Arq Neuropsiquiatr 2001;59(4):913-919

HOLOPROSENCEFALIA Anlise do seu espectro morfolgico em doze casos de autpsia

Lcia de Noronha1, Ramon Coral Ghanem2, Fabola Medeiros3, Jos Knopfholz2, Tiago Augusto Magalhes2, Gilberto Antunes Sampaio4, Maria Jos Serapio5, Luiz Fernando Bleggi Torres6
RESUMO - O termo holoprosencefalia (HPC) usado para o complexo de deformidades hemisfricas causadas por falha no desenvolvimento da vescula prosenceflica. Este estudo tem como objetivo relatar o espectro morfolgico de 12 casos de HPC, classific-los e compar-los com a literatura pertinente. Avaliadas 5837 necrpsias realizadas entre 1960 e 1995, 12 apresentavam HPC. Dados como sexo, idade, e presenas de outras malformaes associadas foram avaliados e comparados com as demais malformaes e com o total de necrpsias. A maioria dos casos era de masculinos (66,66%) e neomortos (75%). A forma de HPC mais frequentemente encontrada foi a lobar (58,3%) e a alterao facial mais frequente foi a ciclopia (25%). Houve tendncia estatstica de que a HPC possa, dentro das malformaes do sistema nervo central (SNC), acometer mais o sexo masculino e de que a neomortalidade seja maior na HPC do que nas outras malformaes do SNC. PALAVRAS-CHAVE: holoprosencefalia, malformaes cerebrais, necrpsia. Holoprosencephaly: morphological aspects of twelve cases of autopsy ABSTRACT - The term holoprosencephaly (HPC) is used to indicate the group of hemispheric deformities caused by a failure in the development of the prosencephalic vesicle. The purpose of this study is to explain the morphologic specter of twelve cases of HPC, qualify them, and compare them to the literature. It was evaluated 5837 pediatrics necropsies, and there were 12 cases of HPC. Data like gender, age and the presence of another associated malformations were evaluated and compared to another malformations and to the total number of necropsies. The majority of the cases was male (66.66%), and stillborns (75%). The most frequently type of HPC found was the lobar type (58.3%), and the most frequently type of facial alteration was the ciclopy (25%). There is a statistic tendency to HPC affect the male sex, in comparison with other neurologic malformations. Besides, the stillborns are more frequently observed in HPC than in other neurologic malformations. KEY WORDS: holoprosencephaly, autopsy, nervous system malformations.

O termo holoprosencefalia (HPC) usado para o complexo de deformidades hemisfricas causadas por falha no desenvolvimento da vescula prosenceflica. A vescula prosenceflica a parte mais cranial do tubo neural. Ela se divide sagitalmente dando origem, bilateralmente, em torno da quinta semana de gestao s vesculas telenceflicas que formaro os dois hemisfrios cerebrais. Tambm se divide transversalmente originando o telencfalo e diencfalo,

e horizontalmente originando os bulbos olfatrios e vesculas pticas1. Conforme o grau de severidade dessas vrias falhas, a HPC pode sofrer as seguintes gradaes: alobar, semilobar, lobar e arrinencefalia isolada2,3. Agenesia dos bulbos e dos tractos olfatrios so achados frequentemente associados holoprosencefalia1,4,5, mas podem ocorrer como malformao isolada ou estar presente em outras sndromes1,5. Frequentemente encontram-se, tambm, anor-

Unidade de Patologia Peditrica e Perinatal (UPPP) do Servio de Anatomia Patolgica (SAP) do Hospital de Clnicas da Universidade Federal do Paran (HC-UFPR) e Laboratrio de Patologia Experimental da Pontifcia Universidade Catlica do Paran (PUC-PR), Curitiba PR, Brasil: 1Professora Assistente da PUC-PR, Mestre em Patologia; 2Acadmico de Medicina da PUC-PR; 3Acadmica de Medicina da UFPR; 4Professor Assistente do Departamento de Patologia Mdica da UFPR; 5Professora Convidada do Departamento de Patologia Mdica da UFPR; 6 Professor Adjunto da PUC-PR. Recebido 16 Maro 2001, recebido na forma final 1 Agosto 2001. Aceito 6 Agosto 2001. Dr. Lcia de Noronha - Centro de Cincias Biolgicas e da Sade - Disciplina de Patologia, PUC-PR - Rua Imaculada Conceio 1155 80215-901 Curitiba PR - Brasil.

