Relatório Final

Dados do Relatório
Nome do Plano PREVALÊNCIA MUNDIAL DE ANEUPLOIDIAS CROMOSSÔMICAS SEXUAIS

Nome do Estudante MARIA VITORIA DA SILVA PAULA CIRILO

Orientador(a) ANTONIO MÁRCIO TEODORO CORDEIRO SILVA

Projeto de Pesquisa AVALIAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DE ANEUPLOIDIAS E CARACTERIZAÇÃO DE

DOENÇAS GENÉTICAS RARAS

Grupo de Pesquisa ASPECTOS BIOPSICOSSOCIAIS EM AMBIENTE E SAÚDE

Introdução
As anormalidades cromossômicas podem ser entendidas como qualquer alteração na estrutura ou no número de
cromossomos, sejam eles autossômicos (1 até 22) ou sexuais (X e Y). As alterações estruturais, por sua vez,
podem ocorrer por meio de deleção, duplicação, translocação ou inversão dos cromossomos. A análise
citogenética tem papel fundamental na identificação dessas alterações e no diagnóstico de desordens genéticas,
atraso no desenvolvimento, desabilidades intelectuais e cânceres (POLIPALLI et al., 2016).

Além disso, essas análises já permitiram a descoberta de mais de 100.000 desordens cromossômicas, bem como
a informação de que cerca de 10% dos espermatozoides e 25% dos oocistos maduros possuem alguma alteração
cromossômica. Essas anormalidades são comuns em casos de abortos espontâneos e afetam até 0,5% dos
nascidos vivos, contribuindo, significativamente, para as taxas de mortalidade e morbidade neonatal (POLIPALLI
et al., 2016).

As anormalidades cromossômicas sexuais, portanto, são caracterizadas por alterações, numéricas ou estruturais,
nos cromossomos sexuais, X e/ou Y. Essas anomalias estão entre as alterações genéticas mais comuns e são
causas importantes de infertilidade humana. Além disso, recentemente, a perda de um cromossomo sexual foi
apontada como uma característica comumente observada nas neoplasias hematológicas (AVDIC et al., 2017;
HIROTA et al., 2017; LI, 2011; WENG, 2016).

Essas anomalias podem resultar em uma série de sintomas, que envolvem, não somente, características sexuais,
como: baixa/alta estatura, falência ovariana, azoospermia, oligozoospermia, infertilidade, redução da capacidade
intelectual, prejuízo das habilidades motoras e deficiências mentais. Ademais, podem apresentar, também,
dificuldades na inibição, na flexibilidade mental, na atenção sustentada, na memória de trabalho e no
desenvolvimento de habilidades verbais (AVDIC et al. 2017; ZHANG et al., 2017).

Dentre as anormalidades que envolvem alterações numéricas, têm-se como exemplo: síndrome de Klinefelter
(SK; 47,XXY); síndrome de Turner (ST; 45,X); síndrome do duplo Y (SDY; 47,XYY); e síndrome do triplo X (STY;
47,XXX). Já entre aquelas relacionadas, com alterações estruturais, têm-se algumas: deleção da região Yp;
deleção da região Yq; translocação do Y; duplicação da região Xq; variação da síndrome de Turner em mulheres;
deleção da região Xq; translocação do X (LI, 2011).

Entretanto, ainda há poucos estudos que abordem, de maneira unificada, a prevalência e os principais sinais e
sintomas dessas anormalidades, principal objetivo desta pesquisa. Além disso, elucidar essas características é de
fundamental importância para a prática clínica da carreira médica, sobretudo dos profissionais que trabalham com
genética, pois poucos indivíduos com essas síndromes recebem diagnóstico, consequentemente, o devido
aconselhamento genético necessário, comprometendo, assim, o tratamento e a qualidade de vida desses
pacientes.

Objetivo Geral
Determinar a prevalência de diferentes anormalidades cromossômicas sexuais publicadas na literatura mundial.

Objetivos Específicos
¿ Identificar as anormalidades cromossômicas sexuais mais prevalentes na literatura mundial, com ênfase nas
aneuploidias; ¿ Caracterizar, por meio da descrição dos principais sinais e sintomas, as anormalidades
cromossômicas sexuais mais prevalentes; ¿ Avaliar a associação das anormalidades cromossômicas sexuais
com a idade gestacional e a idade materna.

