Fibrose Cistica

S76 Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl.
1, 1998
0021-7557/98/74 - Supl.1/S76
Jornal de Pediatria Copyright 1998 by Sociedade Brasileira de Pediatria
ARTIGO DE REVISO
Fibrose cstica
Cystic fibrosis
Francisco J. C. Reis1, Neiva Damaceno2
Resumo
Objetivo: Devido aos grandes avanos recentes no tratamento da fibrose cstica e necessidade de maior conhecimento da doena pelos pediatras, os autores se propem a fazer uma reviso extensa sobre o assunto. Material e Mtodos: Foram selecionados os trabalhos cientficos mais relevantes na literatura mdica internacional em relao ao tema, no sentido de se obterem informaes completas e atualizadas sobre o mesmo. Resultados: Foi elaborada uma reviso extensa sobre fibrose cstica abordando os seguintes tpicos: introduo, marcos histricos, gentica, fisiopatogenia, microbiologia das infeces pulmonares, manifestaes clnicas, critrios clnicos e laboratoriais do diagnstico, diagnstico diferencial, tratamento e prognstico. J. pediatr. (Rio J.). 1998; 74 (Supl.1): S76-S94:fibrose cstica, mucoviscidose, diagnstico, tratamento, prognstico, fatores de risco.
Abstract
Objective: Due to the great advances recently achieved in the treatment of Cystic Fibrosis as well as to the fact that pediatricians need to have a better understanding of this disease, the authors propose an extensive review of the subject. Methods: We selected the most outstanding publications on Cystic Fibrosis in the international literature of the recent years, with the purpose of being up-to-date and at the same time offering a practical synthesis for the readers. Results: We elaborated an extensive review about Cystic Fibrosis covering the following topics: historical remarks, genetics, physiopathogenesis, microbiology of pulmonary infections, clinical manifestations, clinical and laboratorial criteria for diagnosis, differential diagnosis, treatment and prognosis. J. pediatr. (Rio J.). 1998; 74 (Supl.1): S76-S94: cystic fibrosis, mucoviscidosis, diagnosis, treatment, prognosis, risk factors.
Introduo Fibrose cstica (FC) doena autossmica recessiva letal, a mais comum afeta populaes caucasides, cuja incidncia varia de um para cada 2000 ou 3000 nascimentos em vrios pases: um indivduo em cada 25 nestas populaes portador assintomtico do gene. menos freqente em negros, um para 17.000, e rara em asiticos, um para 90.000, na populao americana1,2. Seu diagnstico sugerido pelas caractersticas clnicas de doena pulmonar obstrutiva crnica, colonizao
pulmonar persistente (particularmente com cepas mucides de Pseudomonas), leo meconial, insuficincia pancretica com prejuzo do desenvolvimento ou histria familiar da doena. Na presena dessas, o diagnstico confirmado por concentrao de cloro no suor maior que 60 mEq/ L ou pela mutao FC patolgica nos cromossomos. Marcos Histricos Deve-se a Landsteiner a primeira descrio antomopatolgica da FC em recm-nascido falecido no quinto dia de vida por leo Meconial, feita em 19053. Em 1936, Fanconi descreveu o caso de criana portadora de sndrome celaca com alteraes pancreticas que, em sua opinio, diferia da doena celaca clssica, pois apresentava sintomas pulmonares e intestinais, em cuja necrpsia, encontraram-se bronquiectasias e fibrose cstica do pncreas4. S76
1. Professor Adjunto de Pediatria/Pneumologia Peditrica da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Coordenador do Centro de Referncia para o Diagnstico e Tratamento de Fibrose Cstica do Hospital das Clnicas da UFMG. 2. Professora Assistente do Depto. de Pediatria/Pneumologia Infantil da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo. Coord. da Equipe Multidisciplinar do Centro de Tratamento de Fibrose Cstica do Depto. de Pediatria da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo.
