AUTISMO E GENTICA: UMA REVISO DE LITERATURA

Joo Victor Soares Coriolano Coutinho1, Rosa Maria do Vale Bosso2

O autismo representa um transtorno de comportamento e cognio com incio antes dos 3 anos de
idade , o qual afeta os domnios fundamentais da linguagem e desenvolvimento social com
comportamentos repetitivos e restritivos. As causas do autismo podem ser divididas em idioptica,
que representa a maioria dos casos (90-95%), e secundria, que inclui fatores ambientais,
anormalidades cromossmicas e doenas monognicas. Estudos genticos humanos recentes indicam
que os genes da famlia SHANK (SHANK1, SHANK2 e SHANK3) esto envolvidos no autismo
idioptico. Mutaes nesses genes causam uma disfuno sinptica, a qual leva ao comportamento
autstico. Fatores ambientais desempenham um papel na formao de novos acontecimentos genticos
que levam ao TEA (Transtorno do Espectro do Autismo), por exemplo, mutaes na linhagem
germinativa masculina podem ser a causa de novas mutaes nos descendentes. A primeira triagem
ampla de todo o genoma para regies cromossmicas envolvidas no autismo associou
aproximadamente 354 marcadores genticos, localizados em oito regies dos seguintes cromossomos:
2, 4, 7, 10, 13, 16, 19 e 22 sendo as regies 7q, 16p, 2q, 17q mais significativas. Na investigao
etiolgica de condies que podem causar ou estar associada ao autismo a Sndrome do X - Frgil a
mais comum. A presente reviso prope apresentar um forte componente gentico na etiologia do
autismo; portanto, foram utilizados artigos e teses de autores nacionais e internacionais selecionados
em bases de dados confiveis e que abordam a temtica. Como um todo, a herdabilidade, que a
proporo de varincia fenotpica atribuvel a causas genticas, calculada em aproximadamente 90%.
Palavras-Chave: Genes. Sndrome do X-frgil. Transtorno Autstico.

Autism is a disorder of behavior and cognition commencing before 3 years of age, which affects the
key areas of language and social development with restrictive and repetitive behaviors. The causes of
autism can be divided in idiopathic, representing the majority of cases (90-95%), and secondary,
including environmental factors, chromosomal abnormalities and monogenic diseases. Recent human
genetic studies indicate that SHANK family genes (SHANK1, SHANK2, and SHANK3) are causative
genes for idiopathic autism. Mutations in these genes cause synaptic dysfunction which leads to
autistic behavior. Environmental factors play a role in the formation of new genetic events that lead to
autism spectrum disorders (ASD), for example, mutations in the male germ lineage may be the cause
of new mutations in the offspring. The first screening wide the entire genome for chromosomal
regions involved in approximately 354 associated with autism genetic markers located in these eight
regions of chromosomes 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19 and 22 being the 7q, 16p, 2q, q 17 locus most significant.
In the etiology of conditions that may cause or be associated with autism Fragile -X Syndrome is the
most common. This review aims to present a strong genetic component in the etiology of autism; so,
articles and theses of national and international authors selected from reliable databases that address
the theme were used. As a whole, the heritability, which is the proportion of phenotypic variance
attributable to genetic causes, is estimated at approximately 90%.
Keywords: Genes. Fragile -X Syndrome. Autistic Disorder.

1Acadmico do Curso de Medicina da FAHESA/ITPAC - Instituto Tocantinense Presidente Antnio Carlos; Av. Filadlfia,
568; Setor Oeste; CEP: 77.816-540; Araguana - TO. E-mail: jvevcmedico@gmail.com.
2Doutora. Docente da FAHESA/ITPAC- Instituto Tocantinense Presidente Antnio Carlos; Av. Filadlfia, 568; Setor Oeste;
CEP: 77.816-540; Araguana- TO. E-mail: rosarmvb@yahoo.com.br.
J. V. S. C. Coutinho & R. M. V. Bosso
1. INTRODUO
Autismo no uma doena nica, mas sim
um distrbio de desenvolvimento complexo,
definido de um ponto de vista comportamental,
com etiologias mltiplas e graus variados de
severidade (GARDIA, 2004; TUCHMAN, 2004;
ROTTA, 2004). E ainda, de acordo com Gupta &
State (2006), est entre os transtornos psiquitricos
que possui maior evidncia de ter base gentica.
H muito se avalia que os genes
desempenham um papel central na fisiopatologia
do autismo e de suas condies relacionadas
(GUPTA, 2006; STATE, 2006). Estudos familiares e
em gmeos evidenciam a etiologia gentica do
autismo, mostrando um risco aumentado de
recorrncia do autismo de aproximadamente 3 a
8% em famlias com uma criana autista e
concordncia para o diagnstico de autismo em
gmeos monozigticos de pelo menos 60% se
forem usados critrios estritos para autismo, de
71% para Transtornos do Espectro do Autismo
(TEA) e de at 92% com um espectro mais amplo
de distrbios de linguagem/socializao (SOLS-
AES, 2007; DELGADO-LUENGO, 2007;
HERNNDEZ, 2007;GARDIA, 2004; TUCHMAN,
2004; ROTTA, 2004).No entanto, em gmeos
dizigticos estritamente diagnosticados para
autismo, os ndices de concordncia so de 0% e
de 10 % para diagnstico mais amplo, de acordo
com Gupta & State (2006).
Embora o autismo parea ser altamente
hereditrio, sua etiologia gentica complexa,
provavelmente envolvendo muitos genes em
diferentes cromossomos interatuando com efeito
moderado (SOLS-AEZ, 2007; DELGADO-
LUENGO, 2007; HERNNDEZ, 2007;
GESCHWIND, 2008). Fleisher (2012) chega a dizer
que anomalias de quase todos os cromossomos j
foram associadas ao autismo. No implicando em
um modelo prprio de transmisso gentica ou
um gene principal facilmente identificvel como
causa de desordens, segundo Geschwind (2008).
No entanto, estudos utilizando diferentes
plataformas de microarranjos, com agregao do
genoma inteiro, testam a associao de um nico
nucleotdeo comum relacionado ao autismo
(GESCHWIND, 2008). Geschwid (2008) aponta as
dificuldades na busca desse nucleotdeo comum,
pois so necessrios tamanhos enormes de
ISSN 1983-6708
amostras atravs de grandes esforos de
colaborao e compartilhamento. Em
contrapartida, j foram identificadas mutaes em
um nico par de bases em alguns genes que
codificam as protenas de adeso sinptica, com
destaque para Shank 3(GESCHWIND, 2008).
Protenas da famlia Shank (shank 1, shank
2 e shank 3) tm sido candidatas promissoras em
modelar TEA em camundongos, devido a
descoberta de defeitos moleculares no gene que as
codifica (SHANK) em pacientes com TEA.