Materiais e Métodos
Trata-se de uma revisão sistemática, com dados obtidos em artigos científicos, publicados no período de 2000 a
2020, nas seguintes bases de dados: Periódicos CAPES; SciELO e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS). Para a
identificação dos artigos, os descritores foram selecionados no DeCS/MeSH (Descritores em Ciências da Saúde)
e as seguintes combinações foram utilizadas: sex chromosome aberrations (aberrações cromossômicas sexuais)
AND symptoms (sintomas); e sex chromosome aberrations AND prevalence (prevalência). Os filtros de seleção
utilizados foram: humans (humanos); aberrações dos cromossomos sexuais; cromossomos humanos X;
cromossomos humanos Y e transtornos dos cromossomos sexuais. Foram excluídos estudos que tenham sido
realizados em animais ou cujo resumo não estava disponível para leitura no momento da busca.

Inicialmente, havia 9.317 artigos disponíveis (somadas as bases de busca), dos quais, 3.128 permaneceram
disponíveis após a aplicação dos filtros acima descritos. Desses, 354 foram selecionados, após a leitura inicial
dos títulos e dos resumos, porém, devido à grande quantidade de artigos, foi estabelecido um novo filtro:
publicações nos últimos 5 anos (2016 até o ano de 2020). Dessa forma, 80 artigos permanecerem para serem
lidos integralmente.

Os estudos selecionados foram lidos na íntegra para a coleta dos dados, que consistia na busca pelas seguintes
informações: prevalência das principais alterações cromossômicas sexuais, tipos de alterações cromossômicas
(clássicas e mosaicos), sinais e sintomas das síndromes mais prevalentes, idade gestacional e materna. Após a
exclusão dos trabalhos que não corresponderam aos objetivos, 35 artigos foram incluídos neste estudo.

A tabulação dos dados foi realizada em planilhas eletrônicas com a utilização do software Microsoft Excel ®. Para
o cálculo das frequências absolutas e relativas percentuais foi utilizado o pacote estatístico BioEstat® 5.3.

Por se tratar de um estudo exploratório, em que a coleta de dados provém de artigos científicos, outrora
publicados, e que não há o contato com pacientes de forma direta ou indireta, o presente estudo não necessitou
de ser submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da Pontifícia Universidade Católica de Goiás (PUC Goiás).

Resultados
Das alterações identificadas, deleções do cromossomo Y foram as mais encontradas, com frequência absoluta (n)
de 702 casos e frequência percentual de 4,7%. Dentre elas, as deleções da região AZFc foram as mais
prevalentes (n=456; 4,7%), seguida pelas regiões AZFb+c (1,2%); AZFb (0,83%); AZFa+b+c (0,31%); AZFa
(0,29%); AZFa parcial (0,08%); e AZFa+b (0,08%) (AL-JANABI et al.; LI et al.(a); LI et al.(b); WASEEM et al.; ZHU
et al., 2020; BEG et al.; CHABCHOUB et al., 2019; XIE et al., 2018; GHIRELLI-FILHO et al., 2016).

Sobre as alterações numéricas, o mosaico da ST não especificado (n=200; 4,6%), mosaico 47,XXY/48,XXXY (n
=1; 1,1%) e o mosaico 45,X/47,XXX (n=3; 1,0%) foram as anormalidades que apresentaram maior prevalência
(segundo as frequências percentuais). SK e ST apresentaram frequências percentuais de 0,32% e 0,23%,
respectivamente. Outras anormalidades identificadas foram: mosaico 45,X/47,XXX/48,XXXX (0,67%); cariótipo 46,
XX em homens (0,45%); 49, XXXXX (0,33%), mosaico 45,X/46,XY (0,30%); STX (0,07%); a SDY (0,05%);
cariótipo 46,XY em mulheres (0,04%); mosaico da SK não especificado (0,04%); mosaico 45,X/46,XX (0,03%); 46,
XX/47,XXX (0,01%) e mosaico 46,XY/47,XYY (0,01%). (AL-JAROUDI et al.; ELKARHAT et al.; JESUS et al.;
JOHNSON et al.; STOKLASOVA et al.; VARGAS et al.; YILDIRIM et al., 2019; HOWARD-BATH et al.; PAL et al.;
XU et al., 2018; AL-ALAWI et al.; SAMANGO-SPROUSE et al., 2016).