Fibrose cstica - Reis FJC et alii
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Dois anos depois, Andersen escreveu uma publicao magistral, sistematizando o assunto cuja leitura , ainda hoje, indispensvel a todos que estudam FC. Fez consideraes sobre o carter familiar e a patogenia da afeco, ressaltou a necessidade de diferenar a fibrose do pncreas da sndrome celaca, formulou hiptese da etiologia da doena e props normatizao do seu tratamento, tornando-a entidade clnica conhecida nos pases de lngua inglesa5. Em 1944, Farber formulou a hiptese de que o muco espesso resultava de estmulo excessivo parassimptico e que a secreo anmala assim produzida era responsvel pelas leses pulmonares e pancreticas, designando o termo mucoviscidose6. Durante o vero intenso de Nova Yorque, em 1951, Di SantAgnese et al. observaram, com perspiccia, que um nmero significante de pacientes com FC foram internados com prostrao trmica, atribuindo tal fato perda excessiva de sal no suor. Essa observao tornou-se marco no desenvolvimento do teste diagnstico e orientou o estudo das clulas secretrias e glndulas excrinas 7. Di SantAgnese tambm estimulou a padronizao do teste com coleta do suor estimulado pela iontoforese com pilocarpina, que , ainda hoje, o padro ouro no diagnstico, padronizado por Gibson e Cooke, em 19588. Merecem, ainda, referncia os trabalhos de Schwachman et al. de 1956, sobre testes de funo pancretica, uso de antibiticos e flora bacteriana9. Shwachman & Kulczycki, em 1958, elaboraram um sistema de avaliao da gravidade da doena10. No Brasil, a primeira publicao sobre FC foi de autoria de Gesteira, que, em 1949, revisou os conhecimentos sobre a doena e seus mtodos diagnsticos. Ressaltou sua existncia em nosso meio e chamou ateno para a ausncia de publicaes at aquela data11. Nas dcadas seguintes, foram extensas as publicaes sobre o tema na literatura, porm, s nos anos 80 novos conhecimentos trouxeram contribuio para a compreenso da FC. Em 1981, Knowles et al. documentaram que indivduos FC, durante estresse, apresentavam absoro excessiva de sdio do lmen areo para as clulas epiteliais e vasos sanguneos adjacentes, acarretando, assim, nveis de gua precariamente reduzidos nos pulmes. Os ons cloro, nos pacientes FC, no so capazes de atravessar tais clulas e carrear gua para a normalizao da composio do muco brnquico. A diferena do potencial eltrico atravs do epitlio respiratrio FC muito aumentada (50 mV), quando comparada com epitlio respiratrio normal (20 mV), sendo atribuda ao aumento da taxa de absoro do on sdio do lmen areo12. Em 1982 e 1983, Quinton et al. descobriram o defeito do on cloro nas clulas epiteliais dos ductos das glndulas sudorparas dos pacientes. Os trabalhos sugeriram que a
permeabilidade excessivamente baixa do on cloro na FC, nos ductos sudorparos, causava, nestes, baixa reabsoro do cloreto de sdio, produzindo, portanto, suor hipertnico. Quinton acreditou que um defeito generalizado na permeabilidade do on cloro estava intimamente associado ao defeito fundamental da doena, desencadeando os problemas caractersticos do pncreas, intestino e pulmes13,14. Em 1985, o gene da FC foi, finalmente, localizado, no cromossomo 7. Em trs artigos publicados na Science, em 1989, cientistas de Toronto e Michigan descreveram isolamento, seqncia e mutao mais comuns no locus FC15-17. Tais relatos representaram o pice de vrios anos do trabalho de muitos pesquisadores, em todo o mundo, e iniciaram nova era de esforo multidisciplinar, visando ao tratamento ideal dessa doena limitadora da vida. Gentica O gene foi localizado atravs de extensa anlise gentica de famlias FC de muitos pases, atravs de estudos de ligao, que so variaes na seqncia do DNA e que podem ser usadas para distinguir uma cpia de DNA de outra. Com o gene delimitado por dois marcadores, Lap-Chee Tsui e Francis Collins et al., em 1989, utilizando tcnicas de clonagem posicional e salto cromossmico, isolaram e mapearam o gene FC no brao longo do cromossomo 7q 21-3118. O gene FC grande, com cerca de 250 Kb de DNA genmico, 27 exons representando cerca de 5% do DNA genmico; codifica um RNAm transcrito de 6,5 Kb. Esse RNAm transcrito em uma protena de 1480 aminocidos denominada CFTR (Regulator Transmembrane Condutance Cystic Fibrosis)19. A expresso do gene FC (CFTR) restrita a clulas epiteliais do trato respiratrio, em que se transcreve em concentraes relativamente baixas. Os mais altos nveis de RNA so encontrados no pncreas, nas glndulas salivares, nas glndulas sudorparas, no intestino e no trato reprodutor20. Uma deleo de trs pares de bases, adenosina-timinatimina (ATT) foi identificada no gene CFTR, exon 10, o que resulta na perda de um nico aminocido, fenilalanina na posio 508 da protena. Essa mutao denominada DF508; D significa supresso e F, abreviao do aminocido fenilalanina. A mutao DF508 estava presente em cerca de 70% dos cromossomos FC, mas nunca nos normais; estes ltimos definidos como cromossomos no FC em pais saudveis de crianas FC21. H grande variao na freqncia relativa da mutao DF508 entre regies geogrficas. No norte da Europa e Amrica do Norte, atinge 70 a 90%, mas muito menos freqente na populao mediterrnea, em que menos que 50% dos cromossomos FC tm essa mutao22.
