Machine Translated by Google

Tópicos Atuais em Pesquisa

American Journal of Alzheimer's

Disease & Other Dementias®
2016, Vol. 31(5) 450-456
Histórico familiar de doença de Alzheimer e ª O(s) autor(es) 2016
Reimpressões e
Espessura cortical em pacientes com demência permissão: sagepub.com/
journalsPermissions.nav DOI:
10.1177/1533317516653827 aja.sagepub.com

Steffi Ganske1,Robert Haussmann, MD1 , Antônia Gruschwitz, MA1,

Annett Werner, PhD2 , Antje Osterrath, PhD1,3, Johanna Baumgaertel1 ,
Jan Lange, MD1,Katharina L. Donix, MD1 , Jennifer Linn, MD2 ,
e Markus Donix, MD1,3

Resumo
Uma história familiar de primeiro grau da doença de Alzheimer reflete os riscos genéticos para o distúrbio neurodegenerativo. Dados de imagem recentes
sugerem efeitos localizados de riscos genéticos na estrutura do cérebro em pessoas saudáveis. Não se sabe se esta associação também pode ser
encontrada em pacientes que já têm demência. Nosso objetivo foi investigar se o risco de história familiar modula a espessura cortical do lobo temporal
medial regional em pacientes com doença de Alzheimer. Realizamos ressonância magnética de alta resolução e análise de dados de desdobramento
cortical em 54 pacientes e 53 indivíduos não dementes. Uma história familiar de primeiro grau da doença de Alzheimer foi associada ao afinamento
cortical hemisférico esquerdo no subículo entre pacientes e controles. A contribuição da história familiar da doença de Alzheimer para alterações regionais
da anatomia cerebral independente do comprometimento cognitivo pode refletir riscos genéticos que modulam o início e o curso clínico da doença.

Palavras-
chave hipocampo, córtex entorrinal, subículo, história familiar de doença de Alzheimer, ressonância magnética, doença de Alzheimer

Introdução alterações cerebrais que podem ser diferenciadas da influência de risco