914

Arq Neuropsiquiatr 2001;59(4)

malidades faciais, assim como, ciclopia, cebocefalia, etmocefalia, fenda facial mediana e hipo ou hipertelorismo ocular5-8. A incidncia da HPC varivel, estima-se um valor entre 1/160004,9 e 1/5300010 nascidos vivos. 200 vezes mais frequente em crianas de mes diabticas5,6. geralmente espordica, entretanto, est frequentemente associada a aberraes dos cromossomos 13 e 18 e triploidias1,3,4,7. Por outro lado, a ocorrncia de holoprosencefalia em condies autossmicas recessivas e ligadas ao sexo est bem estabelecida1,3,4,7. O prognstico varia de acordo com o tipo de malformao4,5. Em alguns raros casos menos severos, com crebros bem desenvolvidos, pode-se esperar uma expectativa de vida prxima do normal11. Atualmente, vrios estudos tm procurado identificar as alteraes genticas e outros fatores envolvidos na gnese dessa malformao; entretanto, a heterogenicidade etiolgica vem dificultando essa investigao. A investigao ultrassonogrfica de fetos, realizada sistematicamente ou na presena de oligo/poli-hidrmnios ou retardo no crescimento intra-uterino podem levar ao diagnostico pr-natal das holoprosencefalias 3,4,12. Este estudo tem como objetivo relatar o espectro morfolgico de 12 casos de holoprosencefalia, classific-los e compar-los com a literatura pertinente.

MTODO
Realizaram-se, entre os anos de 1960 e 1995, 5837 necrpsias perinatais e peditricas, tendo sido verificados 1202 casos (20,59%) de malformaes em geral. As 157 malformaes do sistema nervoso central (SNC) representaram 13,06% das malformaes gerais e estiveram presentes em 2,69% do total de necrpsias estudadas13. As necrpsias foram avaliadas e parmetros como sexo, idade, e presena de outras malformaes associadas foram compilados em planilha. A presena de sndrome especfica ou simples associao ao acaso foram pesquisadas nos casos selecionados e as HPC foram classificadas conforme os critrios de DeMyer e Zeman2,3 (Tabelas 1 e 2). Os casos foram subdivididos em grupos etrios: natimortos (NM=bito intra-uterino), neomortos (NE= bito at 28 dias), lactentes (L=bito at 11 meses), prescolares (PE=bito at os 6 anos) e escolares (E=bito at os 14 anos)14. A idade ou tempo de vida foi anotada em horas, dias, meses ou anos conforme o grupo etrio, sendo que os natimortos apresentam somente idade gestacional dada em semanas j que o seu tempo de vida igual a zero. As idades gestacionais dos natimortos e neomortos foram calculadas baseadas em dados ecogrficos e medidas antropomtricas. Para anlise estatstica, os dados deste estudo foram divididos em quatro nveis: 1)total de necrpsias (n=5837); 2)total de malformaes gerais (n=1202); 3)total de malformaes do SNC (n=157); 4)total de casos de HPC (n=12). Utilizou-se o teste do qui-quadrado com nvel de significncia de 5% para se verificar se dados como sexo e

Tabela 1. Classificao quanto a forma de apresentao das holoprosencefalias segundo De Meyer. Forma Alobar Morfologia cerebral Forma mais severa; No h diviso entre os hemisfrios cerebrais (holosfrio); Cavidade ventricular nica (monoventrculo); Circunvolues cerebrais aberrantes (paquigiria); Ausncia do corpo caloso e septo pelcido; Fuso dos ncleos talmicos; Ausncia dos bulbos olfatrios. Semilobar Forma intermediria; Fissura interhemisfrica irregular ou incompleta; Ponte crticomedular contnua atravs da linha mdia; Monoventrculo freqentemente dividido em dois cornos temporais posteriores. Bulbos e tratos olfatrios podem estar bem desenvolvidos. Lobar Forma bem diferenciada; Dois hemisfrios bem desenvolvidos; Ausncia do corpo caloso e estruturas da linha mdia; Monoventrculo pode salientar-se na regio interhemisfrica atravs de uma formao cstica coberta por uma fina camada meningoependimria. Arrinencefalia Forma menos severa; Ausncia isolada dos bulbos e tractos olfatrios; Fendas orofaciais podem estar associadas.