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A freqncia da mutao DF508 foi estudada em 190 pacientes FC caucasides, de cinco diferentes estados do sul e do sudeste brasileiro, encontrando-se presentes em 47% dos alelos examinados (49, 27, 44, 52, e 53%) em pacientes do RS, SC, PR, SP e MG, respectivamente23. A CFTR contm duas regies transmembrana e duas regies de nucleotdeos (NBFs), propondo-se que os dois grupos que se fundem com a membrana sejam repetidos, hidrofbicos e uma regio hidroflica que mostrou seqncia similar de nucleotdeos (NBFs) s protenas de transporte ligadas s membranas. Os (NBFs) possuem stios que ligam e clivam ATP, o que promove energia para o transporte. O resduo de fenilalanina deletado na mutao mais comum (DF508) fica no primeiro NBF, o qual mostra significativa homologia com outros nucleotdeos ligados protena. Os dois grupos simtricos da protena na membrana esto separados por uma regio citoplasmtica denominada de reguladora ou R. Essa regio contm nove das dez seqncias conhecidas para fosforilao pela proteinoquinase A (PKA) e sete dos stios de ligao para a proteinoquinase C (PKC). Estudos recentes indicam que a CFTR um canal de cloro. As regies transmembrana hidrofbicas formam um poro condutor de cloro e mutaes de um aminocido, nessa regio, alteram a seletividade do on cloro. A fosforilao da regio R parece regular esse canal24. Outras mutaes, centenas delas, tm sido relatadas na literatura e pelo Consrcio de Anlise Gentica da FC. Um modelo corrente da funo da protena CFTR nas vrias mutaes foi proposto recentemente por Welsh e Smith. As mutaes FC foram classificadas em quatro classes: I) as que causam sntese protica defeituosa por alterarem o processamento do RNA; II) as no defeito de processamento ou trnsito intracelular da protena (exem-
plo DF508); III) as que acarretam CFTR com defeito na regulao dependente da fosforilao e ou ATP, mas que podem transitar para a membrana apical; IV) as que apresentam defeito na conduo do cloro apesar da localizao normal da CFTR. Microbiologia da infeco pulmonar Embora a predisposio dos pacientes com FC para colonizao por Pseudomonas aeruginosa (PA) seja conhecida h muitos anos, no h explicao satisfatria para tal fenmeno. PA tem sido, nas duas ltimas dcadas, o patgeno mais importante do trato respiratrio FC, com taxas de colonizao que variam de 50 a 70%, em diferentes centros de tratamento. Embora pacientes possam ser colonizados por PA j nos primeiros anos de vida, a bactria no comumente isolada, do trato respiratrio, at a infncia tardia e adolescncia, seguindo colonizao por Staphylococcus aureus e Haemophilus influenza. O papel dessas bactrias na patogenia da doena pulmonar permanece controvertido, j que a PA quando coloniza pacientes FC , raramente, erradicada. Staphylococcus aureus a bactria mais freqentemente isolada em lactentes FC; Haemophilus influenzae e PA so mais freqentes depois dos dois anos de vida25. Esses achados so consistentes com dados de Toronto, nos quais 12% das crianas FC foram colonizadas antes de um ano de vida e 44% estavam colonizadas aos sete anos, mas diferem significativamente dos referidos na Dinamarca, onde menos que 10% estavam colonizadas, aos cinco anos, e 50%, aos 10 anos26. A tipagem dessas cepas indica que a mesma cepa PA persiste em um paciente, mas difere entre eles. Tal fato sugere que, apesar da eventual alterao fenotpica em um dado paciente, a cepa PA inicial persiste, na maioria deles25.
Figura 1 - Estrutura da protena CFTR
Figura 2 - Representao esquemtica das anormalidades no processamento da CFTR
A causa da presena precoce e persistente do Staphylococcus aureus (SA) desconhecida, mas sabe-se que freqentemente encontrado, em culturas de orofaringe de crianas saudveis, especialmente, aps doena viral aguda e terapia antibitica. Em crianas FC, SA contribui, possivelmente, para endobronquite precoce, predispondo colonizao subseqente por PA. A relao entre SA e PA no conhecida completamente, mas sabe-se que infeco prvia por SA pode contribuir para inflamao das vias areas, produo alterada de muco ou dano epitelial, facilitando, assim, a ligao ou aderncia da PA. SA pode lesar a via area por liberar toxinas extracelulares ou estimular a resposta inflamatria. PA no adere ao epitlio respiratrio normal na ausncia de leso, malnutrio, infeco prvia, coinfeco viral ou de outras bactrias. A incidncia de PA aumenta, com a idade, e 70 a 90% dos pacientes, sero, eventualmente, infectados. O curso da infeco crnica por PA varia muito em cada paciente. Alguns toleram o patgeno por 15 a 20 anos com pequeno declnio da funo pulmonar, j, em outros, a funo piora rapidamente. No se conhece completamente o motivo pelo qual esse fenmeno acontece27,28. As cepas de PA dos pacientes FC so incomuns em alguns aspectos; uma grande proporo delas mucide, isto , produz um exopolissacride mucide (EPM), que derivado do cido poliurnico, isolado por Linker e Jones, em 196629. A PA tem, tambm, freqentemente um lipopolissacride rugoso (LPS), sendo, geralmente, cepas de muito baixa toxigenicidade, o que, talvez, explique porque atingem uma densidade to alta no interior da rvore traqueobrnquica FC, sem invadir ou causar toxemia no paciente infectado30. As cepas mucides predominam em pacientes FC, em contraste s isoladas em pacientes com outras doenas. Nestes esto, na maioria, associadas com infeces crnicas.