genético conhecido (para revisão, ver Ref. 6).
A doença de Alzheimer (DA) afeta aproximadamente 500.000 novos
Usando imagens de ressonância magnética (MRI) de alta resolução,
pacientes todos os anos apenas nos Estados Unidos, um número que
alterações cerebrais estruturais associadas a fatores de risco genéticos já
deve dobrar em 2050.1 Além de formas precoces da doença
podem ser encontradas em crianças e adolescentes. Shaw e colegas
neurodegenerativa devido a mutações totalmente penetrantes na proteína
mostraram um córtex entorrinal esquerdo (ERC) mais fino em crianças e
precursora amilóide ou presenilina (PSEN1 e PSEN2), a variante comum
adultos jovens portadores do alelo APOE4 . ocorrem primeiro na região
de início tardio (esporádico) tem um fundo genético complexo e uma
transentorrinal antes de se espalharem para o subículo (SUB) e o
herdabilidade estimada de aproximadamente 60% a 80%. O gene da teína
2
hipocampo.9 O risco genético da DA também pode influenciar a assimetria
E (APOE4) é o fator de risco O alelo e4 do apolipopro
hemisférica estrutural.8,10 Pode contribuir para a patologia hemisférica
genético conhecido mais importante associado a um risco aumentado
esquerda mais grave que precede a direita
dependente da dose do alelo para desenvolver DA e início precoce da
doença.3 Estudos de associação genômica ampla confirmaram uma série
de outros loci de suscetibilidade, por exemplo, clusterina (CLU), receptor
de complemento 1 (CR1), integrador de ponte 1 (BIN1) ou proteína de
montagem de clatrina de ligação de fosfatidilinositol (PICALM) com
pequenos efeitos no risco de DA e variantes genéticas raras, como 1
Departamento de Psiquiatria, Hospital Universitário Carl Gustav Carus, Technische
fosfolipase D3 (PLD3) e receptor desencadeante expresso em células Universitat Dresden, Dresden, Alemanha
2
mielóides 2 (TREM2) com efeitos moderados a grandes.4 No entanto, Departamento de Neurorradiologia, Hospital Universitário Carl Gustav Carus,
Technische Universitat Dresden, Dresden, Alemanha
pode haver genes de risco ainda não descobertos com tamanho de efeito 3
DZNE, Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas, Dresden, Alemanha
ainda maior do que APOE4.5 Uma história familiar de primeiro grau (FH)
de DA pode ser conceituada como um risco composto fator que reflete um Autor Correspondente:
padrão de risco individual de genes de suscetibilidade conhecidos e Markus Donix, MD, Departamento de Psiquiatria, University Hospital Carl Gustav
desconhecidos,6 associado a um maior risco de desenvolver a doença.7 Carus, Technische Universita¨t Dresden, 01307 Dresden, Germany.
E-mail: markus.donix@uniklinikum-dresden.de
Em vários estudos de neuroimagem, o risco de histórico familiar demonstrou
estar associado a alterações estruturais e funcionais
Este artigo foi aceito sob a direção da ex-editora-chefe, Carol F. Lippa.
Machine Translated by Google
Ganske e outros
alterações hemisféricas em até 2 anos.11 Thompson e colegas revelaram que
pacientes com DA apresentam uma perda acelerada de volume de matéria cinzenta
no hemisfério esquerdo quando comparado com o hemisfério direito.11 A patologia
hemisférica esquerda pronunciada na DA tem sido consistentemente demonstrada
em investigações neuropatológicas ,12 metabólicos (tomografia por emissão de
pósitrons com fluordesoxiglicose)13 e estudos de neuroimagem estrutural.11,14 A
assimetria hemisférica também pode ser encontrada em pessoas saudáveis, como
diferenças de volume do hipocampo esquerdo <direito.15O desenvolvimento
hemisférico assimétrico é mediado por diferencial expressão gênica em ambos os
hemisférios,16 e genes de risco podem contribuir para os efeitos de lateralização na
neurodegeneração.8,10 Especialização hemisférica funcional, como o hipocampo
direito sendo predominantemente envolvido na memória espacial e o papel crítico do
hipocampo esquerdo para episódios episódicos dependentes de contexto A memória
ilustra que o curso dos sintomas clínicos na DA reflete a progressão assimétrica de
alterações neurodegenerativas nos lobos temporais mediais de ambos os hemisférios .
o SUB.18,19 Também mostramos que o risco de histórico familiar explica uma
variação maior na espessura cortical medial temporal do que APOE4 e que o padrão
de afinamento cortical associado a ambos os riscos pode refletir
mecanismos parcialmente diferentes que contribuem para a atrofia cortical.20
Pacientes com o comprometimento cognitivo também mostra perda de volume no
hipocampo e no SUB,21 e o afinamento cortical no ERC e no SUB prediz o curso
clínico desses pacientes.22 No entanto, não há dados disponíveis sobre como os
riscos genéticos influenciam a estrutura do lobo temporal medial local em pacientes
que já têm deficiências cognitivas e demência. A análise padrão de dados de
ressonância magnética pode impedir a detecção de alterações sutis associadas a
fatores de risco em regiões do cérebro já afetadas pela atrofia. Também continua
sendo um foco de pesquisa se os riscos genéticos para DA modulam o
