Genética TEA

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Estado da arte dos testes genéticos para pacientes

Com autismo: um guia prático para médicos
,† ,†
Bracha L. Kreiman, BS, * e Richard G. Boles, MD*
A explosão de conhecimento, tecnologia e capacidades clínicas em relação à genética e testes genéticos

se expandiu muito nos últimos anos, e esses ganhos foram rapidamente aplicados a indivíduos com
transtorno do espectro autista (TEA). No entanto, a maioria dos médicos não sabe ou está confusa em
relação a quem testar, quais testes solicitar e como os testes podem alterar o manejo e melhorar os
resultados. Esta revisão abordará essas questões. Pesquisas mostram que o TEA é altamente genético e,
embora os casos monogênicos sejam comuns, a maioria dos pacientes tem vários genes interagindo na
patogênese da doença. No entanto, como a genética determina o risco de doença, não os resultados, isso
não exclui os fatores ambientais. Os resultados dos testes genéticos clinicamente acionáveis podem ser
encontrados em todo o espectro fenotipicamente heterogêneo do TEA; assim as recomendações são para
testar todos. Como o TEA também é altamente heterogêneo geneticamente, os testes devem abordar uma
ampla gama de tipos de variantes, incluindo grandes (detectados historicamente por microarray) e pequenos
(detectados por sequenciamento), pelo menos em todos os genes (exoma). Testes especializados
adicionais importantes no diagnóstico de TEA incluem X frágil, DNA mitocondrial e farmacogenética; o
último muitas vezes informativo sobre qual medicamento pedir, em qual dose. Recentemente, o
sequenciamento completo do genoma emergiu como favorito, uma vez que todos os testes acima, e mais,
podem ser realizados a um custo total menor do que os pedidos de teste individuais. O sequenciamento
trio (criança mais pais) é frequentemente indicado, especialmente em casos mais “graves” para encontrar
novas variantes (de novo) não presentes em nenhum dos pais. Além disso, o teste da síndrome de
Angelman deve ser considerado em casos apropriados. O teste atual fornece um diagnóstico preciso em
muitos casos com TEA. Além do diagnóstico, o teste genético muitas vezes pode ajudar a elucidar fatores
de risco potencialmente tratáveis que predispõem o paciente individual a desenvolver a doença. Na
experiência deste clínico (RGB), esta informação leva a melhores resultados em até metade dos casos. A
melhora clínica pode ocorrer em sintomas comuns de TEA associados (atenção, comportamento e
ansiedade) e/ou em sintomas sistêmicos gerais (náuseas, fadiga, dor), conforme demonstrado em breves
relatos de casos.
Orientações práticas são fornecidas para ajudar os médicos a escolher o(s) teste(s) e o laboratório
apropriados, bem como como obter o pagamento dos testes. As recentes reduções de custos agora
permitem que a maioria das famílias se beneficie dos testes genéticos.
Semin Pediatr Neurol 34:100804 © 2020 O(s) autor(es). Publicado pela Elsevier Inc. Este é
um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY-NC-ND. (http://creativecommons.org/
licenses/by-nc-nd/4.0/)
Introdução que atualmente é estimado em uma em 54 crianças de 8 anos.1

