UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE

CENTRO DE FORMAÇÃO DE PROFESSORES

UNIDADE ACADÊMICA DE CIÊNCIAS DA VIDA
CURSO DE GRADUAÇÃO EM MEDICINA
MÓDULO: Alterações Genéticas

Anna Carolina Vieira de Oliveira

221120210

RELATÓRIO SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN

Cajazeiras, 2023.
Anna Carolina Vieira de Oliveira
RELATÓRIO SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN

Relatório do Módulo de Alterações genéticas do

Curso de Medicina, Centro de Formação de
Professores da Universidade Federal de
Campina Grande.

Orientador: Prof. Udson Santos

Cajazeiras, 2023.
RELATÓRIO SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN

Relatório do Módulo de Alterações genéticas do

Curso de Medicina, Centro de Formação de
Professores da Universidade Federal de
Campina Grande

Orientador: Prof. Udson Santos

__________________________________________
Prof. Udson Santos - UFCG (Orientador)

Cajazeiras, 27 de março de 2023.

 SUMÁRIO

1 CASO CLÍNICO

2 PATOLOGIA

2.1 Fisiopatologia
2.2 Epidemiologia
2.3 Patologias relacionadas
2.4 Sinais e Sintomas
2.5 Tratamento

3 REFERÊNCIAS
 1 CASO CLÍNICO
Paciente sexo feminino, 7 anos de idade, residente e procedente do Belém- PA. Aos 5 anos de
idade foi atendida na UPA apresentando vesículas por todo corpo. No dia seguinte, foi
encaminhada ao Hospital Universitário João de Barros Barreto com dispnéia, icterícia, parestesia
em membros inferiores, febre, tosse e congestão nasal.

Sua mãe engravidou aos 28 anos e começou o pré-natal a partir do terceiro mês (fez cinco
consultas), relatou hemorragia vaginal ao quarto mês gestacional e recebeu agentes tocolíticos
até o final da gestação.

Paciente nasceu de cirurgia cesariana e no momento do parto não chorou, apresentou icterícia
central, ficou oito dias no hospital com suspeita de infecção.

Aos seis meses de idade, apresentou icterícia e pneumonia, foi internada diversas vezes.
Aos oito meses começou a ter convulsões de febre que se mantiveram esporádicas até o
momento atual.
Aos noves meses foi diagnosticada com sopro cardíaco ventricular esquerdo.

A criança não conseguia mamar e recebia alimentação pela mamadeira, bebendo leite artificial até
a idade de dois anos. Com um ano de idade, bebia shake de frutas e começou a comer bife seis
meses mais tarde. A paciente não controlava a mastigação.

Aos noves meses de idade houve a erupção do seu primeiro dente e a segunda dentição ainda
não apareceu.

Sustentou a cabeça quando tinha dois anos de idade, mas não caminha e não fica com o corpo
sobre os próprios pés sem auxílio. Paciente sussurra para se comunicar e apenas dizendo “água”.
Com ciclo vigília, sono irregular, dormindo quatorze horas por dia.

Bom estado clínico, sem cianose ou icterícia e sua FR normal. Microcefalia, cefalometria de 49 cm
e perímetro 57 cm. Fácies típicas, pele avermelhada, mucosa normal, tecido celular subcutâneo
com distribuição harmoniosa, sem presença de edema e espessura da dobra normal. Hipotrofia
muscular dos membros inferiores, pés tortos, gânglios não palpáveis.

Exame orofacial: apresenta hipertelorismo; nariz grande e largo, glabela proeminente, fissuras
palpebrais “antimongolóide” e sobrancelhas arqueadas. O estudo ecodopplercardiográfico
mostrou comunicação interatrial - tipo ostium secundum - 3 mm de extensão sem repercussão
hemodinâmica.
O eletrocardiograma mostrou sinais taquicardia.
Foi feita tomografia computadorizada axial que apresentou hipodensidade da substância branca
do cerebelo e do cérebro.
2 PATOLOGIA

2.1 Fisiopatologia

A Síndrome de Wolf-Hirschhorn é causada pela deleção na região distal do braço curto do