(BERKEL et al., 2010, 2012; DURAND et al., 2007;
GAUTHIER et al., 2010; MARSHALL et al., 2008;
PINTO et al., 2010; SATO et al., 2012 apud JIANG,
2013;EHLERS, 2013). De acordo com Jiang &
Ehlers (2013) mutaes nessa famlia de protenas
do base para uma patologia molecular comum ao
TEA.
Outro avano na gentica do TEA foi
impulsionado por descobertas de que as variaes
regionais no nmero de cpias de um gene
decorrentes de novas mutaes (mutaes de
novo), no vistas nos pais, uma fonte
significativa de variabilidade gentica em seres
humanos (SEBAT et al., 2004 apud GESCHWIND,
2008). Geschwind (2008) explica que novas
mutaes so formas de variao estrutural no
genoma, em que h um ganho ou perda de uma
regio cromossmica grande de 1 kilobase (kb).
A Idade paterna foi associada com o
aumento de mutaes pontuais nas clulas da
linhagem germinativa, o que contribui para uma
maior porcentagem de novas mutaes (CANTOR
et al., 2007; REICHENBERG et al., 2006 Apud
GESCHWIND, 2008).Cantor et al. & Reichenberg
et al. apud Geschwind (2008) justificam que novas
mutaes podem ser particularmente acentuadas
em filhos de pais mais velhos, que so um
reservatrio para tais eventos.
O autismo tem sido associado a algumas
doenas gnicas e aberraes cromossmicas
autossmicas e de cromossomos sexuais, entre as
quais se destaca a Sndrome do Cromossomo X-
Frgil que apresenta uma incidncia na populao
autista de 0 a 20% (OLIVEIRA et. al., 2004). A
Sndrome do X-Frgil resulta da expanso
repetida de trinucleotdeos CGG em Xq27. 3, o que
reprime a produo da protena Fragile Mental
Retardation Protein (FMRP), essencial para a
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J. V. S. C. Coutinho & R. M. V. Bosso
funo cerebral normal e pode explicar o fentipo
comportamental autstico (OLIVEIRA et. al., 2004).
2. METODOLODIA
Trata-se de uma pesquisa definida como
reviso de literatura, realizada por meio de
artigos, teses e resenhas; nacionais
internacionais, que datam at o ano de 2014.
Como critrio de busca utilizamos bases de dados
confiveis como: BIREME, PUBMED, GOOGLE
ACADMICO, SCIELO E PORTAL DE
PERIDICOS CAPES com as palavras- chave:
GENETIC AUTISM e FRAGILE- X.
3. FAMLIA DE PROTENAS SHANK
As protenas da famlia Shank (shank 1,
shank 2 e shank 3) so protenas andaimes que
se organizam em um complexo de sinalizao
associado ao citoesqueleto na densidade ps-
sinptica (DPS) de quase todas as sinapses
glutamatrgicas excitatrias no crebro de
mamferos (GRABRUCKER et al., 2011;
GUNDELFINGER et al., 2006; KREIENKAMP,
2008; SHENG ,2000; KIM, 2000 apud JIANG, 2013;
EHLERS, 2013 ). Estudos em camundongos, que
analisam os efeitos de diferentes mutaes nesta
famlia de protenas, como o desenvolvido por
Jiang & Ehlers (2013) vm demostrando uma forte
associao com o fentipo autstico. Arons et al.
(2012) ressaltaram que tais mutaes estavam
sendo cada dia mais implicadas na patognese do
autismo.
Mutaes em SHANK 3 foram descobertas
primeiro e continuam sendo as mutaes que
melhor caracterizam o TEA em relao a famlia
SHANK (DURAND et al., 2007; BERKEL et al.,
2010; BERKEL et al., 2012; SATO et al., 2012 apud
JIANG, 2013; EHLERS,2013). Jiang & Ehlers (2013)
demonstraram que o SHANK3 um dos
principais genes conhecidos implicados na
etiologia do TEA.
SHANK3 um gene localizado no
cromossomo 22q13.3, que codifica a protena
Shank3, a qual funciona como protena da rea de
densidade ps-sinptica e atua regulando e
interagindo com outras protenas incluindo
protenas receptoras, de canais inicos, do
ISSN 1983-6708
citoesqueleto, enzimas e molculas de sinalizao
(GARCA PEAS, 2012; DOMNGUEZ-
CARRAL ,2012; PEREIRA-BENZANILLA, 2012;
GRABRUCKER et al., 2011; KREIENKAMP, 2008
apud JIANG, 2013; EHLERS,2013). O grande
nmero de protenas reguladas por shank3
executam uma variedade de funes na
e membrana ps-sinptica, incluindo a remodelao
do citoesqueleto base de actina, a formao de
sinapses, endocitose de receptores e regulao da
transmisso e plasticidade sinptica (JIANG, 2013;
EHLERS, 2013). Garca-Peas, Domngues-Carral
& Pereira- Benzila (2012) destacaram que Shank3
est intimamente relacionada com a
sinaptognese, estabilidade das sinapses,
maturao das espinhas dendrticas, estabilidade
dos receptores de glutamato e induo de
espinhas dendrticas funcionais. No se sabe ainda
se todas essas interaes protena- shank 3
/protena ocorrem in vivo e a funo exata dessas
interaes continua sendo investigada (JIANG,
2013; EHLERS, 2013).
3.1 Tipos de Mutaes que Podem Ocorrer
no Gene SHANK
Estudos tm mostrado vrios tipos de
defeitos moleculares identificados em SHANK3
em mais de 1000 pacientes com TEA (JIANG,
2013; EHLERS, 2013). Dentre eles, incluem deleo
da regio 22q13.3 e cromossomo em anel,
microdeleo, detectada pelo mtodo array,
microduplicao, translocaes, pequenas
delees intragnicas e mutaes pontuais
(JEFFRIES et al., 2005; WILSON et al., 2003 apud
JIANG, 2013; EHLERS, 2013; BOCCUTO et al.,
2013; DHAR et al., 2010 apud JIANG, 2013;
EHLERS, 2013; OKAMOTO et al., 2007 apud
JIANG, 2013; EHLERS, 2013; BONAGLIA et al.,
2011 apud JIANG, 2013; EHLERS, 2013; DURAND
et al., 2007; MOESSNER et al., 2007 apud JIANG,
2013; EHLERS, 2013).
bem conhecida a associao de TEA com
a deleo da regio 22q13.3 do gene SHANK3
designada como sndrome de Phelan-MC Dermid
(GARCAPEAS, 2012; DOMNGUEZ-CARRAL
,2012; PEREIRA-BENZANILLA, 2012). O estudo
de Wilson et al. apud Jiang & Ehlers (2013)
corrobora mostrando que SHANK3 mapeia uma
regio crtica da Sndrome de Phelen-McDemid, e
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J. V. S. C. Coutinho & R. M. V. Bosso
de acordo com Phelan apud Jiang & Ehlers (2013) o
comportamento autstico uma das caractersticas
clnicas principais dessa Sndrome.