Os critérios padronizados fornecidos pelo Manual Diagnóstico e
Estatístico da Associação Americana de Psiquiatria, Quinta
O transtorno do espectro
transtorno mentalautista (TEA)
com uma é um neurodesenvolvimento
prevalência diverso
rapidamente crescente Edição (DSM-5), para diagnosticar TEA incluem a presença de
déficits persistentes na comunicação social e interação em vários
Do *The Center for Neurological and Neurodevelopmental Health, contextos e comportamentos, interesses e atividades restritos e
Voorhees, repetitivos.2 Denominado como transtorno do espectro do TEA
NJ. y Medicina Molecular e Mitocondrial, Pasadena, CA.
para enfatizar a heterogeneidade. Um diagnóstico de TEA inclui
Envie solicitações de reimpressão para Richard G. Boles, MD, Molecular and
diagnósticos previamente distintos de transtornos como transtorno
Mitochondrial Medicine, 630 S. Raymond Ave, Unidade 310, Pasadena,
CA 91105. E-mail: drboles@molecularmito.com autista, transtorno de Asperger e transtorno global do desenvolvimento,
https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100804
1
1071-9091/11/© 2020 O(s) Autor(es). Publicado pela Elsevier Inc. Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY-NC-ND.
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)
2 BL Kreiman e RG Boles
não especificado de outra forma (PDD-NOS).3 Um diagnóstico de TEA é recomendações fornecidas em tabelas. Pretendemos fornecer a todos
distinto da maioria das outras condições médicas devido à sua médicos com um guia prático de como e por que eles devem
falta de critérios diagnósticos objetivos e depende solicitar testes genéticos para todos os pacientes com autismo
gravidade dos sintomas do indivíduo.4 Atualmente, um quadro clínico fenótipo. Além disso, cinco relatos de casos demonstram como
diagnóstico de TEA permanece principalmente comportamental.5 Assim, o os testes genéticos podem afetar o manejo e os resultados do paciente.
o diagnóstico de TEA é uma descrição observacional (fenotípica) e, como
tal, pode ter causas biológicas subjacentes heterogêneas, incluindo genética
(genotípica).
Embora a etiologia de praticamente todos os problemas médicos comuns
Genética
condições são ambientais e genéticas, é provável que o TEA Para entender quais testes solicitar e quais os
ter o maior componente genético, estimado em cerca de resultados podem significar para seu paciente, um clínico deve ter um
90%,6 de qualquer distúrbio comum. A hereditariedade do TEA como compreensão básica da genética, incluindo os vários modos
demonstrado através de estudos de gêmeos e familiares é estimado de herança, e os diferentes mecanismos genéticos que podem
em 50%.7 Na década de 1990 , a primeira evidência para a etiologia genética levar a um fenótipo consistente com TEA. Esta seção trata
do TEA foi sugerida através da identificação de genes com os fundamentos, e também inclui informações sobre como cada conceito
mutações em certos tipos de TEA sindrômico, como Frágil básico se relaciona com o TEA.
X e síndrome de Rett.4 No momento da redação deste artigo, centenas
de genes foram implementados na patogênese do TEA.8
No entanto, a incidência de TEA está se expandindo muito rapidamente, Conceitos Básicos de Genética
que é difícil de explicar apenas por uma etiologia genética, e O DNA está localizado em todas as células do corpo humano e é o
sugere fatores ambientais desencadeantes. Consequentemente, material hereditário de um organismo. A maior parte do DNA é encontrada
O TEA foi classificado como o mais complexo geneticamente dentro do núcleo da célula, mas uma pequena quantidade, conhecida como
doença.9 DNA mitocondrial (mtDNA), é encontrada nas mitocôndrias.
A natureza dos genes que predispõem ao TEA dá O DNA nuclear é compactado em cromossomos e uma célula humana normal
uma tremenda visão sobre a natureza biológica subjacente da contém 23 pares de cromossomos. O 22
esta condição comportamentalmente definida. Entre muitas outras vias, pares que são idênticos em ambos os sexos são conhecidos como auto
esses genes estão envolvidos em canais iônicos, neurotransmissores, somes. O 23º par, conhecido como cromossomos sexuais, difere entre
sinalização celular, vesículas, metabolismo energético, machos (XY) e fêmeas (XX).
metabolismo ácido, citoesqueleto, transporte axônico, ubiquitinação de Os genes são as unidades básicas da hereditariedade e são compostos de
proteínas, formação de espinhas dendríticas, morfogênese embrionária, ADN. O DNA é uma dupla hélice de açúcar (desoxiribose) e fosfato
proliferação celular, migração celular, ritmo circadiano, alternados, conectados por pares de bases (também conhecidos como
plasticidade sináptica e estrutura sináptica.8 Muitos outros genes como pares de nucleotídeos e aqui referidos como "nucleotídeos").
estão envolvidos em vias genéticas básicas, como cromatina/ Um único gene pode variar em tamanho de algumas centenas a
remodelação de histonas, splicing de mRNA e transcrição, aproximadamente 2 milhões de nucleotídeos de DNA. De acordo com
enquanto dirigem as funções dos genes envolvidos em um ou Projeto Genoma Humano, os humanos têm aproximadamente
mais dos caminhos listados acima. Assim, em essência, ASD 20.000 a 25.000 genes.12 Humanos e outros organismos superiores recebem
envolve muitos dos caminhos necessários para construir e operar um um par de cromossomos de cada pai.
cérebro. Se sim, então os mesmos genes também devem predispor Assim, para a maioria dos genes, existem 2 cópias, uma materna
para uma variedade de outros distúrbios cerebrais tão diversos quanto herdado e um herdado paternamente. A materna e
enxaqueca, esquizofrenia, epilepsia e deficiência intelectual, cópias paternas de cada gene são conhecidas como “alelos”.
bem como distúrbios da morfogênese além do cérebro, como Na expressão gênica, o código de DNA é transcrito em um RNA
como cardiopatia congênita. Este é exatamente o caso, em que mensageiro de comprimento completo (mRNA). A maioria dos genes inclui vários
variantes nos mesmos genes predispõem a uma variedade de trechos de DNA que codificam proteínas (denominados “exons”) intercalados
condições cerebrais e não cerebrais, incluindo cada um dos exemplos com trechos de DNA que não codificam proteínas
anteriores.10 Então, por que pessoas diferentes com mutações (denominados “íntrons”). Antes de deixar o núcleo, os íntrons são
no mesmo gene presente de maneiras tão diversas? o removido (spliced out) na fabricação do mRNA maduro
resposta parece ser multifatorial, incluindo a diversidade de seqüência. As enzimas que realizam o splicing reconhecem sequências
variantes com genes, variação nos outros »23.000 genes específicas (locais de splicing) no mRNA. Tradução do
(o “fundo genético”) e fatores ambientais. código de mRNA no código de aminoácidos de um polipeptídeo (proteína)
Os médicos que desejam solicitar testes em seus pacientes com ocorre em estruturas chamadas ribossomos. A cada 3 nucleotídeos
ASD variam entre um amplo espectro de generalistas, enquanto (denominado um “códon”) codifica um aminoácido separado. Tradução
A genética mendeliana era o único tipo ensinado em medicina começa em um códon de iniciação (start) no mRNA e prossegue
escola e testes genéticos era o reino da ficção científica, para a um códon de terminação (parada).
neurologistas acadêmicos com vasta compreensão da moderna Uma vez que a proteína é produzida, muitas vezes há várias etapas
genética desejando apenas aprender o que há de mais atual. Portanto, esta adicionais, chamadas de modificações pós-traducionais, como
revisão foi escrita para ambos os médicos em adição de açúcares a glicoproteínas ou cofatores a enzimas. O tráfego é o
mente, e a maioria no meio. As informações resumidas são mecanismo pelo qual as proteínas são classificadas e
fornecidos no texto, com informações mais detalhadas e movidos para seus destinos celulares ou extracelulares.
Testes genéticos no autismo 3
Os termos “genética” e “genômica” são usados na revisão, do que “poligênico”. Este é provavelmente o caso do TEA. Enquanto
e não são intercambiáveis, pois se referem a um processo realizado em direções Acredita-se que o TEA tenha o componente genético mais alto de todos
opostas. Genética aplicada à clínica comuns, alguns indivíduos acreditam fortemente no impacto do ambiente
cuidados, é a prática de obter uma história, exame e primário na patogênese do TEA. No entanto, um
testes a fim de elucidar as características físicas e laboratoriais (“fenótipo”) em forte componente genético nem argumenta a favor ou contra este
grande detalhe, e usar essa informação para postular sobre a(s) causa(s) afirmação, uma vez que os fatores ambientais muitas vezes agem como gatilhos para
genética(s) subjacente(s) desenvolver a doença, enquanto a genética dita a população predisposta em
de doença. O teste genético é então usado para validar ou refutar a risco. Assim, é improvável que a maioria da população
postulado(s). A genômica, aplicada ao cuidado clínico, é a prática estar em risco após a maioria das exposições a qualquer fator ambiental
de obter extensos dados de sequência de DNA para elucidar o genótipo em específico, seja um organismo infeccioso, toxina ou
grande detalhe, e usar essa informação vacinação. Mais provavelmente, há uma pequena proporção de
para identificar variantes candidatas para possível causa da doença/ população que está em alto risco, e essa população é vulnerável devido a
Associação. História, exame e testes são então usados para fatores predominantemente genéticos.
validar ou refutar o(s) candidato(s), em um processo denominado
correlação. Enquanto a genética está dando terreno à genômica, tanto
técnicas são usadas na prática contemporânea. Assim, os ensaios Resumo da Seção
discutido nesta revisão deve ser causado adequadamente “
e testes genômicos”, no entanto, o termo “teste genético” é
1. ASD demonstra alta heterogeneidade genética: Todos
mais simples e de uso corrente frequente.
padrões de herança, tanto mendelianos quanto não mendelianos, atuam
em pelo menos alguns casos com TEA. O teste e a interpretação
genéticos devem estar abertos à gama de
Genética básica aplicada ao autismo
padrões de herança.
Desordem do Espectro
2. Muitos casos são poligênicos e multifatoriais: Em muitos casos
Se o paciente é o único familiar com a doença, ou se a doença está presente
casos com TEA, múltiplos genes estão envolvidos e, portanto, um
em muitos membros da família,
“causa” singular não pode ser identificada, pois não se
existem maneiras específicas pelas quais uma variante genética pode
existir. Assim, além da identificação da “causa” da doença, uma função
afetar a homeostase e levar à doença. Esses modos também
importante dos testes genéticos no TEA é a identificação de fatores
ditar se e como os membros adicionais da família estão em risco de
potenciais (ou “candidatos”) que contribuem
desenvolver doença. Quase todos os modelos conhecidos de herança à doença.
desempenham um papel no TEA. A Tabela 1 fornece uma revisão do
modelos de herança, bem como riscos de recorrência empírica
e um exemplo de cada modelo de herança em ASD.
A doença pode ser monogênica, com uma clara predominância
Variação genética no autismo
causa genética. No entanto, em muitos, talvez na maioria dos indivíduos, Desordem do Espectro e Variante
o desenvolvimento de ASD é geralmente pensado como sendo
Interpretação
sob a influência de múltiplos genes e, portanto, “poligênico”.
Esta não é uma situação única para o TEA, pois acredita-se que essencialmente O tipo de variantes que podem levar ao TEA e como
todos os distúrbios complexos comuns sejam “poligênicos”, essas variantes são interpretadas e classificadas, é o mesmo que em
incluindo diabetes, asma, doenças cardíacas e depressão. outras áreas da medicina. Esta informação é altamente complexa,
A natureza poligênica do TEA foi apresentada em uma edição da Scientific ainda está resumido aqui para ajudar os médicos na interpretação
American.20 Como a doença muitas vezes está relacionada à combinação de relatórios de testes genéticos.
variantes genéticas, e não a uma única variante,
algumas variantes de fatores de risco para TEA são individualmente relativamente
comum na população em geral. Além disso, risco distinto Parâmetros usados para classificar variantes
variantes de fatores são frequentemente herdadas de ambos os pais, que podem O termo "variante" refere-se a qualquer alteração no código de DNA em relação
ser levemente afetado ou completamente inalterado. De fato, levemente à sequência de referência estabelecida. Cada exoma inteiro
indivíduos afetados muitas vezes são bastante bem sucedidos em suas sequência (WES) e sequência do genoma inteiro (WGS) contém
carreiras, pois essas variantes podem predispor a focar a mente dezenas de milhares de variantes. Essas variantes são responsáveis
para dentro, e assim ajudar a manter o foco intensivo que para as características únicas de um indivíduo,11 incluindo as características de cada indivíduo
pode ser uma benção para o sucesso no ensino superior e alguns predisposição única versus resiliência à doença.
carreiras. No entanto, muitas dessas variantes podem ser prejudiciais em outros Variantes e podem ser descritos de muitas maneiras diferentes. Dentro
ambientes (especialmente sociais) e levar ao TEA. particular, as variantes podem ser grandes ou pequenas (Tabela 2), o que é
A exposição ao mesmo ambiente pode resultar em doenças importante, pois determina o tipo de teste a ser solicitado. Variantes
entre parentes que podem mimetizar mecanismos genéticos. Distúrbios comuns, também pode ser categorizado com base na proporção de pessoas em
como diabetes, asma, doenças cardíacas e a população geral que tem esta variante. Isso é conhecido como
depressão, além de componentes poligênicos também “prevalência” e varia em uma escala entre comum e
componentes ambientais causadores importantes na doença romance (Tabela 2). Uma terceira maneira importante de descrever qualquer
patogênese. Assim, o termo “multifatorial” é mais preciso variante é sua associação relatada com a doença, que varia
Tabela 1 Padrões de Herança
Autossômico dominante Neste modelo, uma única variante relacionada à doença é suficiente para resultar em doença. Esta variante pode ser
herdada ou uma nova mutação no paciente (é de novo ). Se herdado, na doença de herança dominante
transmitida de pai para filho, independentemente do sexo de ambos. No entanto, a doença dominante tende a ter
expressividade variável, e o pai com a variante patogênica pode ser
não afetado (“não penetrante”) ou afetado de forma variável, inclusive de forma muito leve.
Riscos de recorrência: 50% em filhos futuros da criança afetada e os filhos de quem no pai (embora aqueles com a
tem a variante afetada em testes nãovariante
são clinicamente
afetada necessariamente
afetados). A recorrência arrisca poucos
tantose
para
a porcentagem dos pais com teste negativo é uma a
variante (aparente).
de
novoExemplo em TEA:De novo patogênicas dominantes contribuem para uma proporção significativa de indivíduos com
variantes
TEA.12 Um exemplo comum inclui membros da família Shank de proteínas sinápticas, incluindo as que funcionam como
andaimes moleculares no HASTE2 e SHNK3 ,
densidade pós-sináptica de sinapses excitatórias no cérebro.
Autossômica recessiva Neste modelo, variantes relacionadas à doença nos alelos maternos e paternos (cópias) de
o gene deve estar presente para ser afetado. Ambos os pais são portadores, mas normalmente não são afetados por
a doença. Se ambos os pais têm a mesma variante patogênica, então a criança tem dois alelos de
a mesma variante, uma situação denominada “homozigosidade”. Se ambos os progenitores tiverem doenças patogénicas diferentes
variantes, então a criança tem dois alelos patogênicos diferentes, uma situação denominada “composto
heterozigosidade”.
Riscos de recorrência: 25% em futuros descendentes desses dois pais juntos.
Exemplo no TEA: Os distúrbios metabólicos geralmente são autossômicos recessivos. A Fenilcetonúria (PKU) é
um distúrbio metabólico no qual pacientes não tratados desenvolvem deficiência intelectual com ou sem
ASD.13
recessivo ligado ao X Nos homens (com apenas um cromossomo X), apenas uma variante relacionada à doença é necessária para causar a
doença. Essa variante pode ser herdada da mãe ou uma nova mutação no paciente (). de novo
As mulheres geralmente são portadoras não afetadas, mas podem ter uma forma (geralmente mais leve) da doença
devido à inativação do X.
Riscos de recorrência: 50% em futuros filhos masculinos da mãe (se não), com 50% delade novo
descendência feminina potencialmente
em risco para manifestações geralmente leves da doença.
Exemplo em ASD: deficiência de carnitina cerebral causada por transporte defeituoso de carnitina do sangue
ao cérebro, em que pacientes não tratados desenvolvem deficiência intelectual com ou sem TEA.14
Dominante ligado ao X Neste modelo menos comum de doença ligada ao X, uma única variante relacionada à doença é suficiente para
resultar na condição. Essa variante pode ser herdada ou uma nova mutação no paciente (). de novo
Geralmente, apenas as mulheres são afetadas, pois as variantes relacionadas à doença são letais ou aparecem como uma
apresentação clínica diferente nos homens.
Riscos de recorrência: Normalmente,a doença baixa geralmente é tão de novo , mas ser
lata herdado 50% de risco.
na
Exemplo no TEA: síndrome de Rett, na qual uma variedade de condições neurológicas, que podem incluir
ASD, está associado a variantesde novo
patogênicas no MECP2 gene.15 De novo
variantes desse gene também ocorrem em homens, mas a maioria é letal no pré-natal, e esses meninos
sobreviventes ao nascimento têm doença neurológica profunda que não é clássica para a síndrome de Rett. Do
MECP2
interesse, éter um gene superexpresso ou duplicado pode resultar em um fenótipo semelhante
ao de TEA em meninas.16
Repetição de trinucleotídeos Áreas específicas do genoma têm sequências de trinucleotídeos que se repetem várias vezes e
cada indivíduo tem um número variável de repetições. Um número particularmente grande de repetições está em risco
para a expansão do número de repetições na meiose quando os núcleos do óvulo e do espermatozóide são criados.
A expansão de repetições de trinucleotídeos específicos resulta em distúrbios específicos, a maioria dos quais são
neurológico.
Riscos de recorrência: Altamentecomplexo
Exemplo no TEA: X frágil é uma condição bem conhecida associada à deficiência intelectual.
Aproximadamente 20% também têm TEA. Quase todos os casos são devidos a uma expansão de uma repetição CGG
FMR1
sequência no gene. Além das complexidades da genética de repetição de trinucleotídeos,
o X frágil também tem a complexidade da genética ligada ao X. Geralmente, os homens são severamente afetados e
mulheres levemente afetadas ou não afetadas, mas são relatadas exceções para ambos.
Mitocondrial/Materno O DNA mitocondrial (mtDNA) codifica 37 genes que estão envolvidos na tradução de 13 subunidades de polipeptídeos, todos
membros de complexos superenzimáticos envolvidos diretamente na
fosforilação oxidativa. O mtDNA é herdado intacto sem recombinação exclusivamente do
mãe. Este pequeno genoma (»16.569 nucleotídeos) está presente em um alto número de cópias dentro das células,
e as variantes associadas à doença podem ser homoplásmicas (todos os mtDNA têm a variante) ou
heteroplasmático (uma proporção de mtDNA tem a variante). Variantes associadas a doenças também podem
ser herdado ou uma nova mutação no paciente (). Variantesde novo
patogênicas no mtDNA
resultar em ATP insuficiente (energia) e/ou aumento de radicais livres/espécies reativas de oxigênio
(ROS) e resultam em doença mitocondrial.17 Expressividade variável extrema entre o parente afetado é a norma, embora
com suas necessidades energéticas muito altas, algum tipo e grau de
doença neurológica está presente na maioria dos parentes afetados.
Riscos de recorrência: Apenas uma feminino pode transmitir essas mutações para a prole, geralmente para todos os seus
filhos, embora seja esperada uma expressão extremamente variável.
Exemplo no TEA: Estima-se que a doença mitocondrial seja responsável por cerca de 10% do TEA, dos quais
vários dos genes codificados por mtDNA foram associados ao TEA.18 No entanto, entre 5%
e 80% das crianças diagnosticadas com TEA apresentam sinais de disfunção mitocondrial.19 Na maioria das
nos últimos casos, a disfunção mitocondrial é provavelmente um componente poligênico/multifatorial.
TEA.
Impressão Normalmente, os alelos (genes) herdados de ambos os pais são tratados de forma idêntica, no entanto, em alguns
regiões no gene dos cromossomos são “impressas” de tal forma que o alelo herdado de qualquer
a mãe ou o pai é metilado e, portanto, inativado. Em estados de doença, ambos os alelos de um gene
são metilados. Isso pode ser resultado de ter ambos os alelos de um dos pais (“dis omia uniparental”) ou um erro de
metilação inativando ambos os alelos.
Riscos de recorrência: Complicado, geralmente 0% 50% dependendoou geneo e de origem. pai no
Exemplo no TEA: A síndrome de Angelman é um distúrbio associado à deficiência intelectual com ou
sem ASD. A causa é a perda de função e heterogênea (Tabela UBE3A gene, e a genética é complicada
7).
Multifatorial Enquanto os padrões de herança acima envolvem um único gene principal (“monogênico”), muitos casos
do autismo são “poligênicos”, enquanto a doença está associada a variantes em mais de um gene
(“poligênico”). Como os componentes ambientais são comuns, o termo “multifatorial” em muitas
aplicado.
Riscos de recorrência: Altamente complexo, mas geralmente não baixo, e pode seja como Alto Como 25%-50% no sexo masculino
irmãos
Exemplo no TEA: variantes patogênicas no gene da neuroligina 3 (), que codifica NLGN3
uma proteína sináptica operando nas
sinapses excitatórias cerebrais. Variantes neste gene são fatores de risco para TEA,
e muitas vezes herdado de um pai não afetado.
Tabela 2 Parâmetros básicos para auxiliar a classificação de variantes genéticas.
Tamanho - grande ou pequeno As variantes vão desde alterações de um único nucleotídeo (um par de bases) até aquelas envolvendo dezenas de
milhões de nucleotídeos.12 Essa distinção é importante, pois diferentes tecnologias são usadas para
detectar variantes de diferentes tamanhos. As variantes muito maiores, medindo milhões de nucleotídeos, também são
conhecidas como “anormalidades cromossômicas”. Um exemplo comum é a síndrome de Down,
uma condição que pode incluir TEA, causada por uma duplicação de 48 milhões de nucleotídeos envolvendo o
totalidade do cromossomo 21. Grandes variantes, sejam milhares ou milhões de nucleotídeos em
tamanho, são causados por uma perda (“exclusão”) ou ganho (“duplicação”) de nucleotídeos, e são, portanto,
conhecidas como “variantes de número de cópias” (CNVs). É importante notar que uma CNV pode ser de qualquer tamanho, incluindo a perda
ou ganho de um único nucleotídeo. No entanto, a maioria das variantes em nosso DNA muda um nucleotídeo para
outro, sem qualquer variação no comprimento do DNA. Essas variantes que são relativamente comuns no
população humana, são muitas vezes referidos como "polimorfismos de nucleotídeo único" (SNPs, pronunciado
como "snips").
Prevalência - rara ou A prevalência é definida como a frequência de um alelo em uma determinada população. As variantes podem estar em
comum qualquer lugar em um espectro de muito comum a muito raro. Não raramente, as variantes são “novelas”,
indicando que eles não são encontrados em bancos de dados de sequência. A prevalência de uma variante é
extremamente importante. Em geral, a prevalência de uma variante é medida em relação à prevalência
da doença.
Relatórios anteriores - doença Variantes podem ser relatadas na literatura como associadas à doença, com ferramentas comuns usadas para
associados ou não avaliar isso sendo ClinVar, OMIM e PubMed. Em particular, o ClinVar inclui variantes publicadas, bem como relatórios
de variantes de laboratórios que não atendem ao padrão usual de publicação. Por exemplo, se o paciente tiver TEA e a
mesma variante estiver listada no ClinVar como sendo
relatada em um paciente com TEA, essa correlação clínica aumenta a probabilidade de que a variante esteja relacionada
à doença no paciente, mas não é prova disso.
ClinVar: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar
OMIM: https://www.omim.org
PubMed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
entre uma escala de nenhuma associação relatada a bem estabelecida Herança variante
na literatura médica como causa de uma condição (Tabela 2). Quase todas as variantes são herdadas de um ou outro pai.
As propriedades das variantes acima são usadas para reduzir a lista Quando a doença está presente em mais de um membro da família,
de dezenas de milhares para um número mais gerenciável determinar o pai do qual a variante foi herdada é
para consideração mais cuidadosa, geralmente por um computador. muitas vezes útil. Este é especialmente o caso quando vários membros de
Essa lista é ainda mais restrita às variantes que exigem uma família são afetados, pois apenas as variantes herdadas de
um grau ainda maior de escrutínio, geralmente por uma pessoa. os pais desse lado da família tendem a ser fortemente
Como o genomicista identifica um número relativamente pequeno associados à doença. Testes adicionais de variantes candidatas em
de variantes para consideração cuidadosa entre as multidões de
parentes afetados e não afetados muitas vezes podem identificar o
variantes identificadas por WES/WGS? Tamanho, prevalência e antecedentes variante associada à doença.
relatórios estão entre os parâmetros mais importantes. No geral, As variantes também podem ser de novo, indicando uma nova mutação
quanto maior, mais rara e mais doença associada é a que não está presente na amostra de nenhum dos pais. Variantes de novo
variante, maior a probabilidade de estar relacionada à doença. No entanto, pode ser de qualquer tamanho, desde uma única alteração de nucleotídeo até CNVs
existem inúmeras exceções, incluindo que a maioria das variantes associadas contendo milhões de nucleotídeos.26 As variantes de novo são
à doença são do menor tamanho possível, otídeo de núcleo único, porque muito raro, mas quando todo o genoma é sequenciado, todos os indivíduos
são, de longe, as variantes mais numerosas. terão múltiplas dessas variantes identificadas. No entanto,
Além disso, enquanto uma variante que causa uma doença rara deve ser rara é incomum que essas variantes estejam em um éxon de gene e
em si, as variantes dos fatores de risco são muitas vezes comuns na alterar o código de aminoácidos de uma proteína. Quando tal de
população. Finalmente, dado o tamanho do genoma de 3 bilhões de nova variante é encontrada em um gene candidato (suspeita com base
nucleotídeos, a maioria das variantes determinadas como associadas à doença tem sobre sua função ou associação passada com a doença), é “provável
nunca foi relatado antes. Assim, parâmetros adicionais são patogênico” ou “patogênico” de acordo com os critérios da ACMGG.25
usado, incluindo os efeitos das variantes na sequência de proteínas e Aproximadamente 20%-30% da variabilidade genética do TEA é
estrutura tridimensional, bem como sua conservação evolutiva (Tabelas 3 e provavelmente devido em grande parte a variantes de novo.27
4). Esses parâmetros são previstos, em
grande parte, por diversas ferramentas informatizadas (in silico).
Todos os parâmetros discutidos acima são usados para classificar
Correlação clínica
cada variante em um espectro em relação à sua probabilidade percebida Existe uma grande quantidade de informações que podem ser
estar associado à doença. Geralmente, as variantes são classificadas obtidas a partir de testes genéticos, mas essa informação deve ser
em uma escala de “Patogênico” a “Benigno” desenvolvida pelo interpretados e trazidos de volta à família de maneira clinicamente
Colégio Americano de Genética Médica e Genômica significativa. A correlação clínica é o processo de conectar cada variante ao
(ACMGG) (Tabela 5). Existe um algoritmo complicado mantido pela ACMGG paciente individual e conforme praticado
para classificar variantes em cada uma das 5 categorias, e os parâmetros hoje é tanto arte quanto ciência. Cada variante deve ser cuidadosamente
são atualizados ocasionalmente.25 considerado no contexto do indivíduo como um todo, e muitas vezes
Tabela 3 Parâmetros adicionais para auxiliar a classificação de variantes genéticas
Efeito estimado na sequência de proteínas Diferentes variantes de DNA afetam a proteína de várias maneiras. Consulte a Tabela 4 para
muitas dessas maneiras.
Efeito estimado na estrutura da proteína 3-D A função de qualquer proteína é em grande parte dependente da forma tridimensional/
estrutura, que é determinada pela sequência. Diferentes variantes têm um intervalo
de efeitos sobre o efeito sobre esta estrutura 3-D, variando de nenhum a substancial. Quanto
mais a variante altera a estrutura da proteína, melhor candidata ela
deve estar associada à doença.
Conservação evolutiva Aminoácidos específicos importantes na função das proteínas e aqueles que são doenças
relacionados, são geralmente conservados (inalterados) na evolução mais do que os aminoácidos
ácidos que não são importantes na função das proteínas e aqueles que são benignos. Como um
aproximação, conservação alta e moderada são muitas vezes equivalentes a um
alto grau de conservação de sequências através de peixes e mamíferos,
respectivamente. A conservação da sequência é frequentemente estimada por PhyloP,21 em que
as pontuações são logarítmicas de base dez, com qualquer pontuação > 3 considerada alta e 2-3
considerado moderado.
Conhecido in-silico ferramentas preditivas, incluindo SIFT22 e PolyPhen2,23 , bem como muitas outras disponíveis, geralmente são baseadas em sequência,
estrutura e conservação. É importante notar que essas ferramentas se aplicam predominantemente a variantes missense de variante única, de longe as variantes mais comuns
no exoma e no genoma. Os próprios. em sílico ferramentas geralmente têm sensibilidades e especificidades de apenas cerca de 70%,24 por isso nunca devem ser usadas por
De uso prático, as variantes que recebem uma previsão baixa por várias dessas ferramentas geralmente podem ser descontadas, a menos que essa variante ou que
gene, tem forte associação com as manifestações da doença no paciente.
PhyloP: https://ccg.vital-it.ch/mga/hg19/phylop/phylop.html
PolyPhen2: http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2
SIFT: http://sift.bii.a-star.edu.sg
Tabela 4 Maneiras nas quais as variantes podem afetar a sequência de aminoácidos das proteínas
Tamanho do Tipo de Variante* (nt) Efeito na proteína Notas
Silencioso pequena Nenhuma alteração na sequência de aminoácidos, geralmente devido Geralmente benigno, mas há
para mudar no terceiro nucleotídeo de um códon. exceções.
Sentido errado pequena Muda um aminoácido para outro. De longe, o tipo mais comum de variante.
Stop-gain pequena Adiciona um códon de parada que interrompe a tradução da proteína. Variante do tipo grave, geralmente resulta em
perda de função de proteínas, mas há
exceções.
Parar a perda de pequena Remove um códon de parada de forma que impróprio Pode resultar em perda de função da proteína.
aminoácidos são adicionados até que outro códon de parada seja
alcançado.
Ganho inicial pequena Adiciona um códon de início falso que inicia a tradução de Muitas vezes benigno, mas pode resultar em proteína
aminoácidos antes da posição inicial normal. perda de função.
Perda inicial pequena Remove um códon de iniciação de tal forma que os aminoácidos são Pode resultar em perda de função da proteína.
não adicionado no início da proteína, até
outro códon de início é alcançado.
Site de emenda pequena Afeta a capacidade da célula de emendar diferentes As variantes de emenda canônica são severas,
exons em um único mRNA. geralmente resulta em perda de função da proteína.
No entanto, a maioria das variantes sobre
o local de emenda tem pouco ou nenhum efeito.
Extragênico variável Variantes fora da área de codificação podem afetar a Geralmente benigno, mas há
gene de diferentes maneiras, em particular aumentando exceções.
ou diminuindo a expressão gênica, ou criando um novo
local de emenda (se intrônico).
Variável CNV no quadro Adiciona ou remove nucleotídeos que numeram um múltiplo de 3, Difícil prever efeitos clínicos, mas
de modo que não haja deslocamento de quadro (consulte em geral, é mais provável que seja grave
abaixo de). Resulta na adição ou exclusão de um do que as variantes missense.
a um grande número de aminoácidos. Afeta a proteína