Por outro lado, cepas no mucides, freqentemente, so encontrdas no incio da colonizao em pacientes FC ou quando ela , ainda, intermitente. Ao tornar-se crnica, as cepas mucides as substituem, o que est de acordo com investigaes in vitro, as quais demonstraram que cepas no mucides aderem, em maior nmero, s clulas epiteliais bucais do que as mucides. Estas ltimas esto associadas, entretanto, com resposta pronunciada de anticorpos, diferentemente do que se d com as no mucides31. Os altos nveis de anticorpos, vistos em pacientes FC colonizados com PA mucide no esto associados eliminao da bactria, indicando que o anticorpo para o antgeno mucide, assim como anticorpos para muitos outros antgenos PA, no ajuda os pacientes FC a eliminarem a bactria do trato respiratrio32. Pouco se sabe sobre a questo central na FC, isto , se o defeito no gene CFTR leva maior predisposio para colonizao por PA. Recentemente, Zar et al. estudaram a aderncia da PA ao epitlio nasal de pacientes FC, heterozigticos FC normais e indivduos normais e concluram que a bactria liga-se, significativamente, mais aos epitlios FC homozigticos DF508 que aos epitlios FC com outras mutaes, portadores heterozigticos e normais. Atriburam essa maior aderncia ao grande nmero de receptores asialilatados que servem como receptores para o pili da PA na superfcie dessas clulas33. Colonizao crnica por PA indica prognstico ruim. Os pacientes podem se infectar, cronicamente, em qualquer idade, porm, o pior prognstico est associado infeco precoce, antes da puberdade31. Em alguns casos, tm sido detectadas infeces cruzadas, j, em outros, o incio da PA crnica permanece obscuro. A durao da infeco crnica por PA pode ser to curta, quanto nove meses, e to longa, por mais de 10 anos, com uma mdia de trs a quatro anos antes da morte 31. Em outro estudo, 20% dos doentes, cuja cronificao da PA se estabeleceu, nos primeiros cinco anos de vida, viveram at 16 anos, j, naqueles, cuja cronificao no se deu at cinco anos, sua sobrevida alm dos 16 anos foi constatada em 95%. Kerem et al., em 1990, relataram discreta deteriorao na funo pulmonar aps colonizao por PA e encontraram uma taxa similar de sobrevida de 10 anos, independente da idade, na ocasio da colonizao27. Hudson et al., em 1992, avaliaram os achados bacteriolgicos precoces em crianas FC cujo diagnstico foi feito antes de dois anos de vida e concluram que culturas de orofaringe com PA precoce estavam associadas com significativo aumento da morbidade; e a sua associao com SA e PA, com significativo aumento na mortalidade, durante os primeiros 10 anos depois do diagnstico35.
difcil avaliar a bacteriologia do trato respiratrio em lactentes e crianas jovens incapazes de produzir escarro. Entretanto, culturas de orofaringe, freqentemente, refletem a bacteriologia do trato respiratrio inferior e culturas de escarro predizem acuradamente a bactria nos pulmes36. Ramsey et al., em 1991, compararam amostras de secreo de orofaringe de pacientes no expectoradores e escarro nos expectoradores com as obtidas por aspirado brnquico e concluram que culturas de orofaringe positivas para PA so fortemente sugestivas do patgeno nas vias areas inferiores FC37. O valor preditivo de culturas positivas em pacientes no expectoradores foi 83%, e o valor preditivo negativo foi mais baixo, 70%, isto , culturas negativas no excluem a presena de tal patgeno em vias areas inferiores. Outras espcies de Pseudomonas, particularmente Burkholderia (B) cepacia, tm aparecido como patgeno nas duas ltimas dcadas, cuja prevalncia se alterou de 10% em 1971 para 18% em 1981. No mesmo perodo, a prevalncia de PA permaneceu inalterada, 70 a 80%. A infeco por B. cepacia, no Hospital for Sick Children, do Canad, foi associada maior perda de funo pulmonar quando comparada com PA, acarretando uma sndrome clnica caracterizada por febre alta, falncia respiratria progressiva, leucocitose e velocidade de hemossedimentao elevada, descrita em oito pacientes, com taxa de mortalidade de 62%. Trs modelos clnicos distintos foram observados em pacientes FC infectados por B. cepacia: (I) portadores assintomticos exclusivos da bactria ou em associao com PA; (II) deteriorao progressiva em meses, com febre recorrente, perda de peso e repetidas admisses hospitalares; e (III) deteriorao rpida, comumente fatal, em pacientes moderadamente afetados. H temor na comunidade FC, pois essa bactria particularmente contagiosa e virulenta. Evidncias epidemiolgicas indicam que o contato social importante na disseminao de cepas epidmicas, dentro e entre clnicas, no apenas confinada infeco hospitalar. B. cepacia, tambm, , raramente, erradicada do trato respiratrio FC, mesmo com terapia antimicrobiana aparentemente apropriada. A bactria resistente a muitos antibiticos. Em certos centros, doentes infectados com B. cepacia tm apresentado pneumonia necrotizante grave, caracterizada por deteriorao fulminante da funo pulmonar; em outros, a infeco por B. cepacia no tem diferido daquelas, vistas com cepas PA multirresistentes38. Fisiopatogenia A doena pulmonar FC caracterizada por acmulo de secreo espessa e purulenta, infeces respiratrias recorrentes, perda progressiva da funo pulmonar e clearance mucociliar diminudo.