Curiosamente, microdeleo em SHANK1
s penetrante em homens com TEA leve, em
famlias j estudadas (SATO et al., 2012 apud
JIANG, 2013; EHLERS ,2013). A base molecular
para penetrncia especfica de gnero relacionada
microdeleo em SHANK1 no imediatamente assim como em muitas reas do crtex cerebral, e
clara, mas pode ser uma oportunidade para
investigar os mecanismos subjacentes de risco
especfico do sexo masculino maior para TEA
(JIANG, 2013; EHLERS, 2013).
Microduplicaes de SHANK3 foram
relatadas em crianas com atraso de
desenvolvimento, sugerindo que a dosagem do
gene SHANK3 afeta a funo cerebral. Mais
recentemente, mutaes pontuais de SHANK2 e
delees de SHANK1 e SHANK2 tm sido
encontradas em pacientes com TEA e deficincia
intelectual (OKAMOTO et al., 2007 apud JIANG,
2013; EHLERS, 2013; BERKEL et al., 2010;
LEBLOND et al., 2012; O'ROAK et al., 2012.,
PINTO et al., 2010; SATO et al., 2012 apud JIANG,
2013; EHLERS 2013). De acordo com Jiang &
Ehlers (2013), o nmero de casos com mutaes
em SHANK2 ainda pequeno quando
comparados com mutaes em SHANK 3, mas
estudos continuam buscando por distrbios nesse
gene com relao ao TEA.
3.2 A Relao Entre o Gene SHANK, o
Neurotransmissor Glutamato e o TEA
Em sinapses glutamatrgicas, protenas
Shank interagem diretamente ou indiretamente
com os principais receptores de glutamato (Figura
1) que so receptores de N-metil-D-aspartato
(NMDA), os receptores de alfa-amino-3-hidroxi-
metil-5-4-isoxazolpropinico (AMPA) e os
receptores metabotrpicos de glutamato (mGluR)
(EHLERS, 1999; NAISBITT et al., 1999; TU et al.,
1999; UCHINO et al., 2006; VERPELLI et al., 2011
apud JIANG, 2013; EHLERS, 2013). Quando h
uma grande quantidade de glutamato expresso
em neurnios cultivados de camundongos, as
protenas da famlia Shank recrutam receptores
GluA1 e receptores de AMPA aumentando a
formao de novas sinapses (ROUSSIGNOL et al.,
2005 apud JIANG, 2013; EHLERS,2013). Garca-
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Peas, Domnguez-Carral & Pereira- Benzanilla
(2012) destacam que a famlia de protenas Shank
conecta receptores, principalmente os de
glutamato com o citoesqueleto de actina e da via
de transcrio ligada protena G.
De acordo com Guyton & Hall (2011), o
glutamato secretado por terminais pr-
sinpticos, em muitas vias sensoriais aferentes,
seu efeito, provavelmente, quase sempre
excitatrio, sabendo isso e conhecendo o papel das
protenas Shank em perpetuar o glutamato e seus
efeitos por meio do terminal ps-sinptico fica
fcil compreender que se houver alguma
anormalidade em SHANK haver uma perda, por
consequncia, nas sinapses glutamatrgicas, isso
deixa claro que o sistema SHANK- glutamato
desempenha um papel importante na
patofisiologia do autismo como sugeriu Cordeiro
& Vallada (2005).
Sabe-se que em camundongos, uma
hipoglutamatergia simula o comportamento
autstico (CORDEIRO, 2005; VALLADA, 2005).
Figura 1. Principais receptores de glutamato - Fonte:
PLISZKA, 2004; SILVEIRA, 2004.
No entanto, at o momento no est claro
como as interaes de SHANK com vrios
subtipos de receptores de glutamato so coorde-
nadas e reguladas em uma sinapse. Em neurnios
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cultivados de camundongos, konok-dow de de translocaes balanceadas acontece devido a

shank3 h uma reduo sinptica seletiva de mutaes de novo (BARRA et al., 1986). Dessa
mGluR5 (receptor de glutamato) resultando em forma, Barra et al. (1986) resolveram apresentar a
um prejuzo na sinalizao dependente desse relao entre mutaes de novo do tipo
receptor e da plasticidade sinptica (VERPELLI et translocao com autismo e retardo mental severo
al., 2011 apud JIANG,2013; EHLERS,2013). Se o e relataram um caso de gmeas homozigotas
mesmo ocorre em portadores do TEA ainda no ambas com autismo e retardo mental severo,que
est elucidado. apresentaram em seus caritipos uma
translocao entre o cromossomo 7 e o
cromossomo 20, aparentemente balanceada
4. MUTAES DE NOVO E SUA (Figura 2). Relatos como o de Barra et al. sugerem
RELAO COM A GENTICA DO TEA que translocaes tambm esto associadas com
No ano de 2004 Sebat et al. apud Geschwind VNCs que levam ao TEA em casos mais severos.
(2008) reportou que o avano mais notvel em
gentica havia sido impulsionado por descobertas
de que variaes regionais no nmero de cpias
de um gene, sejam elas herdadas ou vistas pela
primeira vez no indivduo, no vistas nos pais,
eram uma fonte significativa de variaes
genticas em seres humanos. Essas mutaes de
novo foram nos anos seguintes muito estudadas e
associadas ao TEA.
Variao do nmero de cpias (VNC) ou
mutao de novo, so formas de variao estrutural
no genoma, em que h um ganho ou perda de
uma regio cromossmica grande de 1 Kb de
tamanho (GESCHWIND, 2008). As VNCs so em
geral extremamente raras e apenas algumas
alteraes recorrentes foram descritas, tais como
as duplicaes 15q11-q13, microduplicaes
16p11.2 e delees 22q11-13( JAMAIN et al., 2003;
LAUMONNIER et al., 2004; JACQUEMONT et al.,
2006; MOESSNER et al., 2007 apud RIBEIRO, 2013).
Em um estudo recente desenvolvido por
Helsmoorte et al. (2014) com dez pacientes
apresentando TEA, e outras caractersticas como
deficincia mental e dismorfias faciais, observou- Figura 2. Caritipo de uma das gmeas, mostrando a
se uma nova mutao no gene ADNP, os translocao 7; 20t balanceada e pontos de ruptura e
pesquisados estimaram que este gene est mutado fuso nos centrmeros (setas). - Fonte: Barra, et al.,
em pelo menos 0,17% dos casos de TEA o que o 1986.
torna um dos mais frequentes genes associado a
A frequncia comumente reportada de
esse transtorno.