Arq Neuropsiquiatr 2001;59(4)

915

Tabela 2. Classificao das anomalias faciais associadas s holoprosencefalias segundo De Meyer e Zemam. Grupo Anomalia grau I (Ciclopia) Morfologia facial Fuso das orbitas com presena de apenas um globo ocular ou dois globos oculares muitos prximos entre si Anomalia grau II (Etmocefalia) Probcito separa dois olhos hipotelricos Ausncia do nariz Microoftalmia Anomalia grau III (Cebocefalia) Hipotelorismo Nariz achatado, de abertura nica Lbio leporino Anomalia grau IV Hipotelorismo Falsa fenda labio-palatina mediana Nariz achatado Anomalia grau V Hipotelorismo Fenda labial-maxilar bilateral Nariz achatado

Tabela 3. Comparao quanto ao sexo entre os casos de HPC, total de necrpsias, total de malformaes e total de malformaes do SNC. Sexo Masculino Feminino Total Total de necrpsias 3129 (53,67%) 2701 (46,33%) 5830* Total de malformaes 655 (54,63%) 544 (45,37%) 1199* Malformaes do SNC 71 (45,51%) 85 (54,49%) 156* HPC 8 (72,72%) 3 (27,27) 11*

* Foram excludos os casos de intersexo.

mortalidade em determinada faixa etria se mantinham proporcionais ao longo dos nveis citados ou sofriam alguma alterao quando se tratava de HPC.

RESULTADOS A prevalncia de HPC entre todos os casos de necrpsias peditricas e perinatais deste estudo (n = 5837) foi 0,21% e a prevalncia de casos de HPC entre todas as malformaes (n = 1202) foi aproximadamente 1,00%. Se considerarmos apenas os casos de malformaes do SNC (n = 157) esta prevalncia foi 7,64%. Dentre os 12 casos estudados, 8 (66,66%) eram do sexo masculino, 3 (25%) do sexo feminino e um caso (8,33%) de hermafroditismo verdadeiro (intersexo). Na Tabela 3, nota-se predominncia discreta do sexo masculino em trs nveis estudados, com predomnio do sexo feminino entre as malformaes do SNC. Comparados ambos os sexos no total de necrpsias com o total de malformaes em geral encontrou-se p=0,508. Quando comparados os 1199 casos de malformaes em geral com os 156 casos de malformaes do SNC encontrou-se p=

0,047. Relacionando-se os casos de malformaes do SNC com os casos de HPC obteve-se p=0,158. Com relao aos grupos etrios, observou-se em todos os grupos estudados uma prevalncia de NE. Esta prevalncia acentua-se significativamente quando se leva em conta a densidade (nmero de casos / intervalo de tempo), como demonstrado na Tabela 4. Quando se verifica a faixa etria dos casos de HPC percebe-se que h maioria de neomortos, no havendo natimortos, pr-escolares e escolares. Dentre os 9 neomortos, 7 eram de termo com tempo de vida mdio de 205,85 minutos e 2 eram pr-termo com tempo de vida de 360,5 minutos (p=0,324). Na anlise estatstica observou-se uma quantidade menor de bitos intra-uterinos nas malformaes do SNC quando comparadas s malformaes em geral (p=0,00321). Quanto aos casos de HPC comparados com as malformaes do SNC em geral houve nmero nulo de bitos intra-tero (p=0,1613). Desta forma, h tendncia estatstica de que a neomortalidade seja maior na HPC do que nas outras malformaes do SNC (p=0,1207). Quanto forma de apresentao, a mais frequen-

916

Arq Neuropsiquiatr 2001;59(4)