comprimento.
Mudança de quadro variável Adiciona ou remove nucleotídeos que não numeram um Variante do tipo grave, geralmente resulta em
múltiplo de 3, de modo que o quadro seja deslocado. Tudo perda de função de proteínas, mas há
aminoácidos depois disso são codificados inadequadamente, exceções.
até que a tradução termine em um códon de parada no novo
quadro.
Grande ampla Resulta em uma cópia em vez de duas do gene, Variante do tipo grave, geralmente são
exclusões resultando em haploinsuficiência do produto proteico para todos os facilidade relacionada quando vários genes são
genes dentro da área deletada. envolvidos, mas há exceções.
Grande ampla Resulta em três cópias em vez de duas do gene. Mais frequentemente benignos do que as deleções
duplicações grandes equivalentes, mas ainda
estar relacionado com a doença se for grande.
*As variantes “pequenas” geralmente têm um nucleotídeo de tamanho, mas podem ter até 3 nucleotídeos (o tamanho de um códon). As variantes “grandes” são de centenas a dezenas
de milhões de nucleotídeos. Variantes de tamanho intermediário, variando de 4 a cerca de 100 nucleotídeos de tamanho, podem atuar como grandes ou pequenas.
“Variável” indica que a variante pode ser de qualquer tamanho. Nem todos os tipos de variantes relacionadas à doença são abordados nesta tabela.
tempo da família. No mínimo, a correlação clínica complexo de esclerose, que pode incluir TEA, bem como
envolve a correlação da lista de importantes manifestações dermatológicas, neurológicas, cardíacas, renais e
manifestações físicas e laboratoriais (o fenótipo) com oftalmológicas. A correlação clínica neste caso poderia
a lista de variantes importantes do paciente (o genótipo). incluem perguntar sobre as condições da pele do paciente,
No entanto, nem uma lista abrangente dos dados do paciente indagando sobre epilepsia em parentes, exame de luz de Wood (ultra
sinais, sintomas e diagnósticos são adequados, nem o acesso a violeta) para manchas cutâneas fluorescentes, revisando
os prontuários médicos. A correlação clínica, realizada corretamente, é registros médicos para imagens cerebrais anteriores, solicitação de ultra-
anterógrada e muitas vezes envolve perguntas adicionais som renal para procurar cistos e/ou encaminhamento a um oftalmologista
perguntas ao paciente/pais, indagando sobre as condições de outros para possíveis hamartomas nodulares da retina. Identificando qualquer um
parentes, realizando exames físicos adicionais as raras manifestações de esclerose tuberosa (p.
exame, revisar prontuários médicos adicionais, solicitar hamartomas em imagens cerebrais) no paciente melhoraria
testes adicionais e/ou encaminhamento para consultores adicionais. o VUS (para provavelmente patogênico ou patogênico), e estabelecer
Um exemplo é quando uma variante de significância incerta (VUS) o diagnóstico.
de particular interesse (por exemplo, raro, altamente conservado) no TSC1 Assim, a fim de identificar excelentes candidatos para doenças
ou o gene TSC2 é identificado em um paciente com TEA. Variantes associação, deve haver uma comparação completa do genótipo com
associadas à doença em qualquer um desses genes resultam em fenótipo. Isso é muito mais simples quando o genomicista clínico
Tabela 5 Classificação ACMGG de Variantes 25
Benigno Acredita-se que essas variantes sejam muito improváveis de estarem relacionadas à doença. Observe que a maioria das variantes obtém
esta designação simplesmente com base na prevalência ser muito comum para qualquer estado de doença conhecido por
estar associado a esse gene. No entanto, esse raciocínio é baseado em um modelo monogênico, e não
realmente não considera a possibilidade de um fator de risco poligênico ou multifatorial.
Provavelmente benigno Esta designação inclui variantes consideradas não associadas à doença, mas não há
evidência para uma classificação benigna. Mais uma vez, a prevalência por si só muitas vezes é o principal fator na
classificação, e a colocação nesta categoria não exclui variantes de fatores de risco.
Variante de incerto Este termo bem nomeado é uma categoria muito comum para variantes. As variantes raras que não foram bem estudadas
significado (SUV) estão incluídas nesta categoria, que inclui quase todas as variantes raras. Algumas variantes deste
categoria têm relatos conflitantes sobre a probabilidade de associação da doença. Com cuidado
estudo, as variantes nesta categoria podem ser reclassificadas para benignas ou patogênicas.
Provavelmente patogênico Esta designação inclui variantes que provavelmente estão associadas à doença, mas não há
evidência para uma classificação patogênica.
Patogênico Acredita-se que essas variantes sejam muito provavelmente relacionadas à doença. Essa classificação pode ser baseada em
muitos fatores, incluindo a natureza genética da variante e doença (p.
herança dominante da doença), publicações anteriores de associação de doenças e estudos laboratoriais
demonstrando anormalidades em fluidos corporais, função enzimática, cultura de células ou modelos animais.
(que entende a genética e as variantes) e o através das milhares de variantes para identificar uma minoria para
médico assistente (que entende a doença e o uma análise mais aprofundada.
paciente) são a mesma coisa. No entanto, na grande maioria dos 3. Correlação clínica: O aspecto mais difícil da genética
casos, são pessoas diferentes. Uma clínica de base laboratorial testar é conectar (“correlacionar”) as variantes ao
genomicista (que o autor sênior foi por vários anos) não doença do paciente. A maneira mais ideal de abordar
não ter uma compreensão completa da doença do paciente, ou esta é uma comunicação próxima entre um genomista clínico e o
acesso ao paciente e familiares. Em muitos casos, esse indivíduo médico assistente, como um telefone/
não tem uma compreensão clínica avançada da doença em questão conversa por telemedicina.
(ninguém pode ser um especialista em TODAS as doenças). Por outro lado,
a grande maioria dos médicos Testes genéticos frequentemente solicitados em
não entendem genética ou genômica o suficiente para classificar o
Transtorno do Espectro Autista
probabilidade de que cada variante possa ser patogênica. Em muitos casos,
médicos também não têm uma compreensão prática do Juntos, o teste e o sequenciamento da variante do número de cópias (CNV)
biologia subjacente em questão. Assim, é necessária a contribuição de um é uma modalidade para pesquisar todos os 23 pares de cromossomos e
genomicista clínico e do médico do paciente, mas o mtDNA, para variantes que podem estar relacionadas à doença. Esses
as comunicações habituais entre eles limitam-se à leitura do relatório testes formam a espinha dorsal dos testes genéticos para ASD ou outros
laboratorial escrito pelo médico. No sênior condições. O ditado de que “grandes variantes são detectadas por
experiência do autor, uma comunicação aprofundada por telefone/ microarray cromossômico (CMA), enquanto pequenas variantes são
telemedicina entre esses indivíduos pode ser muito poderosa. detectado por sequenciamento”, permanece verdadeiro hoje em muitas
Em geral, genes e variantes dentro de genes estão associados configurações. No entanto, existem lacunas nesses testes, conforme oferecido por
com uma ampla gama de expressão fenotípica, que continua maioria dos laboratórios hoje, mas eles podem ser preenchidos solicitando
aumentar à medida que as informações adicionais se acumulam. Isso afeta testes especializados, incluindo X frágil, mtDNA, metilação
substancialmente a correlação clínica, pois deve-se considerar essa variação para a síndrome de Angelman e farmacogenética. Testes WGS
e não apenas os fenótipos clássicos associados à apenas chegando ao mercado pode detectar variantes tanto grandes
cada gene ou variante. e pequenos e, em alguns casos, a maioria dos serviços especializados acima
testes também.
Uma visão geral dos testes genéticos aplicados ao TEA é pró

Resumo da Seção vide abaixo. Essas informações estão resumidas na Tabela 6.
1. O teste solicitado deve abordar a detecção de

cada tipo de variante comum ao TEA: Muitos Teste de CNV
tipos de variantes são possíveis causas ou fatores no TEA Teste de cromossomos
patogênese, especialmente variantes grandes e pequenas, e Durante décadas, o único teste para identificar variantes genéticas foi
os testes solicitados devem se aplicar a ambos. análise cromossômica, também conhecida como cariótipo. Inteira
2. A interpretação dos testes genéticos é complicada: a laboratórios de citogenética dedicavam-se à colheita de sangue
interpretação prestada deve abordar todos os potenciais células para gerar preparações de cromossomos metafásicos alongados
Fatores genéticos na patogênese do TEA. Em particular, todos para coloração seguida pela visualização dos cromossomos
das informações acima sobre as propriedades de diretamente ao microscópio. Mesmo pelos melhores laboratórios,
variantes (por exemplo, prevalência, conservação) é usado para mudar apenas CNVs extremamente grandes, com milhões de
Tabela 6 Testes genéticos frequentemente solicitados no transtorno do espectro do autismo (TEA)
Modalidade de teste Quando Encomendar* Notas
Variantes de número de cópia (CNV) Todos os casos de ASD, se não encomendar WGS. Tradicionalmente realizado por microarray
tecnologia, recentemente muitos laboratórios
estão oferecendo a mesma resolução ou melhor
por sequenciamento.
Sequenciamento de Exoma Inteiro (WES) Todos os casos de ASD, se não encomendar WGS. Este teste está substituindo o sequenciamento do painel.
Sequenciamento do Genoma Inteiro (WGS) Uma alternativa emergente para Em muitos laboratórios, WGS inclui WES,
testes para todos os casos de TEA. CNV, X frágil, mtDNA e/ou PGx.
X frágil Todos os casos de TEA, se não cobertos pelo WGS. Pode ou não ser incluído como parte
WGS, verifique com o laboratório.
DNA mitocondrial (mtDNA) Todos os casos de TEA, se não cobertos pelo WGS. Pode ou não ser incluído como parte
Especialmente importante no autismo regressivo, WES ou WGS, consulte o laboratório.
na presença de sintomatologia funcional (dor, fadiga, Verifique também se a cobertura está
náusea, depressão, etc.) adequado.
ou com qualquer comorbidade neurológica,
neurodesenvolvimento ou condições multissistêmicas.
Imprinting da Síndrome de Angelman/ Pacientes com suspeita clínica, principalmente em No momento da redação deste artigo, este teste deve
Metilação presença de fala ausente, epilepsia, ser encomendado separadamente, se indicado.
movimentos anormais, riso inapropriado ou face
dismórfica (Tabela 7).
Farmacogenética (PGx) Quando a terapia com drogas psicotrópicas é Ajuda a prescrever o medicamento certo no momento
antecipado. dose certa.
*Observe que as recomendações de teste são as opiniões do autor sênior, um geneticista/genomicista clínico MD.
nucleotídeos podem ser detectados por esta tecnologia. Este teste foi substituído WES para obter uma grande detecção de CNV de todo o
pela tecnologia CMA nas últimas 2 décadas, genoma, e não apenas sobre o exoma.
então não é mais recomendado.
Quando solicitar o teste de CNV
CMA As maiores CNVs, muitas das quais foram detectáveis por tipagem do cariótipo,
No início dos anos 2000, a tecnologia de microarrays permitiu envolvem dezenas de genes diferentes e frequentemente resultam
detecção melhorada (resolução) de CNVs sobre cariotipagem, em anomalias congênitas, tanto maiores (defeitos congênitos) quanto
em todos os cromossomos. Ao longo dos anos, a tecnologia menor (características dismórficas), crescimento deficiente e atraso no
continuou a melhorar e o limite inferior de detecção para desenvolvimento. Assim, a inclusão de um desses achados em um desses
o tamanho das variantes continuou a diminuir. Resolução da CMA quartetos foi muitas vezes considerado o requisito mínimo
é baseado no número de sondas em qualquer área dos cromossomos, e é mais para solicitar cariotipagem ou CMA. No entanto, à medida que a resolução do
apertado em áreas com alta densidade de genes e CMA aumentou para detectar até mesmo CNVs envolvendo um único exon de
os locais de distúrbios conhecidos. Em geral, as menores variantes detectáveis um gene, muitos pacientes sem quaisquer características deste quarteto são
variam de várias centenas a várias encontrado para ter CNVs associadas à doença.
mil nucleotídeos. No entanto, os testes CMA clinicamente disponíveis variam Como as variantes em essencialmente todas as doenças podem ser
entre os laboratórios em termos do número e localizações das sondas em seu grande ou pequeno, teste CNV por um moderno de alta resolução
microarray, afetando assim a resolução. CMA ou por sequenciamento é indicado em essencialmente todos os pacientes
Os laboratórios também variam nos esforços colocados na classificação de submetidos a testes genéticos. Além disso, o teste de CNV é recomendado pelo
variantes (classificação de variantes de “benignas” a “patogênicas”) e em ACMGG como teste de primeiro nível (inicial) em
a legibilidade dos relatórios. O efeito geral é que os testes CMA ASD.28,29 De fato, CNVs clinicamente significativas podem ser detectadas
de diferentes laboratórios não são iguais. em casos de deficiência intelectual grave, bem como em casos
com ASD de alto funcionamento (anteriormente conhecido como Asperger
Detecção de CNV por meio de sequenciamento síndrome).
Nos últimos anos, a tecnologia de sequenciamento avançou Se uma CNV potencialmente associada à doença for detectada, o teste dos
de modo que possa incluir a detecção de CNV para grandes variantes. Apenas pais geralmente é o próximo passo. Múltiplas CNVs são conhecidas
recentemente, a resolução dessa detecção de CNV baseada em sequenciamento ser fatores de risco frequentes no TEA, e geralmente são herdados de um dos
melhorou para o nível de teste CMA de alta resolução e, de fato, em alguns pais, que geralmente não é afetado ou minimamente
casos, até ultrapassou isso. Enquanto o afetado. Por outro lado, uma CNV de novo geralmente é considerada a causa
as informações necessárias para obter grandes informações de CNV estão primária da doença do paciente.
disponíveis no WGS, nem todos os laboratórios incluem grandes informações de
CNV quando o WGS é solicitado. No momento da redação deste texto, alguns
laboratórios estão adicionando detecção de CNV grande como parte do WES, Sequenciamento
como parte do teste básico ou por um preço adicional. Observação O sequenciamento lê o código do DNA diretamente, nucleotídeo por
que o sequenciamento adicional deve ser obtido acima do padrão nucleotídeo.
WES ASD não são abordados. Não assuma que qualquer um dos itens abaixo
O “exoma” é definido como a soma dos éxons de todos os »23.000 condições e situações são cobertas pelo WES, eles geralmente
genes. Na prática, WES fornece todas as variantes nos éxons de todos os não são, a menos que especificado de outra forma pelo laboratório. WGS
dos genes conhecidos, bem como alguns sequenciamentos além do teste varia de laboratório para laboratório no que abrange,
exoma, em particular os locais de emenda. Na prática, o estado da arte com alguns laboratórios oferecendo diagnósticos para a maioria dos
WES fornece a sequência de mais de 99% do exoma completo, como testes especializados abaixo.
alguns genes e algumas regiões de genes são difíceis de sequenciar.
Além disso, observe que o mtDNA não é coberto pelo WES encomendado
de alguns laboratórios, ou mal cobertos, e nesses casos X frágil e repetições de trinucleotídeos
A análise de mtDNA deve ser solicitada separadamente. Além disso, a maioria dos WES Cerca de 99% dos casos de X frágil são causados pela expansão de uma
testes disponíveis comercialmente hoje não incluem informações repetição de trinucleotídeos dentro do gene FMR1, enquanto uma pequena
em relação a repetições de trinucleotídeos (por exemplo, a maioria das causas de X frágil), minoria de casos é devido a uma variedade de outras variantes desse gene,
imprinting/metilação (por exemplo, a maioria das causas da síndrome de incluindo mutações pontuais detectáveis por WES/WGS e grandes
Angelman) ou farmacogenética. CNVs detectáveis por CMA/WGS.30,31 Teste padrão de X frágil
Nos últimos anos, WES tem sido o teste padrão encomendado de conta o número de repetições para determinar se o número é
muitos centros acadêmicos para pacientes com condições que são consistente com doença ou risco reprodutivo de doença. este
claro ou não bem definido, para pacientes com mais de um teste tem um rendimento diagnóstico de até 5% daqueles com TEA,
(por exemplo, miopatia e epilepsia), para pacientes com condições associadas a e é recomendado como uma etapa de diagnóstico de primeiro nível.32 Um FMR1
um número muito grande de genes (por exemplo, gene com mais de 200 repetições é hipermetilado e considerado
ASD), e para pacientes com condições em que genes excelentes totalmente mutado. A metilação silencia o gene e resulta em
painéis não estão prontamente disponíveis (por exemplo, síndromes raras). Os a apresentação da síndrome do X frágil.33
painéis de genes são testes específicos que incluem genes conhecidos associados a Além do X frágil, existem muitos outros trinucleotídeos
essa condição. Popular no diagnóstico de TEA há apenas alguns anos, repetições no genoma que se sabe estarem associadas a doenças. No entanto,
painéis foram amplamente substituídos por WES à medida que os preços caem. enquanto a maioria resulta em doença neurológica, particularmente ataxia,
Além disso, o número de genes associados ao TEA subiu acima de vários nenhum dos outros é conhecido por ter um
cem, e continuou a aumentar rapidamente, tornando qualquer painel associação apreciável com TEA. Alguns laboratórios incluem
desatualizado antes mesmo do lançamento comercial. Assim, WES é todas as regiões de repetição de trinucleotídeos de significância clínica em seus
tornando-se cada vez mais popular na investigação diagnóstica Oferta de teste WGS.
de condições neurológicas e do neurodesenvolvimento, incluindo