Segundo Cho et al. (2020), a chance de fibrilação atrial não valvular é mais alta em pacientes com síndrome de
Down, SK e ST, em relação à população saudável. Porém, a ST apresentou 3x mais chances de desenvolvê-la e
4x mais chance para diabetes mellitus (DM). Segundo Ibarra-Gasparini et al. (2018), a prevalência de DM foi
maior na ST que na população feminina saudável (12,4% vs. 2,8%).

Stagi et al. (2017), ao avaliarem o metabolismo ósseo de pacientes com STX, constataram: status mineral ósseo,
níveis de cálcio ionizado e valores de 25-hidroxivitamina D menores do que no grupo controle.

Stoklasova et al. (2019) observaram que 46,2% de mulheres com ST apresentaram doença autoimune; dentre
elas: a tireoide (37,4%); doença celíaca (8,7%); vitiligo (2,1%); alopecia (1,4%); e psoríase (1,4%).

Carvalho et al. (2018) concluíram que as características clínicas discriminadoras, em pacientes com e sem ST,
foram: linfedema residual de membros (12,3%), pescoço alado (22,6%), cubitus valgus, unhas hiperconvexas,
tórax em escudo, mamilos anormais, nervos hiperpigmentados, 4° metacarpo curto e altura mais curta.

Ao analisar a SK, Belling et al. (2017) listaram as comorbidades: disfunção testicular (risco relativo: 101,9),
osteoporose sem fratura patológica (12,4), hipertrofia da mama (8,3), retardo mental não especificado (6,9),
diabetes mellitus (6,3), testículo não descido (4,2), obesidade (4,0) e epilepsia (3,9).

Ljubicic et al. (2019) e Dumeige et al. (2018) avaliaram mosaicos 45,X/46,XY, com ultrassom sugerindo:
espessura da dobra nucal, fêmur curto, crescimento intrauterino restrito grave e malformação renal.

Segundo Dumiege et. al. (2018), 55% dos pacientes tinham anormalidades da genitália externa, como:
criptorquidia unilateral ou assimetria do volume testicular, hipospadia glandular ou hipertrofia testicular bilateral.
Outras comorbidades foram: otite média múltipla, atraso psicomotor leve, doenças autoimunes, malformações
cardíacas e renais. Ljubicic et al. (2019) concluíram que pacientes mosaicos, com diagnóstico, por anormalidades
genitais, têm pior prognóstico, se comparados aos que são diagnosticados por outras causas.

Sobre a idade dos progenitores, nas síndromes sexuais, Xu et al. (2018), por meio do teste diagnóstico genético
pré-implantação, expuseram que mulheres com 35 anos ou mais tiveram taxas de sinal anormal maiores. No
estudo de Samango-Sprouse et al. (2016), a média da idade materna foi de 33,4 anos e 46,3% possuíam 35 anos
ou mais. Howard-Bath et al. (2018) concluíram que a média da idade materna foi de 34 anos. A idade, ao
diagnóstico, das anormalidades dos cromossomos sexuais, foi bastante abordada. O diagnóstico geralmente é
tardio. Dos pacientes analisados, 57,2% foram diagnosticados na puberdade (AL-ALAWI et al., 2016).

Dentre as síndromes apresentadas, nos relatos de caso, Wei et al. (2019) revelaram que o cariótipo 49,XXXXY
pode ser visto como subtipo raro da SK (incidência de 1 a cada 8500.000 nascimentos). A investigação iniciou
após atraso da puberdade, do desenvolvimento mental e da habilidade motora, e, a fenda palatina, bastante
comum e relatada, não pode ser considerada patognomônica da síndrome. Hajrasouliha et al. (2018)
apresentaram o caso de um paciente com o mesmo cariótipo, apontando que esses pacientes, apesar de
possuírem características clínicas semelhantes ao da SK, as manifestaram de forma mais grave.