desenvolvimento e o curso clínico da doença. Considerando que o APOE4 pode ser
mais importante para o início da doença do que para a progressão da doença,3,23 o
histórico genético potencialmente mais complexo refletido em uma história familiar
torna menos provável uma característica semelhante para esse fator de risco.
Neste estudo, usamos ressonância magnética de alta resolução e uma técnica
de análise de imagem que desdobra as sub-regiões do lobo temporal medial em um
mapa bidimensional24,25 para investigar a influência do risco de histórico familiar de
DA na espessura cortical temporal medial sub-regional entre pacientes com DA e
controles não dementes. Nossa hipótese é que uma história familiar de DA estaria
associada ao afinamento cortical no ERC e no SUB, regiões cerebrais afetadas no
início do desenvolvimento da DA. Também esperávamos que o afinamento cortical
associado ao fator de risco fosse primariamente deixado para depois e independente
das habilidades cognitivas dos participantes.
Métodos
Participantes
Cento e sete pessoas participaram deste estudo. Eles foram recrutados por meio de
anúncios e da clínica de memória do nosso hospital universitário. Selecionamos os
participantes de um grupo de
451
130 indivíduos que participaram de exames neuropsicológicos e exames de
ressonância magnética para investigar fatores de risco para DA.
Vinte e três participantes desta amostra não puderam ser recrutados para o estudo
atual porque não receberam exames de ressonância magnética. O consentimento
informado por escrito foi obtido; o comitê de ética da universidade aprovou o estudo.
Entre os participantes do estudo estavam 53 pessoas não dementes (média de
idade 68,9 + 7,0 anos) e 54 pacientes com DA (média de idade 72,3 + 6,6 anos).
Todos os participantes foram submetidos a exames neuropsicológicos detalhados e
ressonância magnética cerebral.
Recrutamos apenas pacientes com DA com demência leve, atendendo a critérios
clínicos padrão,26 que tinham capacidade cognitiva para consentir. Todos os
participantes do estudo não tinham distúrbios psiquiátricos ou neurológicos além do
comprometimento cognitivo ou qualquer doença sistêmica que possivelmente
afetasse a função cerebral. Os pacientes com DA estavam sob medicação estável
(>6 meses) com um inibidor da acetilcolinesterase. Todos os pacientes eram destros
e não receberam qualquer outra medicação psicotrópica. O risco de história familiar
positiva foi definido como tendo pelo menos 1 parente de primeiro grau diagnosticado
com DA.26 Todos os participantes com esse fator de risco tinham apenas história
familiar dos pais. A informação do genótipo APOE estava disponível para todos os
participantes com DA.
Procedimentos
Usando um scanner GE Signa HDxt 3-Tesla (General Electric Health Care, Waukesha,
Wisconsin), obtivemos varreduras de eco de rotação rápida ponderadas em T2
coronal oblíqua de alta resolução (tempo de repetição: 5200 milissegundos; tempo
de eco: 105 milissegundos; espessura do corte : 3 mm; espaçamento: 0 mm; 19
cortes; tamanho do voxel no plano: 0,39 0,39 mm; campo de visão: 200 mm). A
análise dos dados foi realizada com um procedimento de desdobramento
cortical,24,25 que melhora a visibilidade do córtex do lobo temporal medial contorcido
achatando o volume da substância cinzenta em um espaço bidimensional (Figura 1).
fluido na sequência original de ressonância magnética e, em seguida, camadas
conectadas de matéria cinzenta foram cultivadas usando um algoritmo de expansão
de região. O volume de substância cinzenta contém os campos cornu ammonis 1
(CA1), CA2,3 e o giro denteado (CA23DG), SUB, ERC, córtex perirrinal, córtex
pocampal parahiper e giro fusiforme. O desdobramento computacional do volume de
massa cinzenta é baseado na escala multidimensional métrica. Os limites entre as
sub-regiões foram delineados nos dados originais de ressonância magnética usando
atlas histológicos e de ressonância magnética27,28 e projetados matematicamente
para suas coordenadas de espaço de mapa plano. Para medir a espessura cortical,
para cada voxel de matéria cinzenta, é calculada a distância até o voxel de matéria
não cinzenta mais próximo. No espaço bidimensional, para cada voxel, o valor
máximo da distância dos voxels tridimensionais correspondentes em todas as
camadas é obtido e multiplicado por 2. A espessura em cada sub-região é calculada
pela média da espessura de todos os voxels (para detalhes sobre procedimentos
de desdobramento cortical, ver Refs. 24,29). Em consonância com nossos estudos
anteriores e estratégias de análise de dados de ressonância magnética para
espessura cortical em contraste com medidas volumétricas, relatamos dados
brutos.30 Investigadores que realizam procedimentos de varredura de ressonância
magnética e desdobramento cortical desconheciam as informações clínicas e
demográficas dos pacientes.
A fim de determinar a influência de uma história familiar de primeiro grau de DA
na entorrinal hemisférica esquerda e direita e
Machine Translated by Google