ASD, em práticas fora das instituições acadêmicas.
Sequenciamento de DNA mitocondrial
WGS Apesar de conter 37 genes que tecnicamente fazem parte do
O genoma é definido como todo o DNA, e a WGS procura exoma, o sequenciamento deste pequeno genoma é muitas vezes considerado
sequencia tudo. Na prática, o WGS de última geração oferece para ser um teste separado e não incluído no WES por muitos laboratórios. Uma
razão principal para isso é que cada nucleotídeo em
sequenciamento WES como explicado acima, e sequenciamento na maioria
do genoma remanescente, embora áreas altamente repetitivas sejam o mtDNA deve ser sequenciado muito mais vezes (muitas vezes o
não incluso. No geral, o WGS cobre várias vezes a área coberta pelo WES. padrão é >200) do que o DNA nuclear (geralmente o padrão é
Embora um número crescente de variantes associadas à doença esteja sendo >30) para detectar adequadamente a heteroplasmia.
relatado fora do exoma, o Ao contrário do DNA nuclear em que cada gene tem duas cópias de
o número ainda é pequeno em comparação com o número de variantes quase todos os genes, o mtDNA está em alto número de cópias com até
associadas à doença que são relatadas no exoma. milhares de cópias de mtDNA por célula. Quando há apenas um
No momento da redação deste artigo, WGS está substituindo rapidamente WES em única sequência detectável em quase 100% do mtDNA,
muitos centros acadêmicos e práticas proativas. Por que sequência é denominado homoplasmia. Quando há 2 (ou, muito raramente,
várias vezes o DNA para encontrar um aumento relativamente pequeno no mais) sequências detectáveis, a condição é denominada heteroplasmia. Com
rendimento diagnóstico? A razão surpreendente são os custos. WGS em geral uma alta taxa de mutação e revisão reduzida
inclui grande detecção de CNV, e em muitos laboratórios também capacidade de erros de sequência, a heteroplasmia não é rara. A doença
inclui informações sobre repetições de trinucleotídeos (por exemplo, X frágil), mitocondrial não é raramente relacionada a variantes hetero-oplásmicas de novo,
mtDNA (alguns laboratórios com excelente cobertura) e farmacogenética. O WGS que geralmente são de nucleotídeo único
pode ser simplesmente mais barato e mais conveniente do que solicitar todos mudanças de sentido errado, mas às vezes são grandes CNVs. Mais alto
esses testes separadamente. A WGS também é uma rendimentos de sequenciamento são necessários para identificar adequadamente
investimento no futuro, pois o número de variantes associadas a doenças não variantes heteroplasmáticas, e para estimar as proporções do
exômicas continua a ser relatado em maior número. mtDNAs mutados versus normais. Informe-se sobre a cobertura (número de vezes
sequenciado) do mtDNA antes
decidir que WES ou WGS em qualquer laboratório cobre adequadamente esses
Testes Genéticos Especializados em Autismo
genes.
Desordem do Espectro O sequenciamento do MtDNA é importante no autismo não apenas para
Como explicado acima, uma abordagem de teste que consiste em WES completude, mas também como a doença mitocondrial é
mais CMA é incompleta como várias causas e fatores de risco para tratável.34
Síndrome de Angelman comumente prescrito para comorbidades comuns ao TEA

Essa condição é geneticamente heterogênea (Tabela 7).35,36 como dor, fadiga, sintomas gastrointestinais e depressão. A amitriptilina é
O teste padrão da síndrome de Angelman identificará cerca de metabolizada principalmente por 2 citocromos
80% dos casos, assim como a maioria dos casos de síndrome de Prader-Willi. enzimas, codificadas pelos genes CYP2D6 e CYP2C19. No entanto, variantes
O teste da síndrome de Angelman é hoje o principal curinga em comuns nestes genes afetam a eficácia e
O diagnóstico de TEA por ser a única condição conhecida por estar presente segurança deste medicamento. Evidências da literatura publicada suportam
em um número apreciável de casos de autismo que não é coberto hoje pelo o uso de PGx na dosagem direcionada de amitriptilina
WGS. Este é o único resquício restante de um e outros tricíclicos.37
época em que a suspeita clínica levou a testes genéticos no TEA. O teste PGx pode ser resumido como “droga certa,
A síndrome de Angelman deve ser solicitada em pacientes com TEA dose." O teste PGx raramente exclui o uso de qualquer droga em
e características adicionais da síndrome, incluindo ausência qualquer paciente, apesar do equívoco comum. Em vez de,
fala, epilepsia, distúrbio do movimento, riso inapropriado e/ou padrão O teste PGx fornece informações que podem alterar a dosagem inicial. Por
eletroencefalográfico característico exemplo, falha de eficácia em um paciente que tem um
(Tabela 7).35 variante do hipermetabolizador pode ser devido à inadequação do fármaco
níveis, e aumentar a dose é uma opção. Noutro
Testes Farmacogenéticos (PGx) Por exemplo, os efeitos adversos em um paciente que tem uma variante do
Medicamentos psicotrópicos (por exemplo, tricíclicos, ISRSs, SNRIs, hipometabolizador podem ser devidos aos níveis tóxicos do medicamento, e uma menor
benzodiazepínicos, antipsicóticos, anfetaminas, etc.) são comumente dose é uma opção. Se o teste PGx tivesse sido realizado antes
prescritos em pacientes com TEA para muitas indicações, para iniciar o tratamento medicamentoso, a dosagem apropriada pode
incluindo melhorar a atenção, controlar o comportamento, mitigar evitaram resultados inoportunos. Além disso, o PGx pode
convulsões e aliviar a dor. Essas drogas geralmente têm estreitas fornecer informações sobre variantes genéticas que aumentam ou
janelas terapêuticas, indicando que a dosagem não muito acima, ou diminuir a probabilidade de um determinado medicamento ter eficácia naquele
mesmo em, a dose eficaz provavelmente resultará em efeitos colaterais. paciente.
A eficácia e a tolerabilidade do fármaco são muitas vezes uma função da Além dos psicotrópicos, o PGx está se tornando popular para
concentração do fármaco nos tecidos, dos quais o metabolismo do fármaco drogas envolvidas no controle da dor, prevenção de trombose,
é um fator importante. No entanto, múltiplas variantes nos genes e cardiologia. Muitos laboratórios oferecem testes PGx, mas variam
codificação para as enzimas envolvidas no metabolismo de drogas afetam amplamente em termos de variantes e genes testados. Garanta que
as taxas de metabolismo de drogas. Para muitos dos psicotrópicos o laboratório do qual você solicita informa as variantes e
medicamentos frequentemente prescritos para pessoas com TEA, há genes que correspondem aos medicamentos que você pode querer prescrever
são variantes comuns na população que são os principais contribuintes para nesse paciente.
o metabolismo de drogas, e que têm implicações clínicas Em teoria, todas as variantes usadas no PGx estão presentes no
ções. WGS, embora os laboratórios estejam apenas começando a oferecer
O teste PGx envolve o sequenciamento de variantes importantes relatórios no estilo PGx junto com o WGS. Alguns laboratórios oferecem
conhecido por estar envolvido no metabolismo de drogas. Por exemplo, sequenciar as variantes adicionais para oferecer o estilo PGx
antidepressivos tricíclicos, em particular amitriptilina, são relatórios com o WES.
Tabela 7 Síndrome de Angelman 35

Em geral UBE3A de
O gene da síndrome de Angelman é impresso , tal forma que o alelo paterno (herdado
do pai) é normalmente inativado.
Principais sinais Deficiência intelectual, especialmente fala ausente, transtorno do espectro do autismo, microcefalia adquirida,
convulsões, comportamento feliz e/ou riso inadequado. Um distúrbio da marcha é comum, incluindo ataxia e
tremores. Os achados do EEG podem ser característicos.
Sinais menores A aparência facial característica é sutil e muitas vezes ausente. A hipopigmentação está presente
em alguns casos com uma deleção que também envolve genes próximos.
Causa Falta de função da proteína do alelo materno do UBE3A gene (o alelo normalmente atua
vated) e, portanto, a ausência da função da proteína UBE3A.
Etiologias moleculares A maioria dos casos de síndrome de Angelman é causada por dissomia uniparental (UPD; duas cópias do
alelo paterno e nenhuma cópia do alelo materno), ou erros de imprinting que desativam o
região do cromossomo 15, incluindo as são UBE3A gene herdado da mãe. Alguns casos
causadas por deleções (CNV) ou mutações pontuais nesse gene.
Por que essa condição é única? O teste padrão (WES + CNV ou WGS) não identificará a maioria dos casos de Angelman
síndrome, aqueles causados por UPD ou erros de impressão. De interesse, a perda de função do
o alelo paterno da mesma região geral do cromossomo 15 causa a síndrome de Prader-Willi.
Teste O teste de metilação para as síndromes de Angelman e Prader-Willi identificará cerca de 80% dos
casos, incluindo UPD, erros de impressão e exclusões. Mutações pontuais são detectadas por
WES/WGS.
Resumo da Seção trans”). A alternativa é que ambas as variantes estejam localizadas

no mesmo alelo, herdado de apenas um dos pais (em
1. Os testes devem abordar as causas/fatores: Qualquer
qual a fase é denominada como sendo “in cis”). Neste último caso, as
abordagem ao teste genético no TEA deve incluir
variantes provavelmente não são causais da doença, mas
uma abordagem generalizada para identificar variantes relacionadas
pode ser um fator de risco. O mais fácil, e muitas vezes o único,
à doença que são grandes e pequenas, bem como
maneira de determinar a fase das variantes (em cis versus
a inclusão dos testes especializados apropriados.
in trans) é sequenciar pelo menos um dos pais.
2. A abordagem à la carte: Testes individualizados devem
Doença familiar: No caso de um dos pais ser clinicamente
inclui o seguinte:
afetado, o sequenciamento trio pode determinar quais das várias
uma. CMA ou equivalente em sequenciamento para grandes
“variantes de significado incerto” foram herdadas
Detecção de CNV em todo o genoma.
do genitor afetado. Obviamente, essas variantes
b. WES para detecção de pequenas variantes em todos os
seria mais importante considerar do que as variantes herdadas do pai
»23.000 genes (o “exoma”).
não afetado.
c. Teste de repetição de trinucleotídeos para síndrome do X frágil
d. sequenciamento de mtDNA para detecção de todas as variantes em
Observe que o propósito do sequenciamento trio é
o mtDNA.
entender os resultados da sequência no paciente, e esse trio
e. Avaliação clínica para síndrome de Angelman, com
sequenciamento NÃO se destina a identificar doenças genéticas ou
teste de metilação/imprinting para esta condição em
riscos nos pais, a maioria dos quais não serão identificados. Do
casos apropriados (ver Tabela 7 para sinais comuns de
É claro que o sequenciamento trio pode identificar um dos pais como tendo um
esta condição).
variante causadora de doença se o paciente e um dos pais
f. Testes de farmacogenética em quaisquer pacientes para os quais compartilhar a variante.
medicação psicotrópica está em vigor ou considerar
Na prática, o sequenciamento de trio significativamente
ção.
melhora a precisão da interpretação genética. Trio
3. A abordagem abrangente:
O sequenciamento é benéfico em todos os pacientes, mas devido ao aumento
uma. WGS para incluir a. através de d. acima, e possivelmente
substancial dos custos (geralmente o dobro do singleton
e. e f também.
sequenciamento), o sequenciamento trio é recomendado para pacientes
com alta probabilidade de ter uma variante de novo causal da doença,
especificamente aqueles com distúrbios do neurodesenvolvimento
Logística de testes (deficiência intelectual, TEA, etc.), epilepsia, “síndromes”,