Kondo et al. (2018) descreveram o caso de um paciente 47,XY,i(X)(q10), com características típicas da SK, como:
androgenização reduzida, testículos pequenos, azoospermia, ginecomastia, estatura normal a baixa e níveis
elevados de FSH e LH.

Uppal et al. (2017) retrataram o caso de uma paciente 48,XXXX, que apresentou: características dismórficas
(hipertelorismo, orelhas de baixa implantação, pregas epicânticas e ponte nasal plana), deficiência de crescimento
e do hormônio do crescimento, atraso puberal e distúrbios do comportamento e psicológicos.

Suzuki et al. (2017) descreveram o caso de duas pacientes com alterações estruturais do X, com: disfunção
ovariana, atribuída ao pareamento incorreto do X, e distúrbios da tireoide. Siller et al. (2019) expuseram o caso de
uma paciente com ST (45,X), com: adenoma de paratireoide superior direita; perda auditiva leve; insuficiência
ovariana; transtorno bipolar; discalculia; má rotação renal bilateral; e esteatohepatite. Hu et al. (2018) retrataram o
caso de uma paciente 46,X,i(X)(q10), apresentando: insuficiência ovariana prematura, baixa estatura e doença de
Hashimoto.

Discussão
As aneuploidias são caracterizadas pela perda ou pelo ganho de um ou mais cromossomos sexuais (X ou Y).
Esse processo pode ocorrer devido: a não disjunção de cromossomos homólogos, durante a meiose I; a não
disjunção dos pares de cromátides, durante a mitose ou meiose II; ou, também, devido ao atraso cromossômico,
durante a anáfase (SKUSE, 2018; FLANNIGAN; SCHLEGEL, 2017).

A ST, descrita clinicamente, pela primeira vez, em 1938, apresenta incidência entre 1 em 2.500 a 300.000
nascidos vivos. Algumas características marcantes da síndrome são: a baixa estatura, degeneração ovariana
(com consequente atraso do desenvolvimento das características sexuais secundárias), pescoço alado,
alterações renais, cardiovasculares, endócrinas e do aparelho auditivo, além de comprometimento da
competência cognitiva e dificuldade de manutenção das relações sociais (MAUGER et al., SKUSE et al., 2018).

O cariótipo 45,X é responsável por até 55% de todos os casos de ST. Os mosaicos, por sua vez, possuem
frequência estimada de 20% a 35% dos casos. É relatado que pacientes com mosaico da ST podem apresentar
manifestações sutis, sendo que o desenvolvimento da puberdade e fertilidades sem alterações está mais
comumente à pacientes com mosaico do que com pacientes com a ST pura (LEE et al., 2019).

Dabrowsqui et al. (2019) ao avaliarem as taxas de telarca (TE) e menarca (ME) espontâneas em pacientes com
ST, encontraram que as menores taxas, entre os mosaicos, foram encontradas em meninas com 45,X/46,XX com
anormalidades estruturais do segundo X (TE=31,1%; ME=13,7%), enquanto aquelas com 45,X/47,XXX tinham as
taxas mais elevadas (TE=88,1%; ME=66,2%).

A prevalência estimada pelo mosaico 45,X/47,XXX na literatura está entre 3% a 4% e sugere-se que essas
pacientes possuem fenótipo mais brando do que a ST e nem sempre há presença de todas as manifestações
clínicas típicas (TANG et al., 2019). Mori et al. (2021) descreveram o caso de uma paciente com este cariótipo em
que o único achado fenotípico comum ao da ST foi baixa estatura. Além disso, Tang et al. (2019) sugeriu que
pacientes com 45,X/47,XXX possuem maior chance de desenvolver insuficiência ovariana primária ou prematura,
puberdade, menarca e gravidez espontâneas.

A SK, descrita inicialmente, em 1942, tem incidência documentada de 1 em 500 nascidos vivos até 150 por
100.000 homens nascidos vivos. O cromossomo X adicional pode ter origem materna ou paterna, em igual
probabilidade, e as manifestações clínicas, geralmente, possuem início com a puberdade (GRAVHOLT, et al.,
2018; SKUSE, 2018).