As mutaes no gene FC resultam na ausncia ou disfuno da protena CFTR, que funciona como um canal de cloro nas membranas apicais das clulas epiteliais. Em condies normais, a CFTR parece regular tambm a atividade de outros canais inicos, incluindo a via do sdio. Embora presente nas membranas apicais das clulas epiteliais, a maior concentrao da CFTR encontrada nos tbulos serosos das glndulas submucosas. A CFTR exerce ainda funes sobre o muco, grnulos secretrios e organelas intracelulares. provvel que a alterao na composio eletroltica do fludo periciliar tenha papel fundamental na fisiopatogenia da doena. Uma das teorias amplamente divulgada at recentemente que a secreo de cloro reduzida da clula para o fluido periciliar e que a absoro do sdio aumentada, o dobro ou triplo do normal, acarretam desidratao do muco, diminuindo o clearence e alterando seu contedo inico. Dilatao dos tbulos e ductos glandulares e obstruo por rolhas de muco j so vistos no recm-nascido. Algumas pesquisas atuais tm sugerido que a composio do fluido periciliar, diferente da hiptese anterior, apresenta altas concentraes de eletrlitos, tendo sido demonstrado que com a diluio in vitro desse fludo ocorre lise da Pseudomonas39. Outra pesquisa sugeriu que a CFTR pode contribuir para um mecanismo de defesa que importante para o clearence da bactria dos pulmes. As clulas que expressam CFTR mutante no conseguem englobar PA, processo que pode ser mecanismo importante na defesa do hospedeiro40. Indivduos com FC sofrem infeces repetidas por bactrias, inicialmente Staphylococcus aureus e Haemophylus influenzae e, posteriormente, Pseudomonas aeruginosa e, em alguns casos, por Burkholderia cepacia e outras espcies de pseudomonas41. O organismo responde infeco crnica aumentando a produo de imunoglobulina G especfica que entretanto no elimina a bactria, combina-se com antgeno bacteriano formando imunocomplexo que promove reao inflamatria contnua. A liberao de citocinas e mediadores inflamatrios causam influxo macio de neutrfilos polimorfonucleares para o local da inflamao que no so efetivos na fagocitose e liberam proteases e radicais de oxignio. A elastase neutroflica, uma das proteases mais nocivas, capaz de destruir todas as macromolculas que compem a matriz de tecido conjuntivo pulmonar e as clulas epiteliais, interfere com as defesas do hospedeiro, reduzindo a freqncia de batimentos ciliares, alterando a secreo de protenas do muco, clivando imunoglobulinas e complemento, acarretando fagocitose inefetiva42.
Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998 S81 Tabela 1 - Manifestaes clnicas mais freqentes nos pacientes com fibrose cstica, poca do diagnstico (n= 20.096)46 Manifestaes clnicas Sintomas respiratrios agudos ou persistentes Desnutrio/ Baixo crescimento fsico Esteatorria/ Fezes anormais leo meconial/ Obstruo intestinal Histria familiar Distrbios eletrolticos Prolapso retal Triagem neonatal Plipos nasais/ Sinusopatia Gentipo Doena hepatobiliar N 10.141 8.628 7.024 3.788 3.368 1.094 677 459 404 242 175 % 50,5 42,9 35,0 18,8 16,8 5,4 3,4 2,3 2,0 1,2 0,9
A carga de elastase neutrofllica supera os inibidores como a1 antitripsina. Com a morte dos leuccitos, ocorre liberao de grande quantidade de DNA e filamentos de actina, o que piora a viscoelasticidade e adesividade do muco. Infeces crnicas e progressivas levam bronquiectasias, podendo haver ulceraes, abscessos e destruio do parnquima.
O diagnstico de fibrose cstica O diagnstico de fibrose cstica (FC) deve ser feito o mais precocemente possvel. Nos Estados Unidos, o diagnstico de FC j consegue ser confirmado em 71% dos pacientes fibrocsticos ao completarem o primeiro ano de vida43. No Brasil a mdia de idade ao se fazer o diagnstico de FC foi de 4,5 anos em 199544. essencial que se confirme ou que se exclua o diagnstico de FC o mais precocemente possvel, mas, alm disso, ele deve ser executado com elevado grau de preciso, para que se evite a realizao desnecessria de outros testes e para se fornecer de imediato uma teraputica apropriada. Logo aps a confirmao do diagnstico, deve-se avaliar o prognstico, alm de se poder fazer o aconselhamento gentico e de assegurar ao paciente acesso a servio mdico especializado. Na maioria dos casos, o diagnstico de FC altamente sugerido pela presena de uma ou mais manifestaes clnicas tpicas da doena (Tabela 1) e, em seguida, confirmado pela demonstrao de concentrao elevada de cloro no suor. Quase todos os pacientes apresentam doena pulmonar crnica, e os adultos do sexo masculino, azoospermia obstrutiva. Aproximadamente 85% de todos os pacientes com FC tm insuficincia pancretica excrina45. Manifestaes clnicas tpicas A FC se manifesta de uma maneira muito varivel. Pode se manifestar j no perodo neonatal, mas pode vir a se manifestar tardiamente na vida. Alguns pacientes ficam totalmente assintomticos por vrios anos de vida. As manifestaes clnicas mais comuns da FC so tosse crnica, diarria crnica e desnutrio; entretanto, ela pode se manifestar de vrias outras maneiras, por ser uma doena que acomete vrios sistemas ou rgos. Na Tabela 1, esto relacionadas as manifestaes clnicas mais freqentes poca do diagnstico46. Essas manifestaes clnicas podem ser classificadas de acordo com o aparelho ou rgos acometidos: Aparelho respiratrio: o acometimento das vias respiratrias, que progressivo e de intensidade varivel, ocorre em mais de 95% dos pacientes, e a intensidade do acometimento pulmonar determina o prognstico final. A doena pulmonar e a sinusal so crnicas, com perodos de reacutizaes ou exacerbaes: sinusites, bronquites, pneumonias e bronquectasias. A sintomatologia respiratria