e/ou defeitos congênitos. Em muitas outras configurações, sequenciar o
Quem testar na família? paciente sozinho é apropriado.
Em muitos casos, apenas o DNA do paciente é testado, e não Nos casos em que apenas um dos pais está disponível, o sequenciamento
dos pais. Embora não seja perfeito, a maioria das vantagens do paciente sozinho é geralmente indicado, como o principal
de testes genéticos podem ser obtidos a partir da análise do paciente A vantagem do sequenciamento trio é a identificação de novos
sozinho, pelo menos em muitos pacientes (veja abaixo as exceções). variantes, o que não é possível sem amostras de ambos
“Trio” refere-se a quando o DNA do paciente e de ambos os pais pais (a menos que você possa testar ambos os avós no
é testado, geralmente por WES ou WGS. Ofertas de sequenciamento trio lado da família com o progenitor desaparecido). Existem várias situações em
certas vantagens sobre o sequenciamento de paciente sozinho (“singleton”), que o teste de um dos pais pode ser indicado, embora muitas vezes não
incluindo: exijam total
sequenciamento, mas apenas testes direcionados para as variantes de
Variantes de novo: a principal vantagem do trio interesse identificadas no paciente.
sequenciamento é a identificação de variantes de novo, Quando 2 ou mais irmãos são afetados com TEA, testes genéticos
que são novas mutações que estão presentes no paciente simultâneos em cada irmão afetado podem ser úteis para
mas ausente em ambos os pais. O sequenciamento trio é identificar as variantes em comum (candidatas à patogênese do TEA), bem
frequentemente usado em pacientes com distúrbios do como as variantes não comuns (candidatas
neurodesenvolvimento (deficiência intelectual, TEA, etc.), para diferenças fenotípicas significativas entre os irmãos).
epilepsia, “síndromes” e/ou defeitos congênitos, enquanto
variantes de novo são bastante comuns e muitas vezes o
principal causa da doença do paciente.
Qual tecido testar?
Faseamento: A maioria dos distúrbios metabólicos são autossômicos Para um transtorno de início precoce, como o autismo, as variantes genéticas
recessivos, nos quais ambos os pais são (geralmente não afetados) causais ou contribuintes são quase exclusivamente consideradas como
portadores de uma variante causadora da doença cada, e o residem na linha germinativa e, portanto, não importa qual tecido
paciente herdou ambas as variantes, resultando em é testado. Há exceções em que a mutação foi pós-zigótica, mas como o
doença. Quando 2 variantes diferentes que podem estar relacionadas tecido-alvo (por exemplo, cérebro) raramente é acessível,
à doença são identificadas em um paciente, a doença recessiva a escolha do tecido a testar raramente é um problema de diagnóstico.
é provável. Para ser causadora de doenças, cada variante deve ser Em vez disso, o tecido escolhido deve ser orientado pelo conforto e
em um alelo diferente, herdou um de ambos logística. Hoje, o sangue e a saliva são os mais comuns
pais (em que a “fase” é denominada como sendo “em tecidos testados, pois laboratórios adicionais estão oferecendo rapidamente
teste de saliva por conveniência da família e desconforto do paciente. DNA Não genético
de alta qualidade e quantidade da saliva pode ser Testes não genéticos podem oferecer uma ferramenta poderosa para
extraído de amostras adequadas (enchendo o recipiente até o correlação clínica em termos de fornecer dados adicionais para apoiar a
marca designada). Além disso, o transporte de saliva é mais fácil variante sendo relacionada à doença ou não relacionada. Os seguintes são
uma vez que não requer rotulagem como um risco biológico (já que a saliva é alguns exemplos:
presente no selo de uma grande parte das cartas padrão).
Células bucais e saliva de um swab bucal, ou sangue, podem ser
Testes bioquímicos e/ou enzimáticos para variantes identificadas
obtidos em pacientes jovens ou altamente afetados incapazes de fornecer
em genes em vias bioquímicas diretamente
uma amostra de saliva adequada. De interesse, o DNA obtido
codificando enzimas ou de outra forma afetando a enzima
da saliva é cerca de dois terços derivados de células sanguíneas (leucócitos) função.
e um terço derivado do epitélio (bucal).38
• Exemplo: Aminoácidos plasmáticos para medir fenilala nove e
tirosina para variantes selecionadas identificadas em
Testes direcionados de acompanhamento gene PAH, que codifica a enzima responsável pela
Existem situações em que uma variante (ou variantes) identificada Fenilcetonúria, ou em um gene na via da biopterina que fornece
no paciente sugerem que testes adicionais são indicados. o cofator para a enzima PAH.
Alguns exemplos são ilustrados abaixo. Testes auxiliares para anomalias relatadas em pacientes
com variantes no gene em questão.
Genético • Exemplo: ressonância magnética do cérebro (MRI)
A seguir estão as situações em que uma recomendação pode para uma variante no gene RELN, como doença associada
ser dado para testar um ou mais parentes para a presença ou com este gene está associado à lisencefalia do transtorno
ausência de variante(s) identificada(s) no paciente: migratório cerebral.
Como qualquer teste médico, testes de acompanhamento de genética

Para determinar o status de herança nos casos em que o
Os resultados devem ser recomendados apenas quando os resultados
os pais não foram testados (o teste trio não foi feito). o
plausivelmente alteram o manejo clínico desse paciente, ou em um
objetivo poderia ser obter as vantagens do teste trio para essa
parente consentido.
variante, como a determinação de
status novo, faseamento para autossômico recessivo presumido
doença e rastrear uma variante em uma família com um
do que o membro mais afetado. Veja a seção sobre trio
Resumo da Seção e Discussão
sequenciamento para uma explicação desses conceitos.
• Nota: Este não é um substituto para o sequenciamento trio, pois 1. O sequenciamento de parentes é frequentemente indicado simultaneamente
a variante precisaria ser identificada como particularmente com a do paciente principal:
importante ser identificado e garantir testes de acompanhamento. uma. O sequenciamento “trio” (paciente mais ambos os pais) é
Na experiência do autor sênior, cerca de 10-40 recomendado para pacientes com transtornos do
variantes em um WES singleton são candidatos para de neurodesenvolvimento (deficiência intelectual, epilepsia, TEA, etc.),
novas variantes relacionadas à doença. Além disso, quanto mais tarde “síndromes” e/ou defeitos congênitos. Isso porque de
adição de sequenciamento parental muitas vezes identifica novas variantes são comuns nestas populações.
novas variantes que são provavelmente associadas/causais à doença b. Embora o rendimento possa ser menor, testes singleton
que não estavam em uma lista anterior de variantes candidatas. (somente paciente) é uma consideração em pacientes com
• Para uma variante ligada ao X em um paciente do sexo masculino XY, apenas TEA de alto funcionamento e geralmente é recomendado
a mãe precisa ser testada. quando ambos os pais não estão disponíveis.
Testes familiares além dos pais, como em um irmão. c. Considere irmãos simultâneos em casos com
irmãos afetados.
2. Tecido a testar:
Observe que o teste genético de parentes assintomáticos pode
Sangue, saliva e células bucais são intercambiáveis; escolher
levantar questões que podem ser melhor tratadas por um especialista. Em
a melhor opção para o paciente e família.
particular, testes genéticos preditivos em menores assintomáticos são
muitas vezes considerado inadequado,39 a menos que os resultados de
os testes alteram o manejo clínico, como sugerir uma ferramenta de triagem
3. Testes de acompanhamento:
para procurar doença clinicamente significativa ou um tratamento
Testes adicionais são comumente recomendados com base em
para atenuar o efeito da doença. Existem situações em
os resultados dos testes genéticos, a fim de compreender a
que testar parentes assintomáticos não é apenas apropriado,
importância da(s) variante(s) em questão:
mas recomendado. Exemplos incluem testar parentes em risco
para uma variante de gene identificada no paciente que se prevê
resultar em arritmias cardíacas ou hipertermia maligna. Dentro uma. Testes genéticos de parentes para uma(s) variante(s) específica(s).
cada caso, medidas preventivas simples e terapias podem ser b. Testes não genéticos no paciente para correção clínica
salva vidas em indivíduos portadores dessa variante. lação.
Tome especial cuidado antes de solicitar testes em assintomáticos Tabela 8 Recomendações do Dr. Boles para testes genéticos em
parentes, especialmente menores (ver texto). Transtorno do Espectro Autista
Para as recomendações do autor sênior sobre quais testes
A. Microarranjo cromossômico (CMA):
pedido no ASD e como escolher um laboratório, consulte as Tabelas 8 O CMA é indicado em todos os casos de autismo, a menos que cobertos
e 9. Para uma visão geral do que há de novo nos testes genéticos pelo WGS.
de ASD, consulte a Tabela 10. B. Escolha o nível apropriado de sequenciamento:
Os painéis de sequenciamento só devem ser encomendados se a
diagnóstico é altamente suspeito, e um teste barato é
desejado para confirmação. Se o teste for negativo, então o teste deve ser
Benefícios, riscos e limitações refletido para WES ou WGS.