Tabela 4. Comparao quanto a faixa etria entre os casos de HPC, total de necrpsias, total de malformaes e total de malformaes do SNC. GE IT Total de necrpsias N NM NE L PE E T 280 28 337 2190 2920 5755 1931 2067 940 571 328 5837 % 33,10 35,43 16,1 9,78 5,61 100 D 6,8964 73,8214 2,7893 0,2607 0,1123 1,0142 Total de malformaes N 192 534 281 127 70 1204 % 15,9 44,4 23,33 10,54 5,81 100 D 0,6857 19,0714 0,8338 0,0579 0,0239 0,0209 Malformaes do SNC N 54 69 27 05 02 157 % 3 47,5 27,62 11,25 5,11 100 D 0,1930 2,4643 0,0827 0,0010 0,0021 0,0291 N 0 9 3 0 0 12 Total de HPC % 0 75 25 0 0 100 D 0,0000 0,1071 0,0090 0,000 0,0000 0,0022

GE, grupo etrio; IT, tempo de durao do grupo etrio especfico; NM, natimorto; NE, neomorto; L, lactente; PE, pr-escolar; E, escolar; T, total; N, nmero de casos; %, porcentagem do grupo etrio em relao ao total; D, densidade (N/IT).

Tabela 5. Malformaes associadas s HPC (os trs pacientes com trissomias foram excludos) (n=9). N casos (%) Malformaes renais Hipoplasia adrenal Displasia renal cstica Hipoplasia renal Hiperplasia adrenal Sem alteraes Outras malformaes Cia Trilogia de Fallot/ pulmonar bicspide Prega palmar nica Polidactilia Micropnis Hipoplasia testicular Hipoplasia de pulmo Pulmo esquerdo trilobado Divertculo de Meckel 1 (11,1%) 1 (11,1%) 2 (22,2%) 1 (11,1%) 2 (22,2%) 4 (44,4%) 1 (11,1%) 1 (11,1%) 1 (11,1%) 4 (44,4%) 2 (22,2%) 1 (11,1%) 1 (11,1%) 1 (11,1%)

te foi a forma lobar, presente em 58,3%(n=7) dos casos. As formas semilobar e alobar estiveram ambas presentes em 16,7% (n=2) dos casos. Houve um caso de arrinencefalia isolada (8,3%). As alteraes faciais esto demonstradas na Figura 1. Quanto s malformaes associadas observamos que 25% dos casos apresentaram anormalidades que em conjunto representavam uma sndrome especfica ou cromossomopatia, a HPC fazendo parte do espectro deste fentipo. Havia dois casos de trissomia do 13 (16,7%) e um caso trissomia do 18 (8,3%). Outras malformaes congnitas de diversos rgos ou sistemas foram encontradas associadas com as HPC porm sem caracterizar um fentipo sindrmico, parecendo se tratar de puro acaso ou formas frustras de alteraes cromossomiais. Estas malformaes so demonstradas na Tabela 5. As Figuras 2, 3 e 4 ilustram nossos achados.

Fig 1. Alteraes faciais encontradas.

Arq Neuropsiquiatr 2001;59(4)

917

Fig 2. Face de um dos casos deste estudo com alteraes caractersticas de etmocefalia. Presena de probcide associada a hipertelorismo, ausncia de nariz e microftalmia. Fig 3. Face posterior do encfalo em que se observa fuso quase completa dos hemisfrios cerebrais. Apenas o lobo occiptal apresenta-se parcialmente dividido na linha mdia. A fissura interhemisfrica ento irregular e incompleta caracterizando a forma semilobar.

Fig 4. Cortes coronais de um caso de forma lobar de holoprosencefalia. Esta uma forma bem diferenciada em que os dois hemisfrios esto bem desenvolvidos, porm observa-se ausncia do corpo caloso e um monoventrculo.