geralmente constituda de tosse crnica persistente, excesso de produo de escarro mucoso, muito espesso e, muitas vezes, francamente purulento. Pelo processo obstrutivo que ocorre, podem ser percebidos sibilncia (chieira) ou roncos, que so sinais de obstruo brnquica, alm de se observar o dimetro antero posterior do trax abaulado, principalmente em lactentes. O comprometimento pulmonar o aspecto mais crtico da FC. A melhor maneira de se diagnosticar e controlar os problemas respiratrios pela radiografia de trax. Inicialmente, ela pode ser normal, mas muito precocemente, apresentar sinais de hiperinsuflao pulmonar, associados ou no a sinais de obstruo completa dos brnquios, como colapsos ou atelectasias. Abscessos, cistos e sinais de destruio do parnquima como bronquectasia sacular ou cstica ocorrem mais tardiamente. Podem ocorrer tambm pneumotrax espontneo e fibrose pulmonar. Os lobos superiores e o mdio so os mais freqentemente acometidos. A imagem cardaca fica diminuda pela hiperinsuflao pulmonar, mas, nas fases finais, devido ao aparecimento do cor pulmonale, pode haver cardiomegalia e abaulamento do arco da pulmonar. A radiografia dos seios da face mostra alteraes compatveis com o diagnstico de sinusite em mais de 90% dos pacientes. Menos de 10% dos pacientes com FC apresentam manifestao de polipose nasal e/ou sinusal, geralmente demonstrveis na tomografia computadorizada. Raramente apresentam hemoptise, geralmente em fases mais avanadas da doena. Aparelho digestivo: so vrias as manifestaes relacionadas ao aparelho digestivo. A mais importante e freqente a insuficincia excrina do pncreas. Caracteriza-se por diarria crnica, com evacuaes de fezes volumosas, amarelo palha, brilhantes, gordurosas e ftidas. Geralmente so mais de cinco dejees ao dia. Podem ser percebidos restos alimentares no digeridos nas fezes. A desnutrio se instala rapidamente pela perda de calorias e de protenas atravs da m digesto alimentar, alm do aumento das necessidades calricas devido s infeces respiratrias de repetio, com grande aumento do esforo
respiratrio. O abdmen globoso e flcido palpao. H hipotrofia muscular generalizada. No recm nascido pode ocorrer leo meconial (ver abaixo). Outra manifestao precoce no lactente, o prolapso retal. Ocorre em 20 a 25% dos casos, estando relacionado com diarria crnica, desnutrio e tosse intensa. Em 8 a 10% dos pacientes com FC pode ocorrer uma manifestao muito grave que a forma edematosa (hipoproteinmica). Geralmente ocorre em lactentes, muitas vezes famintos, mas que, pelo fato de apresentarem diarria crnica, recebem o diagnstico inicial de alergia ao leite de vaca e, por isso, h introduo de leite de soja na dieta. Isso suficiente para desencadear uma desnutrio aguda, geralmente acompanhada de anemia intensa. Outros aparelhos: independentemente de apresentarem hipoxemia, quase todos os pacientes com FC apresentam dedos hipocrticos (em baqueta de tambor). Menos freqentemente ocorre uma osteo artropatia hipertrfica, provavelmente relacionada com fenmenos imunolgicos crnicos no nvel de grandes articulaes. A esterilidade outra manifestao marcante nos fibrocsticos: atinge mais de 95% dos homens e pelo menos 60% das mulheres. As manifestaes clnicas podem tambm ser analisadas de acordo com a idade de apresentao inicial: leo meconial: o leo meconial a apresentao mais precoce da FC. O recm nascido apresenta dificuldade de eliminao do mecnio, com sinais de obstruo intestinal, abdmen distendido e vmitos biliares ou fecalides. Quinze a vinte por cento dos pacientes com FC apresentam leo meconial. Entretanto, nem todos os pacientes (somente 15 a 20%) com leo meconial so fibrocsticos. O diagnstico pode ser feito ainda dentro do tero por meio de ultra-sonografia, que tambm j pode definir as complicaes mais comuns do leo que so volvo, atresia jejunal ou ileal ou perfurao intestinal com peritonite meconial. O diagnstico feito pela radiografia simples de abdmen que mostra distenso abdominal acentuada, sem nveis hidroareos e aparncia mosqueada, devida mistura de ar e mecnio desidratado. A confirmao de FC feita pelo teste de suor, desde que se consiga uma quantidade adequada de suor (> de 100 mg) para a dosagem do cloro, que difcil de se obter nesta faixa etria. Ictercia neonatal prolongada: a colestase neonatal uma forma mais rara de manifestao da FC, mas, em todo recm-nascido com ictercia colesttica obstrutiva prolongada, deve ser considerada a possibilidade de FC, devendo-se afastar inicialmente a possibilidade de atresia das vias biliares. Tosse e/ou sibilncia: tosse persistente ou sibilncia que se manifestam j no primeiro ms de vida devem levantar a suspeita de FC, embora se deva considerar as hipteses de displasia broncopulmonar, bronquiolite viral aguda ou mesmo asma brnquica. Lactente chiador crnico ou com bronquiolite de repetio ou com bronquiolopatia ps viral ou paciente com asma de difcil controle entram no diagnstico diferencial de FC.