VNCs em pacientes autistas, no geral, de 8 a
Em 1972, muito antes dos avanos e
11,6 %. Considerando-se apenas alteraes de novo
descobertas em relao s mutaes de novo, Breg
entre famlias apresentando apenas um indivduo
apud Barra, et al. (1986) sugeriu que havia uma
afetado, varia de 5,6% a 10% e famlias com mais
maior incidncia de translocaes cromossmicas
de um afetado, varia de 2% a 5,5%, sugerindo que
balanceadas na populao com retardo mental
nos casos familiais, alelos de susceptibilidade
severo do que na populao normal, o que foi
podem ser transmitidos por pais no afetados e
confirmado posteriormente. A maior frequncia
atuam em conjunto para modular o risco de TEA

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J. V. S. C. Coutinho & R. M. V. Bosso
(SEBAT et al., 2007; MARSHAL et al., 2008;
CHRISTIAN et al., 2008; QIAO et al., 2009; PINTO
et al., 2010; ITSARA et al., 2010; GIRIRAJAN et al.,
2010, BREMER et al., 2011 apud RIBEIRO,2013).
Lee et al. apud Ribeiro (2013) props que
alteraes de novo ou herdadas de um genitor
afetado so mais provveis de serem patognicas,
entretanto, no se pode afirmar que alteraes
herdadas de genitores saudveis no estejam
contribuindo para a manifestao de um fentipo,
uma vez que essas podem ter penetrncia
incompleta (DELIN, 2012; SCHERER, 2012 apud
RIBEIRO, 2013).
VNCs podem englobar todo ou parte de
um gene, ou vrios genes e, ainda, elementos
regulatrios. Assim, muitas dessas variaes
podem estar envolvidas na etiologia de doenas
por mecanismo de dosagem gnica ou da
formao de produtos gnicos errneos devido
ruptura de sequncias codificantes
(MERIKANGAS et al., 2009; STANKIEWICZ, 2010;
LUPSKI, 2010 apud RIBEIRO, 2013). Entretanto,
estima-se que 12% a 15% do genoma humano
variem significantemente em nmero de cpias e
muitas dessas variaes, presentes em indivduos
aparentemente saudveis, abrangem um ou mais
genes (CARTER et al., 2007 apud RIBEIRO, 2013).
Portanto, ainda no se conhece a razo para
algumas alteraes apresentarem efeitos
fenotpicos e outras no, sendo a interpretao do
significado clnico de uma VNC um grande
desafio (RIBEIRO, 2013). Delven & Scherer apud
Ribeiro (2013) evidenciaram a penetrncia
incompleta de VNCs e ressaltaram que cerca de
40% das VNCs detectadas em indivduos autistas
so herdadas de pais saudveis.
4.1 Pais com idade mais avanada e a
ocorrncia de Mutaes de Novo
Mutaes de novo podem ser particular-
mente acentuadas nos filhos de pais mais velhos
(GESCHWIND, 2008). No estudo realizado por
Kong et al. (2012) se concluiu que a idade
avanada do pai um fator causal de novas
mutaes associadas a quadros de autismo.
Foram sequenciados 78 trades (me, pai e filho) e
os pesquisadores observaram que a incidncia de
mutao gentica aumentava de acordo com a
idade do pai, ou seja, quanto maior a idade
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paterna, maior a ocorrncia das mutaes. No
processo de sequenciamento, a idade materna foi
correlacionada com a do pai e, tambm estava
associada ao nmero de mutaes. No entanto,
quando a idade paterna e materna foi analisada
em conjunto, a idade do pai manteve-se altamente
significante, o que no ocorreu com a idade
materna (RIBAS, 2013; CUNHA, 2013). Kong et al.
(2012) demonstram que recombinaes gnicas
so maiores em mulheres do que em homens, e os
filhos de mes com idade mais avanada tm mais
recombinaes em cromossomos de origem
materna do que os de mes jovens. No entanto, os
homens transmitem um nmero muito maior de
mutaes para seus filhos do que as mulheres.
Alm disso, a idade do pai o fator dominante na
determinao do nmero de novas mutaes na
criana.
O material gentico do grupo analisado foi
composto por 78 filhos probandos: 44
apresentaram transtorno autstico, 21
esquizofrnicos e 13 includos por apresentarem
indivduos portadores dessas patologias em vrias
geraes anteriores (RIBAS, 2013; CUNHA, 2013).
Os pesquisadores concluram que quando a idade
do pai ultrapassa os 30 anos, a taxa de mutaes
de novo aumenta proporcionalmente. Salientaram
que essa mutao determinada pela idade
paterna no momento da concepo da criana, e
sofre um aumento de aproximadamente duas
chances de ocorrncia a cada ano completado pelo
pai. Tal modelo exponencial estima que as
mutaes paternas dobrem a cada 16,5 anos
(RIBAS, 2013; CUNHA, 2013).
4.2 Fatores Ambientais e a Ocorrncia de
Mutaes de novo
Segundo Geschwind (2008), a idade
paterna est associada com o aumento de
mutaes pontuais nas clulas da linhagem
germinativa masculina, e as condies genticas
complexas (como aquelas causadas por fatores
ambientais) associadas com o aumento da idade
paterna podem contribuir para uma porcentagem
maior de novas mutaes. De acordo com
Geschwind (2008), dados de estudos que associam
a idade paterna com a ocorrncia de novas
mutaes sugerem um dos muitos mecanismos
potenciais pelos quais fatores ambientais podem
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J. V. S. C. Coutinho & R. M. V. Bosso
desempenhar um papel na formao de novos
acontecimentos genticos causando autismo,
como o acmulo de mutaes na linhagem
germinal masculina. O trabalho de Kong et al.
(2012) demonstrou que as caractersticas
demogrficas modulam a evoluo de um
conjunto de genes, por meio das foras de deriva
gentica, fluxo gnico e seleo natural. Transies apresentam sinais mais positivos de correlao
demogrficas, como o aumento da idade em que
os casais tm filhos, podem ter impacto
considervel sobre a taxa de criao genmica,
atravs de mutaes (KONG et al., 2012). Sendo
assim, Jiang et al. apud Geschwind (2008) explicam
que determinados hapltipos herdados podem
tornar regies especficas mais vulnerveis aos
agentes mutagnicos aumentando a frequncia de
mutaes, alm disso, algumas regies podem ser
mais vulnerveis a determinados fatores
ambientais e desse modo afetar a estrutura da
cromatina ou a expresso gnica; podendo levar
ao desenvolvimento do TEA.