918

Arq Neuropsiquiatr 2001;59(4)

DISCUSSO A prevalncia de HPC foi 7,64% dentre as malformaes do SNC, o que representou 1,00% de todos os malformados e 0,21% de todas as necrpsias perinatais e peditricas realizadas no HC/UFPR entre os anos de 1960 e 1995. Matsunaga et al. (citados por Chervenak et al.4) encontraram, em 1977, em estudo epidemiolgico de 150 embries com HPC, incidncia de 1:250 abortos espontneos (0,4%). Dentre nascidos vivos calcula-se uma incidncia entre 1/160004,9 e 1/5300010 (0,006 e 0,002%). Pelo estudo estatstico, concluiu-se que dentre as 5830 necrpsias estudadas o fato de ter ou no uma malformao independe do sexo da criana, ou seja, os casos de malformao se distribuem de forma proporcional segundo o sexo (p=0,5058). Assim como existem mais crianas do sexo masculino no todo, isto tambm ocorre entre os malformados. Entretanto, se compararmos os 1199 casos de malformaes gerais com os casos de malformaes do SNC (n=157), observamos neste ltimo maior prevalncia do sexo feminino, havendo diferena estatisticamente significativa (p=0,047). Este valor de p indica uma tendncia das malformaes do SNC ocorrerem no sexo feminino. A explicao para este fato se d quando se verifica que defeito do tubo neural, malformao do SNC mais frequente, mais prevalente no sexo feminino13. Em nossa amostra a predominncia foi do sexo masculino (2,67:1). Isso sugere uma tendncia estatstica de que a HPC possa, dentro das malformaes do SNC, acometer mais o sexo masculino. Observou-se, entretanto, que os casos de malformao do SNC quando comparados aos de HPC no demonstram diferena estatstica quanto ao sexo da criana (p= 0,157), talvez pelo reduzido nmero de casos de HPC encontrados nessa amostra. Roach et al.9 encontraram uma predominncia do sexo feminino na proporo de 3:1, praticamente uma inverso de valores. Alguns autores, entretanto, acreditam que no h preferncia entre os sexos1, enquanto outros defendem que a incidncia varia, no podendo ser bem determinada15. O tempo de vida foi inversamente proporcional severidade das malformaes. Assim, os NE com a forma alobar e semilobar tiveram tempo de vida mdio de 19,5 horas. J os NE e L que possuam a forma lobar, de pequena gravidade, viveram em mdia 76,5 dias, variando de 30 minutos a 11 meses. Os neomortos a termo tiveram estatisticamente o mesmo tempo de vida que os pr-termo, no parecendo interferir a idade gestacional na sobrevida

dos portadores de HPC, desde que compatvel com a vida. A observao da Tabela 4, associada ao estudo estatstico, demonstra que as malformaes do SNC levam menos a bito intra-uterino que as malformaes em geral. Por isto, ocorreram mais casos de neomortos e lactentes entre os casos com malformaes do SNC. As tendncias estatsticas levam a crer que, se houvesse amostra maior, seria possvel constatar que a HPC modificaria o perodo em que o bito vai ocorrer, quando comparado s demais malformaes do SNC. Isto sugere que a HPC tende a determinar mais o bito no perodo ps-natal imediato que as outras malformaes neurolgicas. A forma de HPC mais frequentemente encontrada foi a lobar (58,3%), seguida pela forma alobar (16,7%), semilobar (16,7%) e arrinencefalia isolada (8,3%). Parant et al. encontraram dentre 12 casos de HPC, 11 (91%) da forma alobar e apenas um semilobar12. Em outro estudo5, dentre 6 casos de HPC, foram encontrados dois alobares, trs semilobares e um lobar. Pode-se perceber uma grande variabilidade nos resultados, o que se credita s pequenas amostras relatadas na literatura devido raridade desta malformao ou a eventuais associaes com outras sindromes. A ciclopia, alterao facial mais severa, foi a mais frequente, seguida pela anomalia grau V. A etmocefalia, a anormalidade facial menos comum foi vista em apenas um caso (8,3%). Um caso apresentava implantao baixa das orelhas e microoftalmia que, no podendo ser classificado, foi considerado um caso transicional entre as formas menos severas de alteraes faciais. Segundo DeMyer et al.8, as alteraes faciais e craniais encontradas nos casos de holoprosencefalia so geralmente proporcionais quelas encontradas no crebro. Assim, quanto mais graves as alteraes faciais presentes, maior a probabilidade de que a HPC seja alobar, com baixas perspectivas de vida, sendo importante indicador prognstico. Entretanto, neste estudo, esta correlao s foi verdadeira em 75% dos casos, o que coincide com outro estudo onde encontrou-se 80% de correlao11. Cerca de 25% dos casos apresentaram cromossomopatias, sendo dois casos de trissomia do 13 (16,7%) e um caso trissomia do 18 (8,3%). Aproximadamente metade dos pacientes no apresenta alteraes cromossmicas, entretanto frequente a presena de trissomia do 13 em pacientes com HPC associada a mltiplas malformaes viscerais1. As anor-