452 American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias® 31(5)

Figura 1. Desdobramento cortical obtido em RM oblíqua coronal (A) perpendicular ao longo eixo do hipocampo (B). Após a segmentação manual da
substância branca e do LCR, o volume da substância cinzenta é desdobrado e achatado computacionalmente com base na escala multidimensional
métrica (C, mapa plano hemisférico direito). Os limites entre as sub-regiões são aplicados à sequência de ressonância magnética de alta resolução
(B) e projetados matematicamente no espaço bidimensional. CA23DG indica campos cornu ammonis 2,3 e giro denteado (a parte anterior dos campos
cornu ammonis e giro denteado [AntCADG] faz parte da região CA23DG); CA1, CA campo 1; LCR, líquido cefalorraquidiano; ERC, córtex entorrinal;
FUS, giro fusiforme (o limite fusiforme representa o vértice fusiforme medial, linha pontilhada); ressonância magnética, ressonância magnética; PHC,
córtex parahipocampal; PRC, córtex perirrinal; SUB, subículo.

espessura cortical subicular, estimamos modelos lineares gerais mistos com sub-
regiões como variáveis dependentes, estado cognitivo (não demente/demente) e
risco de história familiar (sim/não) como fatores entre grupos, e idade e pontuação
do Mini Exame do Estado Mental (MEEM). como covariáveis. Também
investigamos uma possível interação entre o estado cognitivo e o risco do
histórico familiar na espessura cortical. Depois de estabelecermos a significância
com os testes F multivariados, realizamos testes post hoc univariados para
determinar a influência do risco de história familiar na espessura cortical regional.
A distribuição de gênero e histórico familiar foi comparada com testes w2 . As
análises estatísticas usaram um nível de significância de P < 0,05.
Pontuação do MMSE como uma covariável em todas as análises, a fim de
contabilizar possíveis efeitos relacionados ao MMSE, dada a diferença na
distribuição do MMSE entre pacientes e controles. No entanto, os grupos de risco
de histórico familiar não diferiram significativamente nas pontuações do MMSE
entre pacientes e controles (controles FH: 28,9, FHþ: 28,8, pacientes FH: 22,7,
FHþ: 22,9).
Embora os grupos não tenham diferido significativamente nessa característica,
havia uma tendência esperada para maior frequência de risco de história familiar
entre pacientes com DA quando comparados aos controles (Tabela 1), resultando
em uma distribuição desequilibrada dos fatores de risco. Portanto, investigamos
ainda mais uma possível interação de fatores no modelo linear geral, determinando
o tipo de interação. Encontramos um tipo de interação ordinal que nos permite
interpretar os efeitos principais da forma aqui apresentada.

Resultados

Indivíduos não dementes e pacientes com DA não diferiram significativamente Ao considerar a espessura cortical direita e esquerda (média), o modelo linear
em status educacional ou distribuição de gênero. geral misto produziu efeitos significativos para o estado cognitivo (demente/não
Os pacientes com demência eram significativamente mais velhos; portanto, demente; F ¼ 16,4, df ¼ 2,98, P < 0,001) e risco de histórico familiar (sim/não)
modelamos a idade como uma covariável em todas as análises. Nós também usamos(oF ¼ 3,81, df ¼ 2,98,
Machine Translated by Google

Ganske e outros 453

Tabela 1. Características Demográficas e Escores Neuropsicológicos.

Características e Medidas CTL SD DE ANÚNCIOS SD Significância (Valor P)a

N 54 53
Anos de idade) 68,9 +7,0 72,3 +6,6 .01
Sexo feminino (%) 45,3 50,0 .63
Educação (anos) 14,3 +2,6 13,4 +2,5 .06
FHþ (%) 24,5 40,7 .07
MMSE (faixa de pontuação 0-30) 28,8 +1,2 22,8 +5,1 <.001

Abreviaturas: DA, doença de Alzheimer; CTL, participantes de controle não dementes; HFþ, história familiar de primeiro grau para doença de Alzheimer; MEEM, Mini Exame do
Estado Mental; SD, desvio padrão. a
testes w2 para gênero e distribuição de risco de histórico familiar.

Figura 2. Espessura cortical hemisférica direita e esquerda é mostrada para o subículo (SUB) e córtex entorrinal (ERC). Como esperado, os pacientes com doença de Alzheimer (DAT)
apresentaram um córtex mais fino em ambas as regiões em comparação com os controles (CTL) no hemisfério direito e esquerdo. Uma história familiar de primeiro grau positiva para
doença de Alzheimer (FH+) foi associada a um subículo mais fino no hemisfério esquerdo, independentemente das habilidades cognitivas dos participantes.