5. A AMPLA VARIAO CROMOSS-
MICA ASSOCIADA AO TEA
De acordo com Fleischer (2012), anomalias
de quase todos os cromossomos j foram
associadas ao autismo; Gupta & State (2006)
sugerem que mltiplos loci, em vrios
cromossomos, interagem para levar as
manifestaes do TEA. Mesmo que seja
amplamente aceito que no h um gene nico do
autismo, difcil predizer o nmero de regies
genticas, cromossomos ou loci, que contribuam
para o desenvolvimento do transtorno. Estimou-se
que aproximadamente 15 genes possam estar
envolvidos, o que pode acabar sendo uma
significativa subestimao do nmero total que
pode levar ao desenvolvimento de um fentipo ou
at mesmo o aumento do seu risco (GUPTA, 2006;
STATE, 2006). No entanto, os mesmos autores
destacam que as primeiras evidncias
reproduzveis que implicam regies
cromossmicas e genes especficos no TEA j
foram apresentadas, Carvalheira, Vergani &
Brunoni (2004) demonstraram que a primeira
triagem ampla de todo o genoma para regies
cromossmicas envolvidas no autismo clssico
incluiu aproximadamente 354 marcadores
ISSN 1983-6708
genticos, localizados em oito regies dos
cromossomos 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19 e 22. O estudo
de Gardia, Tuchman & Rotta (2004) utilizando
anlises de ligao genmica encontrou sinais
fortemente positivos de correlao com o autismo
nos cromossomos 2, 7, 1 e 17. Estudos tm
demonstrado que os cromossomos 2 e 7
com o autismo, mais particularmente as regies 2q
e 7q e ainda ressaltam que esta positividade
aumenta quando se estudam somente autistas
com dficits severos de linguagem
(CARVALHEIRA, 2004 ; VERGANI, 2004;
BRUNONI, 2004; GARDIA, 2004; TUCHMAN,
2004; ROTTA, 2004).
Segundo Moraes (2014), a identificao de
cromossomos e genes candidatos para o autismo
promete ajudar a esclarecer a fisiopatologia dessa
sndrome trazendo oportunidades para o
desenvolvimento de novos tratamentos,
entretanto sugere que a investigao gentica do
autismo no deve apenas isolar os genes
relevantes, mas tambm entender a funo destes
genes e a relao entre os diferentes nveis causais
do autismo.
5.1 Cromossomos 2 e 7
Muitos pesquisadores identificaram
regies no cromossomo 2 que apresentam
sugestiva ou significativa ligao gentica com o
autismo, trs grupos relataram evidncias
implicando o cromossomo 2, achados que se
fortalecem quando as amostras so estruturadas.
Em um estudo com 152 pares de irmos afetados
(PIAs), um escore de logaritmo de chances
multiponto (ELCM) de 3,74 foi calculado em
2q31.1. Quando se analisou o subconjunto de PIAs
que preencheu critrios diagnsticos estritos (n
= 127), o ELCM aumentou para 4,80. Torna-se
importante ressaltar que os critrios estritos
incluram 84 PIAs em que um irmo preenchia
critrios de Transtorno Invasivo de
Desenvolvimento (TID) que no era o autismo.
Uma anlise genmica independente identificou
uma ligao gentica sugestiva dentro do mesmo
grupo cromossmico e um terceiro estudo
tambm identificou uma sugestiva ligao
gentica quando os pacientes foram estratificados
Revista Cientfica do ITPAC, Araguana, v.8, n.1, Pub.4, Janeiro 2015
J. V. S. C. Coutinho & R. M. V. Bosso
com base em certas caractersticas de linguagem
(GUPTA, 2006; STATE, 2006).
O cromossomo 7q a regio mais
frequentemente implicada nos estudos genmicos
e TEA (GUPTA, 2006; STATE, 2006). Gardia,
Tuchman & Rotta (2004) citam que em 1998 o
Consrcio Internacional para o Estudo da
Gentica Molecular do Autismo encontrou
evidncias de suscetibilidade no brao longo do
cromossomo 7 em uma regio previamente
associada a um distrbio familiar severo de
linguagem, mas somente em um subgrupo de 56
famlias do Reino Unido. O gene responsvel por
esse transtorno severo de linguagem foi
identificado como um fator de transcrio
putativo (FOXP2) (GARDIA, 2004; TUCHMAN,
2004; ROTTA, 2004). Esse gene est localizado na
regio 7q31.7 ; expresso no crebro fetal e
adulto, ocupando importante papel no crebro e
tambm em outros rgos como pulmo e
intestinos (WASSINK, 2002 Apud MORAES, 2014).
Wassink apud Moraes (2014) acrescenta que o
FOXP2 necessrio para o desenvolvimento pleno
da linguagem e da fala de tal forma que durante a
embriognese uma cascata de acontecimentos
biolgicos pode ocorrer relacionada a este gene e
afetar o desenvolvimento da linguagem e a
incidncia de TEA
Outro gene localizado no cromossomo 7
com uma possvel associao com o autismo o
gene que codifica a reelina (RELN), localizado na
regio 7q22.7. A reelina uma protena
encontrada principalmente no crebro e que
desempenha importante papel em seu
desenvolvimento (GARDIA, 2004; TUCHMAN,
2004; ROTTA, 2004; MORAES, 2014;
ABDOLMALEKY, 2005; CHENG, 2005; RUSSO,
2005; SMITH, 2005; FARAONE, 2005; WILCOX,
2005; TSUANG, 2005 apud MORAES, 2014). Tal
protena atua como guia para a migrao neuronal
durante o desenvolvimento cerebral,
principalmente do crtex cerebral, do cerebelo, do
hipocampo e do tronco cerebral (GARDIA, 2004;
TUCHMAN, 2004; ROTTA, 2004). Abdolmaleky,
Cheng, Smith, Faraone, Wilcox & Tsung apud
Moraes (2014), destacam que este gene
candidato associao com o autismo e tambm
com uma srie de distrbios psicobiolgicos.
ISSN 1983-6708
Moraes (2014), prope que a regio 7q31.7,
pode estar implicada no TEA. Nesta regio
encontra-se o gene MET, o qual importante para
o desenvolvimento do crebro, em especial o
neocrtex e cerebelo. Ao que parece, uma variante
gentica interrompe a transcrio de MET, o que
por sua vez aumenta a probabilidade de
incidncia de TEA (CAMPBELL, 2006;
SUTCLIFFE, 2006; EBERT, 2006; MILITERNI,
2006; BRAVACCIO, 2006; TRILLO, 2006; LEVITT,
2006 apud MORAES, 2014).
Recentemente, os resultados mais
animadores foram relatados em relao ao gene
EN2 codificado pela regio 7q36.3. Este gene
fundamental para o desenvolvimento do
mesencfalo e do cerebelo (BENAYED, 2005;
GHARANI, 2005; ROSSMAN, 2005; MANCUSO,
2005 LAZAR, 2005 KAMDAR, 2005; MILLONIG,
2005 apud MORAES, 2014). Ele atraiu a ateno
pelo fato de que as anormalidades do cerebelo
encontram-se entre os achados mais consistentes
dos estudos patolgicos e de neuroimagem em
TEA. Camundongos que expressam o EN2
mutante ou falta da protena exibem uma
patologia cerebelar similar aos achados ps-morte
em algumas amostras de TEA e de acordo com
Moraes (2014), apresentam menor nmero de
clulas de Purkinje. Seu locus cromossmico
tambm tem sido um foco de ateno com base
nos estudos de ligao gentica. Portanto, o EN2
tanto um gene candidato funcional quanto
posicional (GUPTA, 2006; STATE, 2006).