Diarria e outras manifestaes digestivas: a diarria uma das manifestaes clnicas mais precoces da FC. A caracterizao de diarria crnica ou de esteatorria em lactentes um pouco complicada pelo fato de que o nmero de dejees por dia poder variar muito: de nenhuma vez a mais de oito vezes ao dia, especialmente quando est sendo amamentado. Crescimento deficiente: um lactente que se alimenta com quantidade adequada ou mesmo exagerada de nutrientes e que no consegue ganhar peso ou crescer se torna suspeito de ser portador de um problema de m absoro. A hiptese de m absoro de lpides deve ser considerada. O aparecimento de desnutrio protico calrica, na presena de oferta adequada de alimentos ou de lactente faminto, pode sugerir a presena de FC. A forma edematosa com anemia e hipoalbuminemia a manifestao mais grave nessa faixa etria. Suor salgado: mes mais perspicazes podem observar que o suor de seu filho muito salgado ou que tem um odor muito forte ou ento que se formam cristais de sal no rosto ou na fronte da criana. A perda exagerada de eletrlitos pelo suor em regies muito quentes pode causar desfalecimento ou sncope, podendo chegar a se manifestar com choque hipovolmico. Pneumonias de repetio: dois episdios de pneumonia, confirmados radiologicamente, em perodo curto de tempo como nos primeiros seis meses de vida, j nos faz suspeitar de pneumopatia crnica, situao em que se deve pensar na possibilidade de FC. Outras manifestaes raras e tardias: podem ocorrer ainda cirrose heptica biliar focal, litase biliar, hipertenso portal com esplenomegalia e varizes esofageanas, doena celaca, doena de Crohn, pancreatite crnica e diabetes melito. Equivalente do leo meconial, que pode aparecer em qualquer poca da vida, mas principalmente em crianas maiores de 4 anos de idade e adultos jovens, corresponde a uma obstruo intestinal, acompanhada de clicas abdominais e constipao intestinal.
Manifestaes clnicas atpicas Quase 2% dos pacientes com FC apresentam manifestaes clnicas (de acordo com o fentipo) atpicas, que podem consistir do seguinte: - doena pulmonar crnica, mas com suficincia pancretica e concentrao de cloretos no suor na faixa duvidosa (40 a 60 mmol/L)47 ou mesmo normal (<40 mmol/L)48; - pacientes assintomticos ou ento com manifestaes clnicas monossintomticas, nas quais predomina um nico aspecto clnico, assim como distrbios hidroeletrolticos49, pancreatite crnica50, hepatopatia51, sinusite52, azoospermia obstrutiva53 ou baixa estatura54. Nesses casos importante tentar identificar as mutaes genticas da FC.
O diagnstico de fibrose cstica pode tambm ser considerado na ausncia de manifestaes clnicas. Um indivduo assintomtico, com irmo portador de FC, tem 25% de chance de ter a doena. Esse risco elevado justifica a execuo do teste de suor nos irmos de pacientes com FC, mesmo quando assintomticos. Em algumas partes do mundo, o diagnstico de FC conseguido no perodo neonatal, com a incluso da dosagem de tripsina imunorreativa (TIR) ao teste do pezinho. Nesses programas de triagem neonatal, o diagnstico de FC sugerido quando se detecta valor elevado (> de 70 ng/ml) da tripsina imunorreativa no sangue do recm nato. Esse teste deve ser repetido, o que diminui a chance de resultado falso positivo, porm deve ser sempre confirmado posteriomente pelo teste de suor ou ento, com menor sensibilidade, pela anlise das mutaes genticas. O diagnstico prnatal pode tambm ser realizado ainda no tero, atravs de bipsia de vilosidade corinica e anlise das mutaes da FC. O achado de duas mutaes de FC altamente especfica nessa situao.
Critrios para diagnstico de fibrose cstica O diagnstico de FC deve se basear na presena de uma ou mais manifestaes fenotpicas (clnicas) caractersticas: - doena sinusal ou pulmonar crnica e/ou - insuficincia excrina pancretica crnica e/ou - histria familiar de FC (p. ex. em irmo) e/ou - teste duplamente positivo de triagem neonatal associada(s) evidncia de elevao anormal da concentrao de cloro no suor, em duas ocasies diferentes ou, em casos especiais, identificao gentica de duas mutaes de FC. 1. Teste de Suor essencial que o teste do suor seja executado por pessoa experiente, utilizando mtodos padronizados internacionalmente, em servios que faam um nmero razovel de testes de suor diariamente, no sentido de se manterem a eficincia do laboratrio e o padro de qualidade do teste. O nico procedimento aceitvel a dosagem quantitativa de cloretos no suor, obtido pelo mtodo da iontoforese por pilocarpina (mtodo de Gibson e Cooke)8. Existem outros equipamentos e mtodos de coleta e de dosagem de cloro no suor, por exemplo, medida da osmolaridade, medida da condutividade e os eletrodos de leitura direta de cloro, mas todos devem ser considerados como testes de triagem, por estarem relacionados com o aumento da freqncia de resultados falso positivos ou negativos e nunca devero ser usados para o diagnstico definitivo de FC55. Nesses casos imprescindvel que o resultado seja contra checado em servio de referncia para o diagnstico de FC. Quando o mdico solicitar o teste de suor, necessrio que ele se informe sobre qual a