P ¼ 0,026). Não houve interação significativa entre o estado cognitivo
e o risco de histórico familiar. Os pacientes com AD tiveram um ERC
significativamente mais fino do que os controles (AD: 2,23 + 0,13 mm,
controles: 2,55 + 0,22 mm, P < 0,001) e um SUB mais fino (AD: 1,90 +
0,15 mm, controles: 2,08 + 0,14 mm, P ¼ 0,001).
Pacientes com história familiar positiva de DA de primeiro grau mostraram para afinamento cortical entorrinal, não houve associação significativa
um SUB significativamente mais fino do que os participantes sem esse
fator de risco (FHþ: 1,92 + 0,13 mm, controles: 2,03 + 0,18 mm, P ¼
0,008), enquanto a espessura cortical entorrinal não foi significativamente
diferente.
Ao investigar ambos os hemisférios separadamente (Figura 2), a
demência foi associada a um ERC e SUB mais finos em ambos os
hemisférios (hemisfério direito: F ¼ 25,08, df ¼ 2,98, P < 0,001,
hemisfério esquerdo: F ¼ 7,97, df ¼ 2, 98, P ¼ .001). A história familiar
positiva de DA foi associada a um SUB mais fino apenas no hemisfério
esquerdo (F ¼ 4,4, df ¼ 2,98, P ¼ 0,015). entorrinal
a espessura cortical não variou devido ao status de história familiar em
ambos os hemisférios.
Além disso, investigamos se o genótipo APOE influenciaria a
espessura cortical na região entorrinal e o SUB entre pacientes com DA.
Embora tenhamos encontrado uma tendência no hemisfério esquerdo
do genótipo APOE e espessura cortical em pacientes com demência. O
afinamento cortical no SUB não foi explicado pelo genótipo APOE.
Discussão
Neste estudo, mostramos que uma história familiar positiva de DA em
primeiro grau está associada ao afinamento cortical no hemisfério
esquerdo SUB. O efeito foi independente das deficiências cognitivas
dos pacientes e pode ser detectado em indivíduos com
Machine Translated by Google
454
AD, bem como em participantes de controle. A espessura cortical entorrinal
não variou devido à presença do fator de risco história familiar.
Anteriormente, demonstramos como os riscos genéticos modulam a
espessura cortical entorrinal e subicular em pessoas cognitivamente
saudáveis.18,19 Um efeito aditivo para o risco de histórico familiar
e o alelo APOE4 foi detectável no SUB em contraste com o ERC, onde
ambos os riscos não influenciaram a espessura cortical mais do que
qualquer fator de risco sozinho . espessura cortical em pacientes com DA.
Embora tenhamos encontrado uma tendência para afinamento cortical
entorrinal em vez de subicular devido ao alelo de risco, essa associação
não foi significativa. Esse achado está de acordo com a hipótese de que o
APOE4 pode influenciar preferencialmente o início e não o curso clínico da
DA3,23; no entanto, o impacto da dose do alelo APOE4 na progressão da
doença pode se tornar mais óbvio usando modelos estatísticos não
lineares.31 Mostramos que os efeitos associados à história familiar ainda
são detectáveis entre pacientes com DA. O histórico genético possivelmente
mais complexo que contribui para o risco de histórico familiar pode envolver
genes de risco que modulam a estrutura e o funcionamento do cérebro por
meio de muitos mecanismos diferentes nos estágios pré-clínicos e clínicos
do desenvolvimento e progressão da DA.
As alterações na forma do hipocampo são mais pronunciadas em CA1
e SUB entre pacientes com DA.32 Scher e colegas destacam a atrofia
localizada do hipocampo na porção lateral do hipocampo esquerdo que
inclui o SUB na DA quando comparado com a demência vascular.33 Dados
recentes de um estudo ultraelevado O estudo pós-mortem de ressonância
magnética de campo sugere ferro microscópico e micróglia ativada
especificamente no SUB de pacientes com DA, consistente com a
disseminação da neurodegeneração ao longo das projeções entorrinais
para o hipocampo.34,35 Isso mostra que técnicas inovadoras de ressonância e a interação de genes de risco individuais na anatomia e função do cérebro.
magnética contribuem para nossa compreensão da patologia associada à
DA e seus efeitos sub-regionais na integridade do lobo temporal medial.
Dados animais recentes mostram que o SUB é a primeira região do
hipocampo que mostra perda neuronal grave em um modelo de
camundongos de DA36 e que o dano do neurônio subicular pode estar