Carvalheira, Vergani & Brunoni (2004)
acrescentaram que a maioria dos trabalhos
convergia para a regio 7q22-q33. Na regio 7q22,
o gene RELN, que codifica uma glicoprotena
amplamente secretada na migrao neuronal,
pode apresentar alteraes que afetam o
desenvolvimento cortical e cerebelar
(CARVALHEIRA, 2004; VERGANI, 2004;
BRUNONI, 2004).
As anormalidades no cromossomo 7q
foram encontradas em numerosos casos de TEA.
A combinao de dados de ligao gentica, a
presena de loci relacionados linguagem e o fato
de que mltiplos genes candidatos intrigantes so
mapeados nesse intervalo tm atrado
considervel interesse de pesquisadores do
autismo. Estudos demonstraram que uma
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J. V. S. C. Coutinho & R. M. V. Bosso
transposio de herana materna entre os
cromossomos 7 e 13, t(7;13)(q31.3;q21) mat
interrompeu o gene RAY1, um supressor da
tumorigenicidade. Em um segundo caso, foi
encontrada uma transposio equilibrada em dois
gmeos monozigticos concordantes para o
autismo que interrompeu a nova transcrio
AUTS2 em 7q11.2, que altamente expressa no
crebro (GUPTA, 2006; STATE,2006).
A regio 7q uma rea de intenso interesse
por vrias razes, incluindo mltiplos sinais
sugestivos de ligao gentica encontrados neste
cromossomo e, mesmo que estejam dispersos em
uma grande rea, no incomum que os picos de
ligao gentica sejam amplos e variem segundo
os estudos. Uma segunda fonte de interesse foi a
identificao de vrios rearranjos cromossmicos
envolvendo este intervalo em pacientes com TEA.
Finalmente, numerosas transcries com
expresso cerebral mapeiam o brao longo do
cromossomo 7, tais transcries possuem funes
conhecidas que poderiam estar envolvidas na
fisiopatologia do TEA. Estas incluem o FOXP2 no
7q31.1, que apresenta-se mutado em um grave
transtorno de fala e de linguagem, e EN2 que
mostrou fortes evidncias de associao com
autismo em estudos recentes(GUPTA, 2006;
STATE,2006).
5.2 Cromossomo 15
Sols-Aes, Delgado-Luengo & Hernndez
(2007) relataram que existem evidncias genticas,
bioqumicas e anatomopatolgicas que apoiam a
hiptese de que no autismo existe uma disfuno
na via GABArgica parcialmente responsvel pela
etiologia do TEA. Nesse sentido, uma das regies
do genoma mais estudada o intervalo 15q11-q13,
onde se encontram os genes que codificam as
regies 3, 5 e 3 do receptor A do cido gamma-
aminobutrico (GABAA) (SOLS-AES, 2007;
DELGADO-LUENGO,2007; HERNNDEZ,2007).
No entanto, Gupta & State (2006) afirmam que
poucos estudos genmicos fornecem evidncias
de ligao gentica no cromossomo 15q11-q13,
apesar de ser um dos stios sugestivos mais
frequentes relacionados ao TEA.
Gardia, Tuchman & Rotta (2004)
ressaltaram que estudos tm descrito uma
possvel associao entre autismo e duplicaes
ISSN 1983-6708
citogenticas do brao proximal do cromossomo
15. De acordo com Sols-Aes, Delgado-Luengo &
Hernndez (2007) aproximadamente 3 a 4% dos
indivduos com autismo tm uma duplicao na
regio proximal 15q, sendo que esta mesma regio
est implicada nas sndromes de Prader- Willi e
Algeman que podem incluir dentro de seus
fentipos a conduta autista.
Um grupo de pesquisadores utilizou um
novo mtodo estatstico conhecido como anlise
de subgrupos ordenados (ASO) e identificou
evidncias de ligao gentica com o fentipo
insistncia na repetio na regio 15q11-
13(GUPTA, 2006; STATE, 2006). Nessa regio est
presente um gene que codifica as subunidades 3,
5 e 3 do receptor GABAA na qual se tem
descrito um grande nmero de marcadores
genticos para TEA (SOLS-AES, 2007;
DELGADO-LUENGO, 2007; HERNNDEZ,2007).
GABA o principal neurotransmissor inibidor
cerebral (GUPTA, 2006; STATE, 2006). Depois da
liberao das vesculas de cido gama-amino-
butrico ( GABA) pela membrana pr-sinptica, o
receptor ps-sinptico GABAA ativado,
resultando em uma entrada do on cloro na clula
e consequentemente hiperpolarizao da
membrana, isto diminui a excitabilidade eltrica
do neurnio ps-sinptico (SOLS-AES, 2007;
DELGADO-LUENGO, 2007; HERNNDEZ,
2007).
Vrios estudos independentes tm descrito
nveis elevados de GABA no plasma de crianas
autistas (SOLS-AES, 2007; DELGADO-
LUENGO, 2007; HERNNDEZ, 2007). De acordo
com Sols-Aes, Delgado-Luengo & Hernndez
(2007) a neurotransmisso GABArgica extensa
a nvel do sistema nervoso central e os defeitos
podem estar localizados em certas reas cerebrais
com mudanas compensatrias em outras reas.
Uma possibilidade, entre muitas, que os nveis
plasmticos elevados de GABA em autistas,
refletem um elemento compensatrio na liberao
pr-sinptica de GABA em resposta a uma
hiposensibilidade a um subgrupo de receptores
GABA. Isto pode produzir um aumento na
ativao ps-sinptica de outros subtipos normais
de receptores GABA, resultando em alteraes
complexas da funo GABArgica ao longo do
Revista Cientfica do ITPAC, Araguana, v.8, n.1, Pub.4, Janeiro 2015
J. V. S. C. Coutinho & R. M. V. Bosso
crebro de pacientes autistas (SOLS-AES, 2007;
DELGADO-LUENGO,2007; HERNNDEZ,2007).
Moraes (2014) elenca outro gene presente
no cromossomo 15 associado ao autismo, o
UBE2A codificado pela regio 15q11.2. Esse gene
est ligado modificao de protenas com repetitivos (GUPTA, 2006; STATE, 2006).
ubiquitina, que em tese um importante
mecanismo celular para o direcionamento de
protenas anormais ou de curta durao. A enzima
sintetizada necessria para a reparao de danos
posterior a replicao do DNA, nesse sentido,
executa importante papel na regulao
transicional (LAUMONNIER, 2009;
SHOUBRIDGE, 2009; ANTAR, 2009; NGUYEN,
2009; VANESCH, 2009; KLEEFSTRA, 2009;
RAYNAUD, 2009 apud MORAES, 2014).