WES é o nível “padrão” atual de teste para a maioria
de Testes Genéticos pacientes submetidos ao sequenciamento para condições metabólicas,
Benefícios do teste genético no autismo morfológicas (síndromes), neurológicas e do neurodesenvolvimento
mental.
Desordem do Espectro
O WGS está rapidamente se tornando o novo “padrão”. Em alguns
Estudos em testes genéticos são difíceis de realizar, pois, pelo laboratórios, WGS inclui todos os seguintes testes,
momento da publicação, a tecnologia, prática e conhecimento por um custo: genoma completo (incluindo WES), CMA,
base todos progrediram significativamente. Uma revisão de mais de Sequenciamento de mtDNA, X frágil e outros trinucleotídeos
20.000 pacientes testados pela CMA identificaram um rendimento diagnóstico repete. Em muitos casos, o WGS é mais barato do que o teste individualizado.
de 12,2% entre pacientes com transtornos do desenvolvimento e intelectuais,
bem como TEA.44 Além disso, C. Escolha o sequenciamento singleton (somente paciente) ou trio
e prováveis variantes patogênicas foram identificadas por CMA em (incluindo ambos os pais) para WES/WGS:
O sequenciamento trio é recomendado para casos de início precoce
11% dos pacientes com uma ampla gama de neurodesenvolvimento
com transtornos do neurodesenvolvimento (deficiência intelectual,
transtornos, incluindo TEA e deficiências intelectuais.45
epilepsia, transtorno do espectro autista, etc.) e condições morfológicas
O sequenciamento do exoma mostrou um rendimento diagnóstico de mais de 25% em
(“síndromes”, defeitos congênitos). Desta forma,
pacientes com TEA.46 Além disso, o rendimento diagnóstico é
trio é o padrão geral para ASD.
aproximadamente o dobro para aqueles com TEA sindrômico (por exemplo, O teste singleton é apropriado para muitas outras condições, incluindo
achados peculiares como dismorfia franca, nascimento múltiplo neurológicas e funcionais de início tardio
defeitos), ao contrário de indivíduos que têm apenas o diagnóstico de TEA.47 distúrbios. Como de novo variantes são mais comuns em
O rendimento diagnóstico do teste do X frágil em condições “severas” de desenvolvimento neurológico, o teste singleton é
meninos com transtornos do desenvolvimento e intelectuais foi frequentemente apropriado para casos com alto funcionamento
TEA.
2,5%.48 No momento da publicação das diretrizes da ACMG em 2013, os 3
testes mais recomendados eram CMA, Solicitar teste singleton quando apenas um dos pais estiver
acessível.
sequenciamento do gene X frágil e MECP2 (Rett),47 com um
D. Escolha testes adicionais conforme apropriado:
rendimento diagnóstico esperado em TEA de 30%-40%. Hoje, com
O sequenciamento do mtDNA geralmente é indicado em todos os casos
os avanços do WES e WGS, o aumento projetado
com autismo, mas especialmente naqueles com regressão, sintomatologia
no rendimento é um adicional de 10-15%.47 Juntos, o menu de teste
funcional múltipla (por exemplo, dor, fadiga,
recomendado acima de CMA, WES, mtDNA e dismotilidade), qualquer condição neurológica ou neurodesenvolvimental
X (ou WGS), é esperado para fornecer um rendimento diagnóstico de adicional e/ou uma condição multissistêmica.
cerca de 50% para TEA, e mais alto para TEA sindrômico. Isto é O teste do X frágil geralmente é indicado em casos com
consistente com as observações da prática atual. deficiência intelectual ou TEA. O teste para outras repetições de
Alguns exemplos de como o teste genético muda o paciente trinucleotídeos deve ser condicionado para ataxias ou certas
distúrbios do movimento.
gerenciamento e melhora dos resultados podem ser vistos nos seguintes
estudos de caso da prática do autor sênior. O teste de metilação para a síndrome de Angelman é indicado
nos casos de deficiência intelectual ou TEA com características
Esses casos também demonstram variabilidade no mecanismo genético,
adicionais compatíveis com essa síndrome (Tabela 7).
manifestações comórbidas e grau de melhora com terapia específica.
Este teste também identifica a maioria dos casos de síndrome de Prader-
Willi e pode ser listado sob esse nome.
Carter apresentou aos 1 ano de idade um incidente de desenvolvimento
A farmacogenética (PGx) é indicada em qualquer paciente
de fala interrompido concomitante com uma vacina contra sarampo-caxumba- em consideração para tratamento com psicotrópicos
rubéola e, eventualmente, levou ao diagnóstico de TEA na idade medicamentos.
3 anos. Conforme avaliado aos 6 anos de idade, Carter tinha sintomas “típicos” ou Linha inferior:
manifestações “clássicas” do TEA, com graves Para obter o melhor valor, solicite WGS de um laboratório que
problemas e deficiência intelectual moderada. inclui WES, CNV, mtDNA e testes de X frágil.
Após o sequenciamento genético, descobriu-se que Carter tinha um Quando ambos os pais estão disponíveis, o sequenciamento trio é preferido
como de novo detecção é muito melhorada.
variante altamente conservada, p.Ile253Val, no TRAP1mt
Tabela 9 Recomendações do Dr. Boles sobre como escolher um vômitos, pontuaram muito alto nesta análise in-silico, e foi notadamente
Laboratório associado a uma redução dramática dos sintomas funcionais em
alguns pacientes.
Testes: O laboratório faz todos os testes solicitados? Às vezes
é apropriado enviar testes para 2 ou mais laboratórios, mas isso requer mais
Assim, o granisetron foi prescrito em Carter após consentimento
esforço e muitas vezes mais custos. informado aos 8 anos de idade. Dentro de dias ou semanas, seus
pais viram melhorias comportamentais significativas. Ele era mais
Metodologia: O laboratório utiliza as melhores práticas? falante, capaz de se expressar de forma mais eficaz e mais tolerante
Ele “perde” diagnósticos encontrados em outros lugares? a situações que antes eram desafiadoras. De fato, a família conseguiu
Relatório: O relatório laboratorial contém as informações desejadas para levar Carter com eles a restaurantes, o que antes era impensável
uma interpretação clínica? Os relatórios de laboratório podem variar devido ao seu comportamento. O pessoal da escola notou que ele
tremendamente em termos de relatórios de variantes de significado incerto, era mais focado, menos agressivo e tinha menos problemas de
quão estreito é considerado “no alvo” versus “fora do alvo”/“incidental” e em
integração sensorial. O granisetron é um medicamento caro e, devido
relação à modelagem poligênica e integrativa.
a problemas relacionados ao seguro e à escassez em todo o país,
Carter foi dispensado do medicamento pelo menos quatro vezes e,
Preço: Certamente, quanto menor, melhor. No entanto, ao determinar o
preço, lembre-se de considerar a confirmação (por exemplo, a oratória do
cada vez que o tratamento foi interrompido, ele reverteu muito de seu
laboratório confirma variantes positivas de CMA com testes dos pais sem estado comportamental anterior. Atualmente com 11 anos, Carter
custo extra), agrupamento (por exemplo, alguns laboratórios incluem mtDNA ainda está indo bem com granisetron.
em WES/WGS, a maioria dos testes pode ser agrupada em WGS ), cobertura Kelly, agora uma mulher de 29 anos, apresentou ao autor sênior
de seguro, co-pagamentos e responsabilidade para as famílias. como uma adolescente com uma queixa principal de uma enxaqueca
contínua. Ela também sofria de náuseas e vertigens graves
Em particular, em relação à responsabilidade, a família receberá uma persistentes, síndrome da fadiga crônica profunda, dismotilidade
conta inesperada se o seguro não pagar? intestinal, taquicardia, desmaios, depressão e ansiedade. Ela tem
Procure laboratórios que tanto faturam seguro quanto têm
TEA de alto funcionamento e, embora inteligente, altamente criativa
preços competitivos de auto-pagamento em caso de recusa de
e totalmente capaz de falar, ela se comunica verbalmente apenas
seguro.
com sua mãe. Com outros, ela é totalmente conversacional por meio
Invasão: Sangue, saliva ou zaragatoas bucais?
Processo: O laboratório oferece assistência com pedidos e cobertura
de um computador com um sintetizador de voz. Devido à sua dor e
de seguro? Os dados da sequência completa são transferidos facilmente fadiga contínuas e intensas, ela raramente saía de casa.
mediante solicitação a um geneticista/genomicista que pode ajudá-lo na Testes laboratoriais bioquímicos revelaram a presença de um grau
interpretação? Os resultados são enviados prontamente? As perguntas são de disfunção mitocondrial e, após o tratamento com um coquetel
respondidas prontamente e profissionalmente? mitocondrial, suas manifestações físicas melhoraram. O coquetel
mitocondrial refere-se ao suporte nutricional combinado, incluindo
Bottom Line: Isso é complicado; pergunte a um geneticista clínico de onde vitaminas, minerais e cofatores, para disfunções metabólicas
ele pede.
mitocondriais, e geralmente consiste em cerca de 10-30 componentes
diferentes. Os dados que suportam o suporte nutricional no TEA são
gene chaperone, que protege as proteínas mt de ambientes adversos, mais fortes para os seguintes nutrientes: carnitina, coenzima Q10,
como o estresse oxidativo. Embora essa variante seja encontrada magnésio, piridoxina (vitamina B6), folato (vitamina B9), cobalamina
em cerca de 1% da população europeu-americana, a mesma variante (vitamina B12) e vitamina D3,50 e esses nutrientes são com
foi identificada no autor sênior em vários pacientes com fenótipos
“funcionais” e, em estudos posteriores, foi encontrada estatisticamente constituintes mon de um coquetel mitocondrial.
associada a sintomas de dor crônica, fadiga e dismotilidade GI.49 O sequenciamento genético aos 29 anos identificou 2 variantes
Enquanto a maioria dos pacientes do sexo feminino, e alguns muito raras e altamente conservadas, p.Arg107Trp e p.Arg149Gln,
pacientes do sexo masculino, identificados com TRAP1 p.Ile253Val no gene da glutaminase 2 (GLS2). GLS2 codifica uma enzima que
apresentam os sintomas funcionais listados acima, observou-se que converte glutamina em glutamato. A perda dessa enzima pode regular
os fenótipos de desenvolvimento neurológico de TEA ou TDAH são o metabolismo energético celular, pois o glutamato é convertido em
comuns em seus irmãos do sexo masculino. A análise estatística alfa-cetoglutarato, um intermediário do ciclo do ácido cítrico (Krebs)
revelou associação entre TRAP1 e TEA. Assim, foi postulado que a nas mitocôndrias. O alfa-cetoglutarato é um componente raro do
proteína TRAP1 mutante pode ser um fator contribuinte na coquetel mitocondrial, e não aquele com o qual Kelly havia sido
fisiopatologia do autismo. tratada anteriormente. Quando adicionado ao seu regime e titulado
Como a doença relacionada à TRAP1 (T1ReD) é dominante com para cima, seguiu-se uma melhora significativa em termos de dor e
extrema expressividade variável, postula-se um mecanismo negativo fadiga muito reduzidas.
dominante. A modelagem por computador foi realizada para identificar Zach perdeu todas as habilidades linguísticas adquiridas aos 18
uma molécula que se prevê que se ligue firmemente à bolsa de meses e foi diagnosticado com TEA aos 2 anos. Aos 6 anos, ele
ligação de ATP contendo 253-valina mutante na chaperona TRAP1 desenvolveu a síndrome do vômito cíclico, uma condição definida por
mt, mas não à bolsa normal contendo 253-isoleucina, em uma episódios estereotipados distintos de náuseas e vômitos. Ele foi
tentativa de essencialmente “virar off” a molécula mutante (trabalho hospitalizado muitas vezes para limpezas por obstipação e passou
não publicado em colaboração com o Dr. Jeffrey Skolnick, Georgia por vários procedimentos para colocar tubos em diferentes segmentos
Tech). O medicamento granise tron, frequentemente usado em intestinais. Aos 12 anos, Zach desenvolveu síndrome de dor regional
náuseas e complexa e foi incapaz de suportar
Tabela 10 O que há de novo em testes genéticos para transtorno do espectro do autismo?
Sequenciamento de genoma completo WGS examina todas as variantes em todo o código genético, incluindo todos os genes e regiões que
não contém genes. O exoma sequenciado por WES constitui apenas aproximadamente 2% do
ADN inteiro. Os 98% restantes são predominantemente regulatórios e ainda não são bem compreendidos.
Atualmente, as variantes relacionadas à doença mais conhecidas estão localizadas no exoma; porém, isso é
provavelmente mudará em um futuro próximo, pois a WGS associa variantes não exômicas adicionais com
doença, tornando a WGS um investimento no futuro.40 No entanto, a principal razão para encomendar
WGS hoje é que os custos muitas vezes podem ser menores do que o pedido separado de WES, CNV,
mtDNA, X frágil e PGx, todos eles podem ser realizados pelo WGS.
Sequenciamento em trio Este termo refere-se ao sequenciamento genético simultâneo do paciente e de ambos os pais. este
de novo
apresenta vantagens significativas, especialmente a detecção de variantes (presentes no
paciente, mas ausente em ambos os pais), que estão fortemente associados com TEA e outros
transtornos do neurodesenvolvimento “graves”.41 O sequenciamento trio está se tornando cada vez mais
acessíveis e acessíveis a mais pacientes à medida que os custos diminuem.
Custos reduzidos Custos drasticamente reduzidos nos últimos anos tornaram disponíveis testes genéticos clínicos para
mais pacientes. O custo para a família por nucleotídeo sequenciado reduziu 10.000 vezes em
os últimos 5 anos!
Farmacogenética Essa modalidade de teste prevê os efeitos da genética na resposta do paciente à medicação.
O teste farmacogenético permite que a medicação e a dosagem sejam adaptadas ao medicamento de um paciente
metabolismo identificado por meio de testes genéticos. Isso é importante para pacientes com TEA que
são frequentemente prescritos terapia com drogas psicotrópicas para limitar os efeitos colaterais negativos.42,43 Até
recentemente, este teste deve ser solicitado separadamente; alguns laboratórios estão incluindo isso com
WES/WGS.
Mais genes/variantes Descobertas de genes adicionais associados ao TEA estão se acelerando rapidamente. Assim, o
o rendimento dos testes genéticos continua a aumentar. Deve-se considerar o re-teste, ou
reinterpretação de testes anteriores, anualmente ou semestralmente.
peso. Apesar das altas doses de opiáceos, ele estava completamente Payam foi diagnosticado com TEA aos 18 meses. Ele tinha
cadeirante e com dor crônica severa. Vômitos e hipotonia e distúrbios de saúde mental que incluíam
dor resolvida no tratamento com amitriptilina, coenzima transtorno obsessivo-compulsivo, ansiedade, irritabilidade e
Q10 e L-carnitina e opiáceos foram retirados. No entanto, agressão. Além disso, ele tinha problemas de doença funcional
Zach continuou a sofrer de TEA grave, disautonomia, que incluíam constipação severa desde o nascimento, fadiga, sono
fadiga e insuficiência intestinal. Ele também era muito sensível à ami problemas e espasmos noturnos. As questões acima mencionadas
triptilina, e o manejo clínico incluía um delicado equilíbrio para não são incomuns em pacientes com TEA.
encontrar o ponto desejado entre o retorno da Aos 18 anos, testes genéticos revelaram uma variante muito rara
dor crônica e letargia relacionadas à droga. de sítio de emenda, c.1017T>C, no gene SLC6A8, que está em
Aos 19 anos, o teste genético revelou uma variante incomum o cromossomo X e codifica um transportador de creatina.
(prevalência 0,5%) e altamente conservada, p.Leu340Phe, em Esta variante foi considerada uma excelente candidata para doenças
o gene da colina O-acetiltransferase (CHAT). Este gene codifica a associação, pois a doença relacionada a variantes neste gene52 é uma
enzima que catalisa a síntese da acetilcolina, um importante bom jogo em Payam. Deficiência cerebral de creatina devido a
neurotransmissor, a partir da colina e variantes patogênicas em SLC6A8 é uma causa relativamente comum
acetil-CoA em neurônios colinérgicos.51 A acetilcolina tem um de deficiência intelectual em homens, e pode resultar em TEA e
importante papel no sistema nervoso parassimpático e condições psiquiátricas. Esta condição é muito difícil de
muitas das manifestações de Zach, incluindo uma tríade de episódios identificar e confirmar, e o tratamento com creatina é eficaz apenas
redução do estado mental, taquicardia ortostática postural em alguns casos. Um ensaio de terapia de creatina de 5 mg BID
síndrome, e reações graves a medicamentos anticolinérgicos sugeriram falhou em Payam. Ciclocreatina, que viaja pelo sangue
um estado anticolinérgico e/ou deficiência parassimpática. Além disso, barreira cerebral sem o transportador de creatina e é modificado
o mesmo p.Leu340Phe à creatina no cérebro, foi administrado como um teste. A dosagem
variante foi observada em uma menina com a mesma tríade de fornecido foi de 1,67 gramas por dia. Observadores independentes
manifestações, mas sem TEA, e testes fisiológicos em observou as seguintes alterações em Payam após o tratamento com
ambos, incluindo a variabilidade da frequência cardíaca, revelaram-se muito baixos ciclocreatina: diminuição da ansiedade, linguagem mais expressiva
atividade parassimpática. saída, menos manifestações comportamentais de TEA, aumento
Zach recebeu Donepezil, um inibidor da acetilcolinesterase, capacidade de lidar com mudanças e frustrações, maior consciência
bloquear a enzima que degrada a acetilcolina, prolongando assim sua ambiental, melhorias na atenção visual, diminuição
meia-vida nas sinapses. Após o tratamento, sua dor e hipotonia e postura mais ereta.
fadiga melhorou consideravelmente. No entanto, o mais dramático Randy já mostrava sinais de fala expressiva
melhora foi em seu TEA. Zach progrediu de ecolalia atraso quando aos 18 meses ele perdeu todas as habilidades de comunicação
a falar em frases completas, e teve menos explosões. e vínculo parental durante um período de 2 a 3 meses que começou
com doença febril. O diagnóstico de TEA foi feito aos 2 anos de idade. Achados “incidentais” O
Ele teve outro episódio de regressão do desenvolvimento aos 4 anos, teste genético é projetado para determinar as causas ou fatores
durante o qual perdeu a fala adquirida. Na avaliação aos 5 anos de subjacentes à doença do paciente, em palavras de ordem que sejam
idade, ele apresentava comportamentos semelhantes a ASD graves, relevantes para a indicação do motivo pelo qual o teste foi realizado.
deficiência intelectual grave e fala ausente. Problemas adicionais Às vezes, os resultados genéticos indicam achados que provavelmente
incluíam constipação crônica, doença do refluxo gastrointestinal e um não estão relacionados ao motivo pelo qual o teste foi realizado e são
distúrbio periódico do sono. Em relação a este último, a cada 3 denominados como “incidentais” ou “fora do alvo”. Uma lista dessas
semanas, ele apresentava um episódio em que durante 4 dias ficava descobertas potenciais é fornecida na Tabela 11.
acordado entre 2 e 5 da manhã, o que era altamente perturbador para Na prática, a chance de identificar uma condição incidental/fora do
seus pais. alvo grave e intratável é bastante incomum, mas possível. Muitas vezes,
Aos 6 anos, testes genéticos revelaram uma variante nova, o conhecimento incidental/fora do alvo pode ser útil clinicamente
altamente conservada e sem sentido, p.Ser97Leu, no gene AANAT, (consulte a Tabela 11 para obter exemplos). O que exatamente está
que é um excelente candidato para a bizarra anomalia periódica do escrito, ou não escrito, no relatório em relação a esses achados varia
sono. Este gene codifica para o gene da serotonina N-acetiltransferase de laboratório para laboratório. Muitos laboratórios oferecem às famílias
que está envolvido na produção de melatonina e, em particular, a oportunidade de “excluir” o recebimento de informações sobre vários
responsável pela liberação circadiana pulsátil de melatonina.53 O sono tipos de achados incidentais/fora do alvo.
de Randy normalizou em dose baixa (1 mg) No entanto, mesmo que a família exerça a opção de optar por não
melatonina. Foram identificadas variantes candidatas adicionais que participar, o relatório geralmente incluirá variantes em uma lista de
podem estar relacionadas à doença, inclusive no gene HERC2 que genes must-report delineados pelo ACMGG e situações que têm
codifica uma ubiquitina ligase E3, uma via conhecida por estar associada implicações para os resultados em relação ao motivo do teste (Tabela
ao TEA, mas essa informação adicional não se traduziu em um 11 para exemplos) .
resultado clínico melhorado.
Aconselhamento de Especialistas Limitados/Correlação Clínica
O aconselhamento genético pré-teste é importante para obter o
verdadeiro consentimento informado, bem como para definir as
Riscos e Limitações dos Testes Genéticos no Transtorno do
expectativas quanto às possibilidades que podem surgir do teste. O
Espectro do Autismo Conforme demonstrado pelos estudos de
aconselhamento pré-teste é uma habilidade que pode ser aprendida e,
caso acima, os testes genéticos têm grande potencial clínico para de fato, na experiência do autor sênior, muitos neurologistas pediátricos
pacientes com TEA. Existem, no entanto, alguns riscos e limitações: são bastante hábeis e experientes nisso. No entanto, isso é mais difícil
para os generalistas, especialmente aqueles que treinaram antes da
recente revolução genética. Esses indivíduos podem querer encaminhar
as famílias a geneticistas ou conselheiros genéticos para consentimento.
Resultados negativos
Para os médicos que entendem o consentimento informado e genética
Naturalmente, é importante solicitar os exames apropriados para cada
básica, mas não estão atualizados, os pontos da Tabela 12 podem
paciente. Se o resultado do teste for negativo, pode ser que o teste não
ajudar.
tenha sido realizado para a doença nesse paciente.
O aconselhamento pós-teste é importante para traduzir os resultados
Quanto mais abrangente for o teste (por exemplo, WGS > WES >
dos testes genéticos em melhora clínica significativa. O médico deve
painéis de sequenciamento), maior a probabilidade de encontrar o
ser capaz de explicar os achados genéticos à família, identificar terapias
diagnóstico ou fatores de risco genéticos significativos. Além disso,
candidatas, discutir os prós e contras de cada uma e responder às
considere os testes especializados, incluindo X frágil, mtDNA (para
perguntas da família. Como a maioria dos médicos que solicitam testes
apresentações comuns, consulte a Tabela 6) e síndrome de Angelman
(Tabela 7). genéticos hoje não são geneticistas, essa é uma tarefa difícil até mesmo
para os médicos mais inteligentes e atenciosos!
Mesmo que o teste correto seja escolhido, os resultados do teste
podem ser negativos. Isso pode ser porque o paciente tem uma
Há um número limitado de geneticistas clínicos e, como os testes
condição genética que a tecnologia não conseguiu detectar ou que
genéticos estão se tornando cada vez mais comuns, o encaminhamento
ainda não é compreendida. Um grande número de VUSs é identificado
da maioria dos pacientes a um geneticista para testes está se tornando
em cada exoma e sequência genômica e, embora a grande maioria
cada vez mais impraticável. Atualmente, a natureza altamente técnica
seja presumida não relacionada à doença, cada VUS poderia ser um
da genética e dos testes genéticos, e as limitações no número e locais
fator substancial na doença. Também é possível que a doença nesse
de geneticistas clínicos, são um obstáculo substancial no amplo uso de
indivíduo não tenha um componente genético substancial e seja de
testes genéticos.
etiologia predominantemente ambiental.
Custos
Os testes genéticos diminuíram drasticamente de preço, tornando o
Indeterminação A teste mais acessível a muitos pacientes. A viabilidade de testes
genética determina o risco de doença, mas não pode afirmar se a genéticos de baixo custo depende de grandes volumes e automação
doença de fato ocorrerá, ou a gravidade da doença, com certeza, pois quase total. No entanto, mesmo os testes genéticos de baixo custo são
o conhecimento é incompleto e o ambiente também é importante. difíceis de serem cobertos pelas seguradoras. A solicitação deste teste
pode consumir muitos recursos em termos do tempo necessário para
Tabela 11 “Descobertas incidentais” que podem ser reveladas por testes genéticos
Situação Revelada Notas e/ou Exemplos
Condição “fora do alvo” Uma variante pode sugerir a presença de uma condição não obviamente relacionada àquela para
qual teste foi solicitado. Muitas pessoas têm mais de uma doença. No entanto, esta descoberta pode não ser
“acidental”. Por exemplo, variantes de sequência em alguns genes podem predispor à enxaqueca, convulsões e ritmos
cardíacos anormais. Se o paciente tiver enxaqueca,
a família também aprenderá sobre os riscos potenciais de convulsões e ritmos cardíacos anormais.
Aumento do risco de desenvolver Por exemplo, certos tipos de câncer e doenças cardíacas ou cerebrais. Em outro exemplo, que um dado
certas condições A droga, se tomada, pode levar a níveis sanguíneos tóxicos, sangramento grave ou até morte súbita.
Acidental reportável pela ACMGG O Colégio Americano de Genética Médica e Genômica (ACMGG) recomenda a
descobertas relato de variantes substanciais em um conjunto selecionado de genes em que a doença é grave
e tratável “sem referência às preferências do paciente”. A maioria dos laboratórios segue este
recomendação nos EUA.54,55
Status da operadora Estes são geralmente relevantes para condições recessivas, por exemplo, fibrose cística ou PKU.
O relatório do status do portador depende das políticas e procedimentos do laboratório.
O status de portador pode ser relevante para o motivo do teste, por exemplo, a doença pode se encaixar
bem com o paciente, sugerindo a possibilidade de que uma segunda variante genética possa ter
foi perdido por testes. Em geral, pouco ou nenhum esforço é feito para relatar o status da transportadora, pois isso
requer um trabalho adicional substancial, e cada paciente é provavelmente portador de muitos
condições. O status de portador implica em risco potencial para futuros descendentes, mas também pode levar a
diagnósticos em indivíduos existentes (por exemplo, status de portador de fibrose cística no paciente pode
levar à identificação desta condição em um irmão doente).
Consanguinidade (parental Altos graus de consanguinidade (por exemplo, incesto) são encontrados muito raramente, e os mandatos
relação genética) relatórios em algumas jurisdições. Graus menores de consanguinidade são comumente encontrados em
muitas populações, e aumentam a chance de doença autossômica recessiva. A consanguinidade pode ser identificada
mesmo que seja fornecida apenas uma amostra de paciente. O relato de relacionamentos familiares é um tanto
específico do laboratório.
Paternidade atribuída incorretamente Isso ocorre quando a amostra do “pai” não pode ser o pai biológico. Acontece,
embora não seja comum. Como a não paternidade impede a determinação da amostra do de novo status de
“pai”, isso pode se tornar um problema.
As situações acima podem ter implicações para os familiares, bem como para o paciente testado.
médicos e sua equipe na aplicação e apelação, bem como apenas para receber uma resposta negativa ou indeterminada. Essas situações
em termos de alta probabilidade de eventuais negações de cobertura. Por podem obviamente ser perturbadoras. Pré-teste apropriado
conselhos sobre como obter o pagamento dos testes genéticos, consulte a Tabela 13. aconselhamento para incluir o estabelecimento de expectativas pode ajudar, mas
Um dos aspectos mais importantes é uma boa Carta de testes genéticos na maioria das famílias continuam a ser uma fonte de ansiedade.
Necessidade e conselhos sobre como escrever um estão na Tabela 14.
A análise adequada dos dados por um geneticista qualificado Riscos de discriminação
e subsequentes discussões com os médicos do paciente A Lei de Não Discriminação de Informações Genéticas de 2008
leva um tempo considerável e não está incluído nos baixos custos proíbe planos de saúde e empregadores de discriminação com base em
dos testes atuais. Como a correlação clínica é altamente demorada e, como informações genéticas, incluindo a
qualquer serviço “cerebral”, atualmente não é resultados de testes genéticos. No entanto, esses testes genéticos podem
bem reembolsado pelas seguradoras, o paciente/família resultar em seguro de vida, seguro de invalidez e/ou seguro de longo prazo
é muitas vezes deixado para pagar a maior parte desses custos. Companhia de seguros discriminação de seguro de cuidados que não é proibida por lei.
questões são em grande parte impulsionadas pelo ritmo da inovação. Tanto quanto é do conhecimento dos autores, a discriminação com base na
O padrão da indústria pagadora são dados revisados por pares. É difícil o status genético é muito raro.56
convencer os médicos a desenhar os estudos necessários,
e ainda mais difícil convencer uma entidade a pagar
eles, quando o teste genético assim investigado se tornar obsoleto Resumo da Seção
antes mesmo do estudo ser publicado. Esperemos que esta situação
mudará à medida que o teste for movido para o WGS. 1. Equilibrando riscos e benefícios: Como todos os aspectos da medicina
cuidados, a realização ou não de testes genéticos deve
basear-se no equilíbrio dos riscos versus benefícios.
Efeitos emocionais No caso de testes genéticos, os benefícios são predominantemente
Às vezes, os resultados dos testes genéticos indicam achados que sugerem médicos e tangíveis (p.
que a condição subjacente é intratável, provavelmente progressiva, ou que a do processo da doença, esperançosamente, levando a uma melhoria
doença tem uma alta probabilidade de se desenvolver em terapia e resultado), enquanto os riscos são predominantemente não
familiares existentes ou futuros. Em outras situações, a família investiu médicos e intangíveis (p.
esperança substancial e/ou dinheiro em testes, ordenação e medo do que os resultados podem mostrar).
Tabela 12 Os Elementos Importantes do Aconselhamento Genético Pré-teste
Pontos de Aconselhamento Notas
Motivo do teste Quais são os problemas que os testes genéticos estão sendo usados para resolver? (por exemplo, para melhor
entender as causas únicas do TEA neste indivíduo)
Procedimento Qual teste você está recomendando e por quê?
Alternativas Existem boas alternativas? (por exemplo, testes menos extensos ou nenhum teste)
Amostras Que amostra será coletada (por exemplo, sangue, saliva, swab bucal), quando e onde?
Resultados positivos O que um resultado positivo pode significar para o paciente? (por exemplo, potencialmente melhor
compreensão, tratamento melhorado e/ou resultados)
Resultados negativos O que um resultado negativo pode significar para o paciente? (Isso não significa que o paciente
não tem autismo, ou que a(s) causa(s) não será(ão) encontrada(s) nos próximos anos.)
Parentes O que o resultado pode significar para outros membros da família? (por exemplo, resultados encontrados
pode ou não se aplicar a parentes)
Limitações Quais são as limitações do ensaio escolhido? (todos os testes são imperfeitos, mesmo WGS)
Possíveis descobertas no alvo Quais são algumas implicações potenciais “no alvo” dos testes genéticos? (por exemplo, variantes
de significância incerta, testes adicionais, discriminação potencial,
efeitos)
Possíveis descobertas fora do alvo Quais são algumas implicações potenciais “fora do alvo” dos testes genéticos? (por exemplo, em relação
a achados incidentais, status de portador, relacionamentos familiares descobertos, incluindo
consanguinidade parental e paternidade mal atribuída)
Opções para limitar relatórios fora do alvo A família tem alguma escolha sobre quais resultados “fora do alvo” serão
relatado? (Sim, mas isso depende um pouco do laboratório. Alguns problemas sérios e
descobertas fora do alvo tratáveis resultam em divulgação obrigatória.)
Disponibilidade de resultados Como, quando e por quem os resultados devem estar disponíveis, e quem recebe
eles?
Custos Quanto a família deve, ou pode potencialmente dever se o seguro se recusar a
pagar? (Isso é altamente dependente do laboratório.)
Pesquisar É alguma dessas pesquisas e, em caso afirmativo, exatamente quais componentes? (Nada neste
revisão constitui pesquisa. No entanto, se você está planejando publicar seu
resultados, que constituem pesquisa e precisam ser divulgados.)
Adicional Explique quaisquer aspectos adicionais escritos no formulário de consentimento do laboratório não cobertos
aqui, especialmente considerando que a família tem uma escolha.
Observe que esta seção não se destina a “educar” os médicos sobre como conduzir aconselhamento genético, mas como uma atualização para aqueles previamente treinados em
esta prática complexa. É importante notar que esta tabela é baseada nos testes diagnósticos para pacientes com manifestações atuais da doença e não
necessariamente se aplicam a pacientes pré-natais ou para testes “preditivos” em parentes assintomáticos. Nesses ambientes, considere consultar um geneticista
ou um conselheiro genético.
2. Consentimento informado: O consentimento informado apropriado é um Discussão