relacionado à DA por meio de vias neuroinflamatórias.37 Na DA, a carga
do emaranhado neurofibrilar se correlaciona com comprometimento
cognitivo. 38 Dados neuropatológicos sugerem que a formação de
emaranhados neurofibrilares pode ser acelerada na SUB em contraste com
a região entorrinal,39 um efeito que não foi associado ao alelo APOE4 .
estrutura raramente foi investigada. Bralten e colegas não encontraram
diferenças locais de volume de matéria cinzenta relacionadas ao genótipo
em pessoas saudáveis para CLU e PICALM, mas mostraram volumes
ERC menores entre os portadores do alelo de risco CR1.40 Outros
encontraram uma associação de PICALM com o volume do hipocampo.41
Uma rara e variante disfuncional do gene TREM2, que codifica uma
proteína com características anti-inflamatórias altamente expressa no
hipocampo, aumenta o risco de desenvolver DA de início tardio em
magnitude possivelmente comparável à APOE440; no entanto, os dados de
imagens cerebrais ainda não estão disponíveis.
American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias® 31(5)
É provável que muitos alelos de risco influenciem o dano neuronal e a
atrofia na DA; no entanto, medir a atrofia global cortical ou do lobo temporal
medial42 pode não ser suficiente para revelar os efeitos regionais de riscos
genéticos que podem ser aditivos ou independentes de alterações cerebrais
estruturais associadas à APOE4.20 Além disso, em estudos de ressonância
magnética, análises sub-regionais podem ser necessárias para detectar as
diferenças nas alterações da estrutura cerebral relacionadas ao risco entre
os fatores de risco.6,20
A investigação de alterações associadas ao risco na história familiar
na anatomia radiológica do cérebro não pode ser usada para diferenciar
os efeitos individuais dos genes de risco que podem variar entre os indivíduos.
Outras limitações do estudo incluem que fatores de risco não genéticos que
são transmitidos por gerações também podem fazer parte do fator de risco
do histórico familiar.6,43 Em nossa amostra de participantes, as informações
de APOE estavam disponíveis apenas para pacientes com demência,
portanto, não podemos fazer inferências diretas sobre as diferenças ou
semelhanças dos efeitos associados ao risco de história familiar e APOE
entre os participantes de controle. No entanto, demonstramos anteriormente
a influência de ambos os riscos na estrutura do cérebro em indivíduos
saudáveis.18-20 Finalmente, parentes saudáveis dos participantes do
estudo podem desenvolver DA no futuro e não pode ser determinado
clinicamente se APOE4 e/ou outros genes de risco contribuíram à história
familiar entre os participantes individuais com este fator de risco.
Em resumo, mostramos uma associação de história familiar de primeiro
grau de DA com afinamento cortical subicular no hemisfério esquerdo
entre pacientes com DA e indivíduos não dementados.
Nossos dados contribuem para a ideia de que os riscos genéticos para DA
modulam a estrutura cerebral local em regiões-chave suscetíveis a
alterações neuropatológicas. Os padrões de localização e lateralização de
tais efeitos refletem as deficiências clínicas características e seu curso
temporal. Pesquisas futuras serão necessárias para determinar a influência
Até então, é importante modelar o fator histórico familiar em investigações
de ressonância magnética de pessoas com risco de declínio cognitivo e
também em pacientes que já têm DA.
Nota do autor
Steffi Ganske e Robert Haussmann contribuíram igualmente para o
manuscrito.
Agradecimentos Os
autores gostariam de agradecer a Susan Bookheimer, Departamento de
Psiquiatria e Ciências Biocomportamentais, Escola de Medicina David
Geffen da UCLA, pelo apoio e assistência com o desdobramento cortical.
Os autores também agradecem a Cathrin Sauer por suas sugestões sobre
os modelos estatísticos.
Declaração de Conflito de Interesses Os autores
declararam não haver nenhum potencial conflito de interesses com relação
à pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo.
Financiamento Os autores declararam ter recebido o seguinte apoio
financeiro para a pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo: Linn
recebeu apoio de pesquisa de B. Braun Stiftung,