5.3 Outros Cromossomos
De acordo com Gupta & State (2006)
estudos tm focado a regio 17q, com resultados
considerveis. Moraes (2014) relata que a regio
17q11.2 est fortemente associada ao TEA. Nessa
regio est presente o gene 5-HTT que codifica
uma protena integral de membrana, a qual
transporta o neurotransmissor serotonina de
espaos sinpticos e pr-sinpticos (CONROY,
2004; MEALLY, 2004; KEARNEY, 2004;
FITZGERALD, 2004; GILL, 2004; GALLAGHER,
2004 apud MORAES, 2014). Carvalheira, Vergani
& Brunoni (2004) citam os genes 5-HTRs, tambm
presentes nesta regio e que possivelmente esto
associados ao autismo. Esses genes codificam os
receptores de serotonina na membrana ps-
sinptica. Acredita-se que a ao de Serotonina no
sistema nervoso seja inibitria nas regies
superiores do sistema nervoso, auxiliando no
controle do humor do indivduo (GUYTON, 2011;
HALL, 2011). Um polimorfismo nestes genes foi
mostrado em correlao com a baixa capacidade
de absoro de serotonina, o que desempenha um
papel na morte sbita, no comportamento
agressivo, na incidncia de Alzheimer, na
susceptibilidade a depresso e tambm ao autismo
(CONROY, 2004; MEALLY, 2004; KEARNEY,
2004; FITZGERALD, 2004; GILL, 2004;
GALLAGHER, 2004 apud MORAES, 2014).
Outro gene tambm presente no intervalo
17q11 o SLC6A4, que codifica um transportador
de serotonina que est envolvido na recaptao da
ISSN 1983-6708
serotonina sinptica. Consequentemente, uma
mutao nesse gene levaria a um acmulo de
serotonina. A hiperserotonemia das plaquetas
encontrada em um tero dos indivduos com
autismo e pode estar associada a comportamentos
Dada predominncia masculina no
autismo, que apresenta uma proporo de
homens: mulheres de 4 para 1, foi levantada a
hiptese de que as amostras estratificadas por
gnero podem revelar os loci que predispem os
meninos a este transtorno. Seguindo esse objetivo,
um estudo subdividiu 257 famlias do banco de
dados Autism Genetic Resource Exchange (AGRE)
em grupos afetados com somente homens e os que
continham apenas mulheres. As anlises de
ligao gentica produziram um escore LOD de
3,2 no 17q11 no conjunto total de dados, que
aumentou para 4,3 nas famlias somente com
homens (GUPTA, 2006; STATE, 2006).
O gene AVPR1a presente na regio
12q14q.15 um forte candidato gentico para o
autismo. A protena codificada por este gene atua
como receptora de vasopressina arginina. Estudos
mostram que a vasopressina arginina (AVP)
aumenta a frequncia de uma srie de
comportamentos sociais. O comportamento e a
distribuio neural dos receptores de vasopressina
arginina variam de forma bastante ampla entre os
mamferos. Ao que parece a maior parte desta
variedade definida pelo gene AVRPR1a (YANG,
2010; CHO, 2010; YOO, 2010; PARK, 2010; YOE,
2010; KIM, 2010 apud MORAES, 2014).
Outro cromossomo possivelmente
envolvido no TEA o cromossomo 20. Na regio
20p13 encontra-se o gene OXT. Esse gene codifica
uma protena precursora de oxitocina, a qual um
hormnio da hipfise posterior sintetizado como
precursor inativo do hipotlamo. Este hormnio
est associado s funes envolvidas na cognio
social, tolerncia e comportamento sexual. A
hipermetilao do OXT pode contribuir para o
desenvolvimento do autismo, ao que parece por
conta da desregulao epigentica (GREGORY,
2009; CONNELLY, 2009; TOWERS, 2009;
JOHNSON, 2009; BISCOCHO, 2009;
MARKUNAS, 2009; PERICAK-VANCE, 2009 apud
MORAES, 2014).
Revista Cientfica do ITPAC, Araguana, v.8, n.1, Pub.4, Janeiro 2015
J. V. S. C. Coutinho & R. M. V. Bosso
6. SNDROME DO CROMOSSOMO X
FRGIL
Barra et al. (1986) reportaram que entre as
investigaes etiolgicas que podem causar ou
estar associadas ao autismo, a Sndrome do
Cromossomo X-Frgil a mais frequente. Oliveira
et al. (2004) salientaram que a Sndrome do
Cromossomo X- Frgil destaque entre as
doenas genticas associadas ao comportamento
autstico e que ainda no est esclarecido se o
comportamento autstico parte do espectro da
sndrome ou se o X frgil parte do espectro
autista, ou se so dois distrbios distintos com
aumento da comorbidade.
A sndrome do Cromossomo X- Frgil
resulta de mutaes no gene Fragile Mental
Retardation 1 (FMR-1), o qual deixa de expressar
uma protena essencial para as funes cerebrais
normais. Essa Sndrome a forma mais comum de
atraso mental hereditrio, afeta cerca de 1 em cada
1000 indivduos da populao e possui uma
incidncia entre os casos de autismo variando de 0
a 20% (OLIVEIRA et al., 2004). Carvalheira,
Vergani & Brunoni (2004) relatam que 30% dos
indivduos com X- Frgil apresentam TEA.
De acordo com Ballone apud Frana (2011),
a doena muito mais frequente em meninos que
em meninas, talvez porque no homem h apenas 1
cromossomo X, portanto, sendo este X defeituoso,
no haver outro X sadio para compensar como
ocorre na mulher que tm 2 cromossomos deste
tipo. Boy et al. (2001) relataram que a incidncia da
Sndrome do Cromossomo X-Frgil entre homens
e mulheres estimada em 1/4.000 homens e
1/6.000 mulheres.
Segundo Oliveira et al. (2004), as
manifestaes fsicas da Sndrome do
Cromossomo X-frgil incluem macroorqudismo,
orelhas grandes; em abano e mandbula
proeminente, e dentre as manifestaes cognitivas
esto includas retardo mental moderado a severo
e comportamento autstico. Frana et al. (2011)
relatam o caso de um adolescente de 13 anos com
suposto diagnstico de Sndrome do Cromossomo
X- Frgil que apresenta traos de autismo e
hipercinese, alm de ausncia de contato visual,
ausncia de linguagem e desenvolvimento
intelectual abaixo da mdia.
ISSN 1983-6708
6.1 A Patogenia da Sndrome do
Cromossomo X Frgil
A patogenia molecular desta doena
envolve uma expanso repetida de trinucleotdeos
(CGG)n localizada na poro 5 no traduzida do
primeiro xon do gene FMR-1, levando a uma
hipermetilao do promotor e reprimindo a
expresso do mesmo. Isto reduz efetivamente ou
impede a produo da protena FMRP, essencial
para a funo cerebral normal. O nvel desta
protena entre os afetados varia e influencia na
gravidade do retardo mental. Quando a
hipermetilao ocorre, a enzima necessria para a
transcrio est impossibilitada de se ligar
regio promotora e iniciar este processo. O
resultado final que o RNA mensageiro no
produzido, uma condio que leva ao
silenciamento transcricional do gene (OLIVEIRA
et al., 2004).