metodologia usada pelo laboratrio, assim como os valores de referncia do mesmo56. O resultado de um teste de suor com a concentrao de cloro > 60 mmol/L, at prova em contrrio, considerado como diagnstico de FC, porm esse exame deve ser interpretado adequadamente no contexto da idade do paciente, do quadro clnico apresentado pelo paciente e da experincia do mdico em diagnosticar FC. Pela gravidade da doena e pelo prognstico reservado da mesma, o diagnstico de FC somente poder ser confirmado como descrito no quadro acima e somente aps ser repetido em ocasies diferentes. Pelo fato de que a concentrao de sdio no suor pode ser encontrada em nveis de at 60 to 80 mmol/L em indivduos com doenas diferentes da FC, a medida desse eletrlito sozinho no recomendada. Em casos especiais, principalmente em casos duvidosos quanto dosagem de cloro no suor, pode ser til para o diagnstico fazer-se tambm a dosagem de sdio no suor. Em pacientes com FC, ambos os eletrlitos cloro e sdio - esto elevados, sendo que a diferena de um para o outro no pode ultrapassar 20mmol/L e a relao cloro/sdio deve ser sempre > 1 (um). Uma concentrao de cloro no suor > 160 mmol/L fisiologicamente impossvel57 e sugere erro na coleta ou na dosagem. Esses testes duvidosos devem ser sempre repetidos. A concentrao de cloro no suor para diagnstico de FC em adolescentes e adultos deve ser de 80 mmol/ l ou mais. O teste de suor pode ser falso positivo nas seguintes situaes, geralmente doenas endcrinas ou metablicas, que dificilmente se confundem com a FC em seus aspectos clnicos: insuficincia supra renal no tratada; displasia ectodrmica; hipoparatireoidismo; diabetes inspido nefrognico; deficincia de glicose 6-fosfatase; sndrome nefrtica; doena de Von Gierke; fucosidose; colestase familiar; pseudo hipo aldosteronismo; hipotireoidismo e mucopolissacaridose. Existem dados contraditrios na literatura quanto interpretao da desnutrio protico calrica como causadora de teste de suor falso positivo. Em pacientes com desnutrio sem edema tipo marasmtico a concentrao dos eletrlitos no suor est estatisticamente mais elevada do que nos eutrficos, entretanto essas diferenas so somente estatsticas e no clnicas, pois os nveis de cloro no atingem a faixa de diagnstico, sendo inferiores a 60 mmol/L58. 2. Anlise das mutaes da FC (Teste de DNA) A identificao do gene da FC, assim como das suas mutaes, que se relacionam com as manifestaes clnicas - relao gentipo-fentipo -, levantou a possibilidade de se utilizar a anlise das mutaes (teste de DNA) para substituir com maior preciso o teste de suor em determinadas circunstncias. Inmeros problemas de interpretao clnica surgiram nos ltimos cinco anos em decorrncia do grande nmero de mutaes descritas 59. A presena
de mutaes sabidamente relacionadas com a FC, em cada alelo, prediz, com elevado grau de certeza, que aquele indivduo tem FC. At hoje j foram descritas mais de 700 mutaes e no seria surpresa que a CFTR possa causar uma variao enorme de manifestaes clnicas, que, s vezes, se superpem. Uma lista das mutaes mais freqentes est relacionada na Tabela 260.
Tabela 2 - Mutaes mais freqentes que causam fibrose cstica60 Mutao Freqncia (%) EE.UU DF508 G542X G551D N1303K W1282X R533X 621+1G>T 1717-1G>T 66,0 2,4 1,6 1,3 1,2 0,7 0,7 0,6 Brasil* 47,0 5,5 0,2 2,6 0,8 -
* em pacientes caucasides (Raskin et al., com. Pessoal, 1994)
A confirmao do diagnstico de FC baseado no teste gentico de DNA extremamente especfico, porm no muito sensvel. Os kits comerciais atuais para identificao gentica em FC detectam, no mximo, 80 a 85% dos alelos de pacientes com FC. A miscigenao racial tambm contribui para essa dificuldade. No Brasil se conseguiu detectar a principal mutao da FC - a DF 508 - em somente 47% dos cromossomas dos pacientes caucasides23. Esse achado reflete os ndices encontrados na populao do sul da Europa, de origem latina. Em Minas Gerais, onde aproximadamente a metade dos pacientes com FC so negrides, a mutao delta F 508 foi detectada em 53% dos caucasides e em somente 24% dos negrides61. Algumas mutaes podem aparecer somente em grupos populacionais especiais, como nos judeus, ou em situaes atpicas, por exemplo, pacientes com suficincia pancretica62 com baixa estatura como nico sintoma ou ento, em pacientes que apresentam nveis normais ou limtrofes de concentrao de eletrlitos no suor. Mesmo com a melhora da sensibilidade dos testes genticos, uma grande parcela dos pacientes com FC ser portador de uma mutao no identificada. Esses pacientes necessariamente devero ser diagnosticados com as outras possveis medidas da disfuno da CFTR, quais sejam, o teste de suor ou a medida da diferena do potencial nasal, que ainda no feito no nosso meio. Provavelmente a situao mais complicada para o clnico seria quando o paciente apresenta as manifestaes
clnicas compatveis com FC, porm o teste de suor no foi conclusivo e foi identificada somente uma mutao gentica. Nessa situao teria que ser pesada a possibilidade de que o paciente seria portador de mutao da FC e, portanto, no seria doente, contra a possibilidade de que ele seja doente, porm com FC atpica. Nesta situao poderia ser til a aplicao dos mtodos indiretos de diagnstico que esto relatados abaixo. Se, de todo, a disfuno da protena CFTR no puder ser demonstrada por nenhum dos mtodos, o diagnstico definitivo de FC no poder ser estabelecido. A deciso de monitorar o paciente ou mant-lo sob observao clnica por um perodo de tempo, ou, ento, iniciar o tratamento deve ficar a critrio do raciocnio do mdico assistente que levar em conta a importncia das manifestaes clnicas em sua deciso. Em resumo, em indivduos com manifestaes clnicas consistentes com FC, a identificao de duas mutaes conhecidas de FC, em laboratrio credenciado, confirma o diagnstico de FC. O achado de uma nica mutao deve ser associada confirmao de disfuno da CFTR, alm de manifestaes clnicas compatveis com FC. A no deteco de mutaes no afasta