cromossomo 4, mais especificamente a região 4p16.3, incluindo os genes LETM1 e WHSC1,
WHSC2, MSX1. Aproximadamente 55% dos indivíduos com WHS exibem a exclusão de
4p16.3 e aproximadamente 40-45% são translocações desequilibradas, acompanhada de
trissomia parcial de alguma outra região cromossômica, sendo mais comuns as translocações
entre os cromossomos 4 e 8. Rearranjos genômicos complexos, como o cromossomo anel 4,
também podem estar presentes em um número menor de casos. Devido ao tamanho variável na
extensão das deleções de 4p16.3, o fenótipo dos afetados apresenta ampla variabilidade,
dificultando em algumas situações o diagnóstico clínico.
A região excluída necessária para expressar o fenótipo SWH foi relatada para
abranger duas regiões críticas adjacentes. A primeira região descrita como a região
crítica WHS (WHSCR) abrange um tamanho de intervalo de 165 kb em 4p16.3. Dois
genes estão presentes nesta região, a parte proximal do WHSC1 e o fator de
alongamento negativo membro complexo A (NELFA) ou gene WHSC2. WHSC1 está
envolvido no controle da expressão de vários genes e que interage com o fator de
transcrição cardíaco NKX2.5. O gene NELFA altera a expressão dos genes-alvo,
participando na regulação do alongamento da transcrição de polimerase II do RNA,
atrasando a passagem da fase-S para fase-M e alterando a montagem da cromatina..
A segunda região é o WHSCR2, que engloba o gene de proteína transmembrana
contendo zíper leucina-EF (LETM), que origina uma proteína envolvida na homeostasia
do cálcio cuja deleção levaria a convulsões, e o final de 5′ de WHSC1, o qual também
origina uma enzima de remodelação da cromatina cuja deleção estaria envolvida no
desenvolvimento da face característica da WHS. Em geral, ambas as regiões 1 e 2
sobrepõem-se, sendo que todos os pacientes com WHS são portadores de deleções no
gene WHSC1.
O gene FGFRL1 foi associado à WHS, sugerindo que as características
craniofaciais desta condição são devidas à haploinsuficiência de mais de um gene. O
receptor semelhante do fator de crescimento de fibroblastos FGFRL1 mostra a
expressão particularmente pronunciada nos primórdios dos ossos e nos tecidos
cartilaginosos permanentes da traqueia e do nariz. Embora o músculo da língua e do
diafragma expressem FGFRL1 em quantidades relativamente elevadas, no coração,
músculo esquelético, cérebro, pulmão, rim, fígado e intestino a expressão deste gene
ocorre em taxas basais. Sugere-se que a deleção clássica levaria a uma dismorfia facial
mais leve, enquanto que a deleção de ambos os genes, WHSC1 e FGFRL1 resultaria na
apresentação completa das características faciais esperadas nesta síndrome.
A deleção do gene C4orf48 estaria associada aos aspectos neuronais da WHS.
Embora o domínio funcional deste gene seja desconhecido, seu padrão de expressão
sugere um potencial papel na formação de estruturas cerebrais e cerebelares humana,
bem como uma função associada à plasticidade de neurônios no cérebro adulto.
O gene TACC3 também têm sido relacionado à neurogênese, embora sua função
seja ainda desconhecida. Entretanto, sugere-se que esteja envolvido no crescimento e na
diferenciação celular. O gene TACC3 estaria envolvido na regulação da dinâmica dos
microtúbulos durante a divisão celular. A superexpressão deste em células HeLa resulta
em microtúbulos parcialmente desestabilizados levando a defeitos no pareamento
cromossômico e no bloqueio do processo mitótico. Tem sido ressaltada a importância
da dinâmica dos microtúbulos durante a formação do fuso mitótico para a neurogênese
adequada no córtex cerebral. Entretanto, a representação clínica de pacientes com
duplicação desta região não é bem entendida.
Há evidências de que a proteína expressa por NELF-A, localizado na SRO
proposta por este estudo, é necessária para o recrutamento da proteína de ligação de
stem- loop (SLBP), na qual regula a síntese de histonas durante a fase S. Portanto, a
haploinsuficiência de NELF-A e/ou SLBP pode afetar a progressão do ciclo celular, a
replicação do DNA e a montagem da cromatina. Curiosamente, NELF-A está localizado
em WHSCR1 e SLBP em WHSCR2, sugerindo uma contribuição independente de
ambos os genes, quando excluídos, na patogênese WHS.
NAT8L (N-acetiltransferase 8 like) ou CML3, contém uma sequência
conservada da superfamília GCN5 ou NAT (N-acetiltransferases). Esta proteína é uma
proteína específica para neurónios e é a enzima biossintética de N-acetilaspartato
(NAA), catalisando a síntese de NAA a partir de L-aspartato e acetil-CoA. A NAA é
uma importante forma de armazenamento e transporte de acetil coenzima A específica
para o sistema nervoso. A mutação genética resulta na deficiência de NAA primária
(hipoacetilaspartia)
O fenótipo observado em indivíduos portadores da WHS mostra o caráter
multigênico da condição evidenciando que a haploinsuficiência de genes contíguos está
associada com as principais manifestações clínicas da síndrome. As deleções
envolvendo a região 4p16.3 apresentaram extensão variável, desde 3,7 Mb a 26 Mb. A
determinação da região cromossômica de sobreposição comum (SRO) permitiu a
identificação desses genes candidatos. Deleções superiores a 3 Mb parecem estar
associadas a um maior risco de defeitos cardíacos e fenda palatina. Deleções
cromossômicas maiores de 10Mb, abrangendo a região 4p15.33-16.3 foram descritas
em pacientes com atraso de crescimento, características faciais, hipotonia, microcefalia
e deficiência intelectual.
2.2 Epidemiologias

A SWH possui incidência rara, ocorrendo 1 em cada 50.000 nascidos vivos.