processo necessário e importante para realizar antes
Os últimos anos têm demonstrado uma contínua rápida
teste é realizado. Os médicos podem realizar este consentimento, ou
melhorias em termos de tecnologias que permitem
encaminhá-lo. Para quem precisa de uma atualização
testes, o número e os tipos de testes genéticos que estão clinicamente e
como os testes genéticos atuais afetam esse processo, veja
comercialmente disponíveis, e a base de conhecimento
Tabela 12. Quais resultados fora do alvo são incluídos nos relatórios
usado para interpretar os resultados do teste. O TEA agora é conhecido por ser
é muitas vezes altamente dependente do laboratório individual,
o resultado final de anomalias em uma variedade de vias que afetam
portanto, forneça aconselhamento pré-teste com base no que o
desenvolvimento e/ou função cerebral. Várias centenas de genes
laboratório relata e quais opções a família tem em relação ao relatório.
são conhecidas cujas variantes contribuem para o TEA. ASD pode
ser o resultado de uma variante em um único gene (nesse caso é
3. Correlação clínica: Faça um acordo com um
frequentemente de novo), mas frequentemente é poligênica, relacionada a
genomicista experiente com experiência em ASD que
variantes em mais de um gene. Muitos tipos diferentes de genes
pode auxiliá-lo na interpretação do teste, seja como parte
variantes podem predispor ao TEA. Assim, os testes genéticos
laboratório ou na prática clínica. Considere opções de telemedicina se
no TEA muitas vezes envolve diferentes tecnologias para identificar o
não houver ninguém por perto.
várias categorias de alterações genéticas em pacientes com TEA.
4. Custos: Com preços drasticamente reduzidos e relativamente
A ciência atual NÃO afirma que o TEA é puramente um
meios simples para cobrir os testes, os custos não devem
doença genética, ou que não há espaço para
ser um problema na maioria dos casos (ver Tabelas 13 e 14 para
fatores. A tremenda explosão na incidência de TEA
assistência).
Tabela 13 Recomendações sobre como obter testes genéticos doença, bem dentro dos critérios diagnósticos para TEA versus
Pago fora dos critérios, mas com sintomas do tipo ASD, alto funcionamento
versus graus graves de deficiência intelectual, em
Seguro: Alguns planos de seguro cobrem alguns ou todos os
a presença ou ausência de comorbidades (por exemplo, epilepsia), e
os custos de sequenciamento. Encaminhe as famílias que desejam se submeter a
seguro a um laboratório que ajudará as famílias a obter cobertura e fará tanto em adultos como em crianças. Como em qualquer teste, em qualquer
grande parte do trabalho para você, incluindo apelos de rotina. doença, a decisão de realizar testes genéticos no TEA deve
ser impulsionado pelos prós e contras, em particular, o paciente
Cobertura de seguro geralmente é melhor para mais “difíceis” status atual, o que você espera ganhar testando e
condições neurológicas como epilepsia ou miopatia, quais são os riscos e custos envolvidos. Os relatos de caso aqui
do que para condições "mais suaves", como alto funcionamento falar das melhorias que pelo menos alguns pacientes podem
TEA ou dor. Use códigos ICD 10 apropriados para cada Espero. Embora o grau de melhoria discutido no
condição, e enfatizar as condições “duras” quando
casos clínicos nem sempre é alcançado, esse grau de melhora não é raro.
apropriado.
Na prática clínica, os riscos são baixos. No
Escreva uma carta de necessidade médica (LOMN) para a companhia de
experiência clínica pessoal de um quarto de século do
seguros. Um modelo para tal carta pode ser fornecido pelo laboratório,
autor em genética, nem um único caso pode ser lembrado em que
mas deve ser personalizado para o
paciente. Consulte a Tabela 14. uma família deseja não ter obtido a informação
Os preços de auto-pagamento continuam caindo, e agora estão dentro do forneceu. No entanto, esse autor está ciente de raras situações
faixa de acessibilidade da maioria das famílias, mesmo que o seguro envolvendo outros médicos em que as famílias expressaram
nega testes. preocupações quanto à obtenção dos resultados, geralmente
Conclusão: na maioria dos casos, o teste genético pode ser fornecido testes em parentes assintomáticos.
de uma maneira que a família pode pagar. Esta revisão apresenta uma abordagem abrangente para a genética
testes em ASD para incluir pelo menos WES, CMA, mtDNA e
X frágil. O WGS está emergindo como um favorito, pois pode incluir
todas essas modalidades de teste a um custo total reduzido, mais
na geração passada não pode ser explicada com base em fornecer informações adicionais. O teste de metilação da síndrome de
genética por si só, e componentes ambientais e/ou epigenéticos (derivados Angelman e/ou farmacogenética devem ser adicionados ao
do meio ambiente) são provavelmente os principais qualquer uma dessas abordagens quando clinicamente indicada (Tabela 7).
contribuintes. A genética não é igual ao destino, ao contrário da Esta abordagem abrangente identifica uma genética dominante
Destinos da Grécia Antiga predeterminando o comprimento de cada fator (por exemplo, causa, diagnóstico) em cerca de metade dos pacientes com
vida de um mortal, a genética não predetermina o destino de cada indivíduo TEA. Para aqueles pacientes em que um diagnóstico preciso é feito,
desde a concepção. Em vez disso, a genética confere benefícios potenciais incluem opções mais precisas para o tratamento
riscos, mais parecidos com uma mão de cartas do que as tesouras do de TEA e comorbidades, e melhor informação
Destinos. Em um estudo, uma taxa discordante de 29% foi encontrada quanto ao prognóstico e riscos de recorrência.
entre gêmeos idênticos, destacando a importância de considerar fatores Além do modelo monogênico, a genética abrangente
ambientais.57 Além disso, o ambiente testes em ASD geralmente identificam uma lista de variantes candidatas
fatores (incluindo terapias) freqüentemente alteram a expressão gênica. que podem ou não estar relacionados à doença de cada paciente.
No entanto, isso não diminui a importância de Algumas dessas variantes são sugestivas de terapias específicas. Dentro
testes genéticos a nível individual. Uma melhor compreensão das cartas a experiência do autor sênior, 2-8 dessas variantes candidatas
na mão é o primeiro passo para jogar essa mão são geralmente identificados que são susceptíveis de alterar a função da proteína
em todo o seu potencial. e têm boa correlação clínica com a doença do paciente. Dentro
De acordo com as diretrizes práticas do American College of aconselhamento pós-teste com a família, os riscos versus benefícios
Genética Médica,47 avaliações genéticas devem ser realizadas de terapia são discutidos para cada um dos melhores candidatos
em cada indivíduo com TEA. Experiência clínica e caso opções. Na experiência do autor sênior, em cerca de metade
relatórios demonstram que diagnósticos definitivos e/ou casos de TEA uma ou mais dessas terapias candidatas são
achados genéticos podem ser encontrados em uma ampla variedade de pacientes associada a uma melhora clínica pelo menos moderada.
com TEA, inclusive em pacientes com doença estática versus progressiva Embora a melhora clínica na terapia sugerida não
Tabela 14 O que incluir em uma Carta de Necessidade Médica (LOMN)
Códigos de diagnóstico Use a codificação CID 10 correta para cada condição significativa. Ênfase apropriada
codificação de diagnóstico “hard” conforme Tabela 13.
Informação médica Faça um breve resumo do caso. Um parágrafo deve fazer.
Testes anteriores inconclusivos Liste os testes anteriores realizados que não produziram um diagnóstico conclusivo. O ponto
é demonstrar que o teste solicitado é o próximo passo apropriado.
Justifique os custos dos testes Descreva brevemente o sofrimento do paciente e o tratamento médico atual, como deficiência,
terapias comportamentais caras, hospitalizações, procedimentos cirúrgicos, etc.
Informações sobre os testes solicitados O laboratório pode fornecer essas informações básicas, de preferência com referências.
não provar a causalidade da variante, clínica robusta 13. Demirci E: Transtorno do espectro do autismo e fenilcetonúria: Dizigótico
melhora relacionada ao tratamento (especialmente se o tratamento for gêmeos com síndrome dupla. Arco Neuropsiquiatria 54:92-93, 2017
14. Beaudet AL: A deficiência de carnitina cerebral causa autismo não sindrômico
interrompido e reiniciado) são dados a favor da doença
com um viés masculino extremo: uma hipótese. Bioensaios 39:10, 2017
Associação. Esta é a promessa e a maior limitação da medicina
15. Sajan SA, Jhangiani SN, Muzny DM, et al: Enriquecimento de mutações em
personalizada. Além disso, é a esperança de tratamento, reguladores de cromatina em pessoas com síndrome de Rett sem mutações
não de um diagnóstico definitivo, o que explica por que a maioria das famílias em MECP2. Genet Med 19:13-19, 2017
e os médicos procuram testes. 16. Liyanage VRB, Rastegar M: síndrome de Rett e MeCP2. NeuroMol Med
16:231-264, 2014
O teste genético não é invasivo, tem alto rendimento por
17. Siddiqui MF, Elwell C, Johnson MH: Disfunção mitocondrial em
diagnósticos, e muitas vezes resulta em opções de tratamento que
transtornos do espectro do autismo. Autismo Acesso Aberto 6:1000190, 2016
resultar em melhores resultados clínicos. No entanto, a “acionabilidade” é 18. Patowary A, Nesbitt R, Archer M, et al: Sequenciamento de próxima geração
muito mais ampla do que o tratamento e pode incluir o fim da Análise do DNA mitocondrial no transtorno do espectro do autismo. Autismo Res
jornada de diagnóstico, riscos de recorrência refinados, a identificação de 10:1338-1343, 2017
riscos relacionados a certas classes de medicamentos e 19. Rose S, Niyazov DM, Rossignol DA, et al: Características clínicas e moleculares da
disfunção mitocondrial no transtorno do espectro do autismo. Mol
implicações para outros membros da família. No autor sênior
Diag Ther 22:571-593, 2018
experiência, a aplicabilidade dos testes genéticos excede 80% 20. Wright J: A mutação genética pode levar ao subtipo de autismo. Disponível em:
dos pacientes testados. Os custos são agora bastante modestos e https://www.scientificamerican.com/article/genetic-mutation-may-lead to-
dramaticamente baixos em comparação com os custos contínuos da própria autismsubtype/. Acesso em 13 de dezembro de 2018.
21. Pollard KS, Hubisz MJ, Rosenbloom KR, Siepel A: Detecção de taxas de substituição
doença. Uma grande organização recomendou a genética
não neutras em filogenias de mamíferos. Genoma Res 20:110-
testes em todos os pacientes com TEA. Então, por que tão poucos pacientes
121, 2010
realmente testado? Na experiência do autor sênior, o 22. Instituto de Bioinformática. Classificando intolerantes de tolerantes. Disponível em:
principais obstáculos no caminho do teste universal parecem ser um https://sift.bii.a-star.edu.sg/. Acesso em 1 de agosto de 2018.
equívoco, inclusive por parte de alguns pagadores, de que é improvável que 23. Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, et al: Um método e servidor para prever mutações
missense prejudiciais. Métodos Nat 7:248-249, 2010
o teste genético mude os resultados e melhore o manejo, bem como a falta
24. Flanagan SE, Patch AM, Ellard S: Usando SIFT e PolyPhen para prever
de informação dos médicos sobre
mutações de perda de função e ganho de função. Genet Test Mol Bio marca
quais testes solicitar e como obter o pagamento do teste. o 14:533-537, 2010
os autores esperam que esta revisão aborde essas e outras 25. Richards S, Aziz N, Bale S, et al: Padrões e diretrizes para a interpretação de variantes
obstáculos e levar a um aumento dos testes e, assim, a de sequência: uma recomendação de consenso conjunto de
o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular
melhores resultados clínicos.
Pathology. Genet Med 17:405-424, 2015
26. Vorstman JAS, Parr JR, Moreno-De-Luca D, et al: Genética do autismo:
oportunidades e desafios para a tradução clínica. Nat Ap 18:362-
Referências 376, 2017
1. Maenner MJ, Shaw KA, Baio J, et al: Prevalência do transtorno do espectro do autismo 27. Matsunami N, Hensel CH, Baird L, et al: Identificação de DNA raro
entre crianças de 8 anos - Rede de monitoramento de autismo e deficiências de variantes de sequência em famílias de autismo de alto risco e sua prevalência em um
desenvolvimento, 11 sites, Estados Unidos, 2016. MMWR Surveill grande população caso/controle. Mol Autismo 5, 2014
Soma 69:1-12, 2020 28. Manning M, Hudgins L: Comitê de prática profissional e diretrizes:
2. Centro de Controle e Prevenção de Doenças. Critérios diagnósticos para Tecnologia baseada em array e recomendações para utilização em medicina
299,00 transtorno do espectro do autismo. Disponível em: https://www.cdc.gov/ prática genética para detecção de anomalias cromossômicas. Genet
ncbddd/autismo/hcp-dsm.html. Acesso em 28 de agosto de 2018. Med 12: 742-745, 2010
3. Yuen RK, Merico D, Bookman M, et al: Sequenciamento do genoma inteiro 29. Wagoner D, Karen EW, Dubuc AM, et al: Rendimento de genética adicional
recurso identifica 18 novos genes candidatos para transtorno do espectro do autismo . teste após microarranjo cromossômico para diagnóstico de deficiência mental do
Nat Neurosci 20:602-611, 2017 neurodesenvolvimento e anomalias congênitas: um recurso de prática clínica
4. Silver WG, Rapin I: Base neurobiológica do autismo prata. Clínica Pediátrica do Colégio Americano de Genética Médica e Genômica (ACMG).
59:45-61, 2012 Genet Med 20: 1105-1113, 2018
5. Jiang YH, Wang Y, Xiu X, et al: Diagnóstico genético do espectro do autismo 30. Myrick LK, Nakamoto-Kinoshita M, Lindor NM, et al: Síndrome do X frágil
Distúrbios: A oportunidade e o desafio na era genômica. Revisão crítica devido a uma mutação missense. Eur J Hum Genet 22:1185-1189, 2014
Clin Lab Sci 51:249-262, 2014 31. Lozano R, Hagerman RJ, Duyzend M, et al: Estudos genômicos em X frágil
6. Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, et al: Herdabilidade genética e compartilhada portadores de pré-mutação. J Neurodev Disord 6:27, 2014
Fatores ambientais entre pares de gêmeos com autismo. Arch Gen Psychia tente 32. Weinstein V, Tanpaiboon P, Chapman KA, et al: Os dados realmente suportam a
68:1095-1102, 2011 solicitação do teste do X frágil como um teste de primeira linha sem características clínicas?
7. Bourgeron T: Conhecimento atual sobre a genética do autismo e proposições para Genet Med 19: 1317-1322, 2017
pesquisas futuras. CR Biol 339:300-307, 2016 33. Sherman S, Pletcher BA, Driscoll DA: Síndrome do X Frágil: Diagnóstico
8. Krishnan A, Zhang R, Yao V, et al: Predição de todo o genoma e caracterização e teste de portador. Genet Med 7:584-587, 2005
funcional da base genética do transtorno do espectro do autismo. 34. Parikh S, Goldstein A, Koenig MK, et al: Diagnóstico e gestão de
Nat Neurosci 19:1454-1462, 2016
doença mitocondrial: uma declaração de consenso do Mitocondrial
9. Daghsni M, Rima M, Fajloun Z, et al: Autismo através da genética: Sociedade de Medicina. Genet Med 17:689-701, 2014
Análise da implicação dos canais iônicos. Comportamento do Cérebro 8, 2018 35. Dagli AI, Mueller J, Williams CA: Síndrome de Angelman. GeneReviews [Internet].
10. De Rubeis S, He X, Goldberg AP, et al: Synaptic, transcriptional and Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1144/.
genes de cromatina interrompidos no autismo. Natureza 515:2019-2215, 2014 Acesso em 3 de agosto de 2018.
11. Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. Referência em casa de genética. Disponível 36. Margolis SS, Sell GL, Zbinden MA, Bird LM: Síndrome de Angelman. Neu roterapêutica
em: https://ghr.nlm.nih.gov/. Acesso em 3 de agosto de 3018. 12:641-650, 2015
12. De Rubeis S, Buxbaum JD: Genética e genômica do espectro do autismo 37. Hicks JK, Sangkuhl K, Swen JJ, et al: Diretriz de consórcio de implementação de
desordem: Abraçando a complexidade. Hum Mol Genet 24:24-31, 2015 farmacogenética clínica (CPIC) para CYP2D6 e CYP2C19
genótipos e dosagem de antidepressivos tricíclicos: atualização de 2016. Clin 49. Boles RG, Hornung HA, Moody AE, et al: Ferido, cansado e enjoado: Variantes
Pharmacol Ther 102:37-44, 2017 específicas no domínio ATPase do capítulo mitocondrial TRAP1 estão associadas a
38. Theda C, Hwang SH, Czajko A, et al: Quantificação do conteúdo celular de saliva e sintomatologia “funcional” crônica comum
amostras de swab bucal. Representante Científico 8:6944, 2018 incluindo dor, fadiga e dismotilidade gastrointestinal. Mitocôndria
39. Uhlmann WR, Roberts JS: Questões éticas em neurogenética. Handb Clin 23:64-70, 2015
Neurol 147:23-36, 2018 50. Delhey LM, Nur Kilinc E, Yin L, et al: O efeito de suplementos mitocondriais na atividade
40. Suhre K, Shin SY, Petersen AK, et al: Individualidade metabólica humana em mitocondrial em crianças com espectro autista
pesquisa biomédica e farmacêutica. Natureza 477:54-60, 2011 transtorno. J Clin Med 6:18, 2017
41. Sanders SJ, Murtha MT, Gupta AR, et al: Mutações de novo reveladas por 51. Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia, Biblioteca Nacional de
o sequenciamento completo do exoma está fortemente associado ao autismo. Natureza Medicamento. CHAT colina O-acetiltransferase [Homo sapiens (humano)].
485:237-241, 2012 Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1103. Acessado em 1 de setembro
42. Bose-Brill S, Xing J, Barnette DJ, Hanks C: Teste farmacogenômico: auxiliando no de 2018.
manejo da terapia psicotrópica para adolescentes com autismo 52. Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA: Referência em genética. SLC6A8
distúrbios do espectro. Farmacogenoma Pessoa Med 10:247-252, 2017 gene. Disponível em: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SLC6A8#conditions.
43. Tan WH, Bacino CA, Skinner SA, et al: Síndrome de Angelman: Mutações influenciam Acesso em 1 de setembro de 2018.
características na primeira infância. Am J Med Genet Parte A 155:81-90, 2011 53. Pagan C, Goubran-Botros H, Delorme R, et al: A interrupção da síntese de mela tonina
44. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al: Declaração de consenso: o microarranjo está associada a deficiência de 14-3-3 e miR-451
cromossômico é um teste de diagnóstico clínico de primeira linha para indivíduos níveis em pacientes com transtornos do espectro do autismo. Representante Científico 7:20196,
com deficiências de desenvolvimento ou anomalias congênitas. Am J Hum 2017
Genet 86:749-764, 2010 54. Green RC, Berg JS, Grody WW, et al: recomendações do ACMG para
45. Prasad A, Sdano MA, Vanzo RJ, et al: Utilidade clínica do seqüenciamento de exoma relato de achados incidentais em exoma clínico e sequenciamento genômico . Genet
em indivíduos com grandes regiões homozigóticas detectadas por análise de Med 15:565-574, 2013
microarranjos cromossômicos. BMC Med Genet 19:46, 2018 55. American College of Medical Genetics and Genomics: Incidental
46. Rossi M, El-Khechen D, Black MH, et al: Resultados do exoma diagnóstico achados em genômica clínica: Um esclarecimento. Genet Med 15:664-
sequenciamento em pacientes com espectro autista diagnosticado ou suspeito 666, 2013
distúrbios. Pediatr Neurol 70:34-43, 2017 56. Feldman EA: A lei de não discriminação de informações genéticas (GINA):
47. Schaefer GB: Aspectos genéticos clínicos dos transtornos do espectro do TEA. Int J Políticas públicas e prática médica na era da medicina personalizada.
Mol Sci 17:180, 2016 J Gen Intern Med 27: 743-746, 2012
48. Weinstein V, Tanpaiboon P, Chapman KA, et al: Os dados realmente suportam a 57. Zeeuw EL, Beijsterveldt CE, Hoekstra RA, et al: A etiologia do autismo
solicitação do teste do X frágil como um teste de primeira linha sem características clínicas? traços em pré-escolares: Um estudo com gêmeos de base populacional. J Psicanálise Infantil
Genet Med 19: 1317-1322, 2017 Psiquiatria 58:893-901, 2017