Machine Translated by Google
Ganske e outros
Friedrich-Baur-Stiftung e o Förderprogram för Forschung und Lehre e recebeu
despesas de viagem e/ou honorários por palestras educacionais da Bayer
Healthcare, Phillips Healthcare e Bracco. Donix recebeu apoio de pesquisa da
Roland Ernst Stiftung e uma taxa de consultoria da Trommsdorff. O estudo foi
financiado por um Young Investigator Grant (MeDDrive 60.338) da TU Dresden
para Markus Donix.
Referências
1. Mount C, Downton C. Doença de Alzheimer: progresso ou lucro? Nat Med.
2006;12(7):780-784.
2. Gatz M, Reynolds CA, Fratiglioni L, et al. Papel dos genes e ambientes
para explicar a doença de Alzheimer. Arch Gen Psychiatry.
2006;63(2):168-174.
3. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, et al. Dose genética do alelo
tipo 4 da apolipoproteína E e o risco de doença de Alzheimer em famílias
de início tardio. Ciência. 1993;261(5123):921-923.
4. Karch CM, Goate AM. Genes de risco da doença de Alzheimer e
mecanismos da patogênese da doença. Psiquiatria Biol. 2015; 77(1):43-51.
5. Daw EW, Payami H, Nemens EJ, et al. O número de loci de traços na
doença de Alzheimer de início tardio. Am J Hum Genet. 2000;66(1):
196-204.
6. Donix M, Small GW, Bookheimer SY. História familiar e risco genético
APOE 4 na doença de Alzheimer. Neuropsychol Rev. 2012; 22(3):298-309. 24. Zeineh MM, Engel SA, Thompson PM, Bookheimer SY. Desdobrando o
7. Fratiglioni L, Ahlbom A, Viitanen M, Winblad B. Fatores de risco para a
doença de Alzheimer de início tardio: um estudo de caso-controle de
base populacional. Ana Neurol. 1993;33(3):258-266.
8. Shaw P, Lerch JP, Pruessner JC, et al. Morfologia cortical em crianças e
adolescentes com diferentes polimorfismos do gene da apolipoproteína
E: um estudo observacional. Lancet Neurol. 2007;6(6):494-500.
9. Braak H, Braak E. Estadiamento neuropatológico de alterações
relacionadas ao Alzheimer. Acta Neuropathol (Berl). 1991;82(4):239-259.
10. Donix M, Burggren AC, Scharf M, et al. APOE associada assimetria
hemisférica da espessura cortical entorrinal no envelhecimento e na
doença de Alzheimer. Res. de Psiquiatria. 2013;214(3): 212-220.
11. Thompson PM, Hayashi KM, de Zubicaray G, et al. Dinâmica da perda de
massa cinzenta na doença de Alzheimer. J Neurosci. 2003;23(3):
994-1005.
12. Moossy J, Zubenko GS, Martinez AJ, Rao GR. Simetria bilateral de
lesões morfológicas na doença de Alzheimer. Arch Neurol.
1988;45(3):251-254.
13. Loewenstein DA, Barker WW, Chang JY, et al. Disfunção metabólica do
hemisfério esquerdo predominante na demência. Arch Neurol.
1989;46(2):146-152.
14. Janke AL, de Zubicaray G, Rose SE, Griffin M, Chalk JB, Galloway GJ.
Modelagem de deformação 4D da progressão da doença cortical na
demência de Alzheimer. Magn Reson Med. 2001;46(4):661-666.
15. Woolard AA, Heckers S. Correlatos anatômicos e funcionais da assimetria
de volume do hipocampo humano. Res. de Psiquiatria. 2012; 201(1):48-53. 32. Lindberg O, Walterfang M, Looi JC, et al. Análise da forma do hipocampo
16. Sun T, Patoine C, Abu-Khalil A, et al. Assimetria precoce da transcrição
gênica no córtex cerebral esquerdo e direito embrionário humano.
Ciência. 2005;308(5729):1794-1798.
455
17. Burgess N, Maguire EA, O'Keefe J. O hipocampo humano e a memória
espacial e episódica. Neurônio. 2002;35(4): 625-641.
18. Burggren AC, Zeineh MM, Ekstrom AD, et al. Espessura cortical reduzida
em sub-regiões do hipocampo entre portadores de apolipoproteína E e4
cognitivamente normais. Neuroimagem. 2008;41(4): 1177-1183.
19. Donix M, Burggren AC, Suthana NA, et al. Alterações longitudinais na
espessura cortical temporal medial em indivíduos normais com o
polimorfismo APOE-4. Neuroimagem. 2010;53(1):37-43.
20. Donix M, Burggren A, Suthana N, et al. História familiar de doença de
Alzheimer e estrutura hipocampal em pessoas saudáveis. Am J
Psiquiatria. 2010;167(11):1399-1406.
21. Hanseeuw BJ, Van Leemput K, Kavec M, Grandin C, Seron X, Ivanoiu A.
Comprometimento cognitivo leve: atrofia diferencial nos subcampos do
hipocampo. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32(9): 1658-1661.
22. Burggren AC, Renner B, Jones M, et al. A espessura no córtex entorrinal
e subicular prediz o declínio da memória episódica no comprometimento