Há poucos estudos envolvendo o mosaico da SK com cariótipo 47,XXY/48,XXXY, fato esse que pode justificar
sua frequência absoluta de 1 caso, apesar de possuir frequência percentual de 1,1%, considerada a terceira
maior entre as anormalidades numéricas. De maneira isolada, homens com cariótipo 48,XXXY possuem
características semelhantes a homens 47,XXY, apresentando maior altura, braços e pernas longos, além de
possuir maior chance de desenvolver ginecomastia e estarem associados a uma maior chance de atraso do
desenvolvimento motor (SAMANGO-SPROUSE, 2001).

A frequência relativa percentual de SK identificada no presente estudo, apesar de não corroborar com o
encontrado na literatura, que a aponta como umas das principais anormalidades cromossômicas sexuais do sexo
masculino, é referida, junto com as deleções do cromossomo Y, como uma das principais causas de infertilidade
masculina. Vale ressaltar que as alterações genéticas são responsáveis por cerca de 30% dos casos relatados de
infertilidade nos homens, sendo um dos principais fatores que levam à realização de testes genéticos, nesses
pacientes (SHA et al., 2020).

A região AZF, presente no braço longo da eucromatina do cromossomo Y, foi mapeada, em 1996, e suas
deleções afetam de maneira significativa a espermatogênese. Na literatura, as deleções da região AZFc são
relatadas como as mais prevalentes, semelhante ao encontrado no presente estudo (SHA et al., 2020;
FLANNIGAN; SCHLEGEL, 2017).

A análise e investigação dessas deleções são de fundamental importância, pois, deleções completas de AZFa,
apesar de raras, resultam em azoospermia, em todos os homens que a possuem. As deleções de AZFb, por sua
vez, resultam em síndrome de células de Sertoli e parada de maturação precoce, que ocasionam azoospermia.
As deleções da região AZFc, apesar de serem as mais comuns, resultam em diferentes graus de
comprometimento da espermatogênese, sendo que espermatozoides na ejaculação podem ser encontrados em
até 70% dos homens que a possuem (KURODA et al., 2020; FLANNIGAN; SCHLEGEL, 2017).

O papel reconhecido da idade materna avançada, enquanto fator de risco, para o desenvolvimento de
anormalidades cromossomos sexuais associado à importância do diagnóstico precoce, para que haja aumento da
eficácia do tratamento, demonstra a relevância da realização do aconselhamento genético, não só para indivíduos
que, reconhecidamente, sejam portadores dessas síndromes, mas, também, para a população fértil em geral.

Dentre as limitações do estudo, frisa-se, em primeiro lugar, os critérios metodológicos utilizados. Inicialmente,
poderiam ter sido utilizados filtros mais direcionados, a fim de identificar artigos que associassem ao tema de
maneira objetiva. Em segundo lugar, o anseio “mundial” de determinar a prevalência das anormalidades não foi
totalmente contemplado, visto que a distribuição dos artigos entre os continentes (e os países,
consequentemente) não se deu de maneira quantitativamente equilibrada. Além disso, alguns artigos tiveram a
leitura comprometida por conta da língua, mesmo com o auxílio de programas que realizam traduções para o
português.
Por fim, a grande quantidade de anormalidades cromossômicas sexuais (e de suas manifestações) impediu uma
descrição detalhada de todas as informações encontradas sobre cada uma delas, sugerindo-se que, em futuros
trabalhos, haja uma delimitação do número de síndromes a serem abordadas.

Conclusão
As anormalidades cromossômicas, com maiores frequências percentuais foram as deleções do braço longo do
cromossomo Y (4,97%), sobretudo da região AZFc, mosaico ST não especificado (4,96%), mosaico 47,XXY/48,
XXXY (1,1%) e mosaico 45,X/47,XXX (1,0%). As principais manifestações clínicas das anormalidades dos
cromossomos sexuais, no geral, envolvem a fertilidade, desenvolvimento puberal, estatura e, por vezes, o
desenvolvimento neuropsicomotor. A idade materna demostrou associar-se ao desenvolvimento, sobretudo, das
aneuploidias dos cromossomos sexuais, principalmente, quando acima de 35 anos de idade. Por fim, ressalta-se
a importância do aconselhamento genético, humanizado e de qualidade, para esses pacientes.

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