O nmero de repeties CGG no gene
FMR-1 na populao normal, varia de 6 a 50
repeties, sendo considerado como
polimorfismo. Em portadores no afetados, esta
sequncia est repetida entre 60 e 200 vezes, um
evento conhecido como pr-mutao. Os
indivduos afetados, contudo, possuem mais de
200 repeties, ou seja, mutao completa
(OLIVEIRA et al., 2004).
Vrios centros de diagnstico molecular de
todo o mundo usam tcnicas de PCR para
diagnosticar e caracterizar a presena e o tamanho
da repetio CGG, pois a expanso est associada,
na maioria dos casos com alteraes fenotpicas
(OLIVEIRA et al., 2004).
Oliveira et al. (2004) desenvolveram um
estudo com 25 pacientes do sexo masculino
portadores de Transtornos Invasivos do
Desenvolvimento (TID), que caracterizam-se por
prejuzo severo do desenvolvimento,
comportamento estereotipado, interesses e
atividades restritas e incluem cinco diagnsticos
diferentes: Transtorno Desintegrativo da Infncia,
Transtornos Invasivos do Desenvolvimento Sem
Outra Especificao, Sndrome de Rett e de
Aspeger e o Autismo, com o objetivo de
investigar a presena de mutao completa
(indivduo afetado) do gene FMR-1, utilizando a
tcnica de Reao em Cadeia da Polimerase (PCR).
Entre os 25 pacientes estudados, 1 apresentou a
Revista Cientfica do ITPAC, Araguana, v.8, n.1, Pub.4, Janeiro 2015
J. V. S. C. Coutinho & R. M. V. Bosso
mutao completa, o que indicou uma frequncia
de 4%. Oliveira et al. (2004), destacaram que esta
frequncia representa um fator etiolgico
importante e deve ser investigada em todo
indivduo com distrbios comportamentais, com
destaque para o autismo. Gupta & State (2006)
demonstram que do ponto de vista clnico, anlise
cromossmica e outros testes genticos em
pacientes com TEA pode apontar para a Sndrome
do Cromossomo X-Frgil e que pela alta
incidncia de mutaes do cromossomo X-Frgil
em pacientes com TEA, testes como estes devem
fazer parte da investigao de forma rotineira.
6.2 A Herdabilidade da Sndrome do Cro-
mossomo X Frgil
A herana da Sndrome do Cromossomo
X-Frgil (SXF) apresenta-se incongruente aos
padres mendelianos clssicos. O aspecto mais
intrigante da SXF sua penetrncia incompleta
tanto em homens quanto em mulheres portadores
da mutao. Isto se torna peculiar nos casos dos
homens transmissores normais (NTMs) que
transmitem a mutao para seus netos atravs de
suas filhas, mas aparentemente no so afetados
(HAGERMAN, 1999 apud RODRIGUEIRO, 2006).
Mais peculiar ainda so as probabilidades
de deficincia mental baseadas no acometimento
dos parentes. Isto se tornou conhecido na
literatura como o paradoxo de Sherman, onde a
probabilidade de deficincia mental aumentada
atravs do nmero de geraes por onde a
mutao transmitida, e maior tanto para filhos
e filhas de mulheres afetadas, como para as
mulheres com irmos afetados (SHERMAN et al.,
apud RODRIGUEIRO, 2006).
A Figura 3 ilustra o paradoxo de Sherman
atravs de uma genealogia imaginria. Nota-se na
Figura que h um aumento da probabilidade de
ocorrncia da deficincia mental medida que as
geraes se sucedem. Uma vez que indivduos
afetados so encontrados, as probabilidades se
aproximam das esperadas na herana mendeliana,
entretanto, nas geraes iniciais, probabilidades
significantemente reduzidas so encontradas
(RODRIGUEIRO, 2006).
ISSN 1983-6708
Figura 3. O paradoxo de Sherman. Ilustrao de riscos
de deficincia mental baseados na posio do
heredograma. - Fonte: Rodrigueiro, 2006.
7. CONSIDERAES FINAIS
Mediante ao exposto conclui-se que h um
forte componente gentico na etiologia do
autismo. Sendo a gentica do autismo complexa,
pois no h um nico locus, um nico gene ou um
nico cromossomo envolvido e sim um conjunto
complexo de anomalias cromossmicas que
interagem e levam ao comportamento autstico,
talvez a grande variedade fenotpica do autismo
se deva a uma grande variedade gentica.
Genes que codificam protenas envolvidas
nas sinapses vm sendo cada vez mais estudados,
entre eles os genes da famlia SHANK, que so
genes que codificam protenas andaimes
envolvidas na manuteno geral das sinapses e
perpetuao do neurotransmissor glutamato na
membrana ps-sinptica; sendo que alguns
estudos sugerem que a perda na ao do
glutamato possa levar ao comportamento
autstico.
Outro gene envolvido na manuteno das
sinapses aquele presente no cromossomo 15, que
codifica o receptor GABAA essencial para a
perpetuao do neurotransmissor GABA, uma vez
que vrios estudos demostraram que h nveis
elevados de GABA no plasma de crianas autistas.
O cromossomo 17 tambm codifica um
gene envolvido na manuteno das sinapses e
perpetuao de serotonina. A serotonina um
neurotransmissor envolvido no equilbrio do
humor em mamferos e segundo alguns
Revista Cientfica do ITPAC, Araguana, v.8, n.1, Pub.4, Janeiro 2015
J. V. S. C. Coutinho & R. M. V. Bosso
pesquisadores sua ausncia em autistas pode estar
envolvida com a repetio de movimentos.
Os cromossomos 7 e 2 so os cromossomos
com uma maior relao com o autismo, segundo
alguns estudos, provavelmente envolvidos nas
dificuldades de linguagem.
Mutaes de novo vm sendo muito
estudadas nos ltimos anos e esto fortemente
associadas ao TEA. Essas mutaes acontecem
nos filhos de pais que no apresentam nenhum
trao autistco, o que leva os pesquisadores a
chamar os filhos de reservatrios para estas
mutaes. Uma explicao para a ocorrncia
dessas mutaes que medida com que os pais
envelhecem, acumulam mutaes nas clulas da
linhagem germinativa que so passadas para o
embrio no ato da concepo, no entanto,
mutaes na linhagem germinativa masculina tm
uma maior penetrncia.
A Sndrome do Cromossomo X-frgil est
associada ao comportamento autstico, de acordo
com alguns autores, e trata-se de uma repetio
exagerada de um grupo de bases nitrogenadas
presentes no cromossomo X, essa repetio leva a
uma hipermetilao que impede a formao de
uma protena essencial para a manuteno do
sistema nervoso. importante que em casos de
TEA se investigue a ocorrncia da Sndrome do
Cromossomo X-frgil, pois essa tem uma
incidncia considervel nestes casos.
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