Além disso, há uma frequência maior em mulheres do que homens, tendo uma
proporção de mulheres para cada homem (2:1). Dados de 2008 mostram que mais de
120 casos foram notificados desde a primeira descrição clínica.
A maioria dos fetos ou bebês com síndrome de WH morre antes do nascimento
ou antes do primeiro ano de vida, pois as complicações médicas associadas a essa
condicção podem se tornar muito graves.
 2.3 Patologias associadas

Defeitos cardíacos:defeito do septo atrial, defeito do septo ventricular, insuficiência aórtica,

persistência do ducto arterial, estenose pulmonar

Defeitos auditivos e oculares: alterações na condução auditiva atribuíveis à otite média repetida,
alterações oculares tais como: blefaroptose, coloboma da íris, estrabismo divergente, estenose
lacrimal, fissuras palpebrais antimongolóides.

Anormalidades esqueléticas: Clinodactilia, escoliose, cifose, idade óssea retardada, crista ilíaca
pequena, coxa valga, subluxação dupla da primeira falange, ausência de núcleos de ossificação,
ausência de ossificação do osso púbico.

Microcefalia.

Outros distúrbios neurológicos: Epilepsia, afinamento do corpo caloso, diminuição no volume da

matéria branca, hipoplasia/agenesia dos lobos posteriores de ambos os hemisférios cerebelares,
giroscópio hipoplásico. Defeitos no trato geniturinário:
Uropatia obstrutiva, infecções crônicas do trato urinário, refluxo vesicouretral, hipospadia,
agenesia renal, criptorquismo, hérnia inguinal.

Imunodeficiência:
a. Deficiência de anticorpos IgA e IgG.

2.4 Sinais e sintomas.

Os achados clínicos comumente identificados nos indivíduos com SWH, são
hipotonia, dimorfismo facial: “capacete grego”, retardo no crescimento intrauterino e
pós natal, déficit neurológico, hipertelorismo ocular, orelhas displásicas de implantação
baixa, boca de carpa, testa alta com glabela proeminente, ponte larga do nariz contínua
com a testa, sobrancelhas muito arqueadas, fissura palpebral obliqua, fenda palatina,
aumento da distância entre os mamilos, implantação anormal do polegar, pele
avermelhada, pés tortos, nos homens: hipospadia e criptoquidia.
2.5 Tratamento
Sendo uma doença genética, a síndrome de Wolf-Hirschhorn não tem cura, pois
suas causas estão profundamente enraizadas nas informações genômicas disponíveis em
cada célula. Assim, o tipo de intervenções médicas e psicoeducacionais visa aliviar os
sintomas da patologia e favorecer a autonomia dessas pessoas.
O tratamento inclui reabilitação, terapia da fala, comunicação e linguagem de
sinais. Ácido valpróico para convulsões e técnicas especiais de alimentação como
gastrostomia. Tratamento padrão preventivo, como acompanhamento frequente para
anomalias esqueléticas, oftalmológicas, defeitos cardíacos congênitos, perda auditiva,
distúrbios do sono e adenomas hepáticos também são recomendados.
Além disso, é feita a prevenção de complicações secundárias com o uso de
antibiótico para refluxo vesicoureteral, antibióticos contínuos para os casos com
deficiências de anticorpos e acompanhamento sistemático para monitorar a reabilitação,
hemograma completo anual, teste da função renal e ultrassonografia hepática de rotina.
As convulsões são tratadas com Drogas Antiepilépticas Convencionais (AEDs),
considerando o tipo de convulsão para escolher o AED mais adequado. As dificuldades
alimentares podem ser tratadas com terapia alimentar e medidas anti-refluxo nos casos
mais leves, até gastrostomia ou aplicação de fundo gastroesofágico na mais grave.
Deve- se ainda fazer acompanhamento com médicos geneticista pois os pais devem ter
uma sessão de aconselhamento genético. A expectativa de vida é curta, tendo em vista
as complicações cardiorrespiratórias.
 REFERÊNCIAS

MEDINA R,et al . Síndrome de Wolf-Hirschhorn: Reporte de un caso clínico y revisión

de la literatura. Archivos Venezolanos de Puericultura y Pediatría [Internet]. 2008 Sep
1 [cited 2022 May 27];71(3):91–5. Available from: http://ve.scielo.org/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S0004-06492008000300006

Cytogenomic Integrative Network Analysis of the Critical Region Associated

with Wolf-Hirschhorn Syndrome By Thiago Corrêa, Rafaella Mergener, Júlio
César Loguercio Leite, Marcial Francis Galera, Lilia Maria de Azevedo Moreira,
José
Eduardo Vargas, Mariluce Riegel Year: 2018 Container: BioMed Research International
Volume: 2018 Page: e5436187 DOI: 10.1155/2018/5436187 URL:
https://www.hindawi.com/journals/bmri/2018/5436187/

MOTOI , et al. Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome with West syndrome. Epilepsy &
Behavior Case Reports [Internet]. 2016;6:39–41. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27504263/

DUARTE RCB,et al. Síndrome de Wolf-Hirschhorn (deleção do braço curto do

cromossomo 4p): Relato de caso. Revista Paraense de Medicina [Internet]. 2007 Sep 1
[cited 2022 May 27];21(3):53–7. Available from: http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S0101-59072007000300009