração em massa de LCR MRI de difusão de tempo de eco ultralongo195 …

dismetabolismo lipídico … Colesterol no sangue 199.200

Lipidômica sanguínea 199

Vários marcadores sanguíneos (incluindo fibrinogênio, PAI,

Estudos de células únicas

e12 TBD 2023 AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431

Uma questão importante no campo é como os sinais vasoativos de

Modelos de VCID e AD e demências relacionadas

AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431 TBD 2023 e13

para a redução da incidência de comprometimento cognitivo nível de desenvolvimento-celular-molecular ao nível de

comprometimento cognitivo e doenças neurodegenerativas

Escrevendo divulgações do grupo

Membro Outras Mesa de Consultor /

do grupo pesquisas oradores/ Testemunha Interesse de conselho

Iadecola Cérebro e Mente da Família Feil Empreendimentos†

Em vez disso Feil Family Cérebro e

Gu Médico Howard Hughes Fidelity Biosciences Research Institute†;

Mishra Universidade de Neurologia, Fundação*

e14 TBD 2023 AVC. 2023;54:e00–e00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431

Continuação das divulgações do grupo de redação

Clínica Sanjay Misra Mayo

Universidade de Miami Miller

Instituto Centro de Desenvolvimento

Sorond Escola de Medicina Feinberg

van Veluw Hospital (convênio de

Wellington Colômbia (Canadá) Canadá (financiado para estudos de