Arq Neuropsiquiatr 2001;59(4)

919

malidades cromossmicas esto frequentemente ausentes quando a HPC a nica malformao8, mas na presena de comprometimento multissistmico, estas so frequentes, embora haja excees5,8. Quanto a outras malformaes no relacionadas a cromossomopatias, as alteraes renais e adrenais foram muito frequentes nessa amostra. As mais frequentes foram a hipoplasia adrenal, presente em 44,4% dos casos e a displasia renal cstica, presente em 22,2% dos casos. Muitos autores relataram a presena de hipoplasia adrenal e tireoideana nesses pacientes1,5. Existem registros na literatura sobre associao de HPC com anoftalmia, ps tortos, hidrocefalia, defeitos diafragmticos, onfalocele, malformaes de fgado, vagina, hipfise, corao, alm de outras 5,6,15. Neste estudo, as formas mais graves de HPC estiveram acompanhadas de outras malformaes. A riqueza de variaes associadas falta de informaes sobre o assunto tornam a HPC diagnstico muitas vezes pouco cogitado, embora esta doena seja relativamente prevalente dentro das malformaes de SNC.

REFERNCIAS
1. Friede RL. Developmental neuropathology. 2.Ed. New York: SpringerVerlag, 1989:296-308. 2. DeMeyer W. Classification of cerebral malformations. Birth Defects 1971;7:78-93. 3. Duckett S. Pediatric neuropathology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1995:108-122. 4. Chervenak FA, Isaacson G, Mahoney MJ, et al. The obstetric significance of holoprosencephaly. Obstet Gynecol 1984;63:115-121. 5. Lamego IS, Barbosa-Coutinho LM. Holoprosencefalia: estudo de seis casos. Arq Neuropsiquiatr 1994;52:523-529. 6. Barr, M Jr, Hanson JW, Currey K, et al. Holoprosencephaly in infants of diabetic mothers. J Pediatr 1983;102:565-568. 7. Diament A, Cypel S. Neurologia infantil, captulo 13. 2.Ed. So Paulo: Atheneu, 1989:112-135. 8. DeMeyer WE, Zeman W. Familial alobar holoprosencephaly (arhinencephaly) with median cleft lip and palate: clinical, encephalografic and nosologic considerations. Neurology 1963;13:913-918. 9. Roach E, DeMeyer WE, Palmer K, et al. Holoprosencephaly: birth data, genetic and demographic analysis of 30 families. Birth Defects 1975;11:294-313. 10. Saunders ES, Shortland D, Dunn PM. What is the incidence of holoprosencephaly? J Med Genet 1984;21:21-26. 11. Elias DL, Kawamoto HK Jr, Wilson LF. Holoprosencephaly and midline facial anomalies: redefining classification and management. Plast Reconstr Surg 1992;90:951-958. 12. Parant O, Sarramon MF, Delisle MB, Fourni A. Prenatal diagnosis of holoprosencephaly: a series of twelve cases. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1997;26:687-696. 13. Noronha L, Medeiros F, Martins VDM, et al. Malformaes do SNC: anlise de 157 necrpsias peditricas. Arq Neuropsiquiatr 2000;58:890-896. 14. Nelson WE. Tratado de Pediatria. 15.Ed. Rio de Janeiro: GuanabaraKoogan, 1997:35-77. 15. Stevenson DK, Sunshine P. Fetal & neonatal brain injury: mechanisms, management and the risks of practice, chapter 11. 2.Ed. Oxford: Oxford Univ Press, 1997:107-123.