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Estado da arte dos testes genéticos para pacientes

A explosão de conhecimento, tecnologia e capacidades clínicas em relação à genética e testes genéticos

Introdução que atualmente é estimado em uma em 54 crianças de 8 anos.1

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Tabela 1 Padrões de Herança

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Tabela 2 Parâmetros básicos para auxiliar a classificação de variantes genéticas.

Tabela 3 Parâmetros adicionais para auxiliar a classificação de variantes genéticas

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Tamanho do Tipo de Variante* (nt) Efeito na proteína Notas

a um grande número de aminoácidos. Afeta a proteína

Tabela 5 Classificação ACMGG de Variantes 25

Uma visão geral dos testes genéticos aplicados ao TEA é pró

1. O teste solicitado deve abordar a detecção de

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Tabela 6 Testes genéticos frequentemente solicitados no transtorno do espectro do autismo (TEA)

Modalidade de teste Quando Encomendar* Notas

de condições neurológicas e do neurodesenvolvimento, incluindo

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Síndrome de Angelman comumente prescrito para comorbidades comuns ao TEA

Tabela 7 Síndrome de Angelman 35

Resumo da Seção trans”). A alternativa é que ambas as variantes estejam localizadas

Logística de testes (deficiência intelectual, TEA, etc.), epilepsia, “síndromes”,

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ausência de variante(s) identificada(s) no paciente: migratório cerebral.

Como qualquer teste médico, testes de acompanhamento de genética

Benefícios, riscos e limitações refletido para WES ou WGS.

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Tabela 10 O que há de novo em testes genéticos para transtorno do espectro do autismo?

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Situação Revelada Notas e/ou Exemplos

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Tabela 12 Os Elementos Importantes do Aconselhamento Genético Pré-teste

Pontos de Aconselhamento Notas

2. Consentimento informado: O consentimento informado apropriado é um Discussão

Tabela 14 O que incluir em uma Carta de Necessidade Médica (LOMN)

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ncbddd/autismo/hcp-dsm.html. Acesso em 28 de agosto de 2018. Med 12: 742-745, 2010

em: https://ghr.nlm.nih.gov/. Acesso em 3 de agosto de 3018. 12:641-650, 2015

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