cognitivo leve. Int J Alzheimers Dis. 2011;2011: 956053.
23. Tyas SL, Salazar JC, Snowdon DA, et al. Transições para deficiências
cognitivas leves, demência e morte: descobertas do Nun Study. Am J
Epidemiologia. 2007;165(11):1231-1238.
hipocampo humano com ressonância magnética estrutural e funcional de
alta resolução. Rec. Anat. 2001;265(2):111-120.
25. Zeineh MM, Engel SA, Thompson PM, Bookheimer SY.
Dinâmica do hipocampo durante a codificação e recuperação de pares
de nomes faciais. Ciência. 2003;299(5606):577-580.
26. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM.
Diagnóstico clínico da doença de Alzheimer: relatório do Grupo de
Trabalho NINCDS-ADRDA sob os auspícios da Força-Tarefa do
Departamento de Saúde e Serviços Humanos para a Doença de
Alzheimer. Neurologia. 1984;34(7):939-944.
27. Amaral DG, Insausti R. Formação hipocampal. In: Praxinos G, ed. O
Sistema Nervoso Humano. San Diego, CA: Academic Press; 1990:711-755.
28. Duvernoy HM. O hipocampo humano: anatomia funcional, vascularização
e cortes seriados com ressonância magnética. Berlim, Alemanha:
Springer; 1998.
29. Ekstrom AD, Bazih AJ, Suthana NA, et al. Avanços em imagens de alta
resolução e desdobramento computacional do hipocampo humano.
Neuroimagem. 2009;47(1):42-49.
30. Westman E, Aguilar C, Muehlboeck JS, Simmons A. Medidas de
ressonância magnética regional para análise multivariada na doença de
Alzheimer e comprometimento cognitivo leve. Cérebro Topogr.
2013;26(1):9-23.
31. Martins CA, Oulhaj A, de Jager CA, Williams JH. Os alelos APOE preveem
a taxa de declínio cognitivo na doença de Alzheimer: um modelo não
linear. Neurologia. 2005;65(12):1888-1893.
na doença de Alzheimer e nos subtipos de degeneração lobar
frontotemporal. Doença de Alzheimer J. 2012;30(2):355-365.
33. Scher AI, Xu Y, Korf ES, et al. Morfometria do hipocampo na doença de
Alzheimer de base populacional e vascular
Machine Translated by Google
456
demência: o HAAS. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011; 82(4):373-376.
34. Zeineh MM, Chen Y, Kitzler HH, Hammond R, Vogel H, Rutt BK. Micróglia
contendo ferro ativado no hipocampo humano identificado por ressonância
magnética na doença de Alzheimer. Envelhecimento Neurobiol.
2015;36(9):2483-2500.
35. Witter MP, Amaral DG. Córtex entorrinal do macaco: V.
Projeções para o giro denteado, hipocampo e complexo subicular. J Comp
Neurol. 1991;307(3):437-459.
36. Trujillo-Estrada L, Davila JC, Sanchez-Mejias E, et al. A perda neuronal
precoce e o dano axonal/pré-sináptico estão associados ao acúmulo
acelerado de beta-amilóide no subículo de camundongos com doença de
Alzheimer AbetaPP/PS1. Doença de Alzheimer J. 2014;42(2):521-541.
37. Cortes-Canteli M, Mattei L, Richards AT, Norris EH, Strickland S. A fibrina
depositada no cérebro da doença de Alzheimer promove a degeneração
neuronal. Envelhecimento Neurobiol. 2015;36(2):608-617.
38. Riley KP, Snowdon DA, Markesbery WR. A patologia neurofibrilar de
Alzheimer e o espectro da função cognitiva: achados do Nun Study. Ana
Neurol. 2002;51(5):567-577.
American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias® 31(5)
39. Iseki E, Tsunoda S, Suzuki K, et al. Análise quantitativa regional de NFT em
cérebros de idosos não dementes: comparações com achados em cérebros
de doença de Alzheimer de início tardio e demência límbica de NFT.
Neuropatologia. 2002; 22(1):34-39.
40. Bralten J, Franke B, Arias-Vasquez A, et al. O genótipo CR1 está associado
ao volume do córtex entorrinal em adultos jovens saudáveis.
Envelhecimento Neurobiol. 2011;32(11):2106. e2107-e2111.
41. Melville SA, Buros J, Parrado AR, et al; Iniciativa de Neuroimagem da Doença
de Alzheimer. Múltiplos loci influenciando a degeneração do hipocampo
identificados por varredura do genoma. Ana Neurol. 2012;72(1): 65-75.
42. Lampert EJ, Roy Choudhury K, Hostage CA, e outros; Iniciativa de
Neuroimagem da Doença de Alzheimer. Taxas de atrofia cerebral em
parentes de primeiro grau com risco de Alzheimer. Neuroimagem Clin.
2014;6:340-346.
43. Borenstein AR, Copenhaver CI, Mortimer JA. Fatores de risco no início da
vida para a doença de Alzheimer. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2006;
20(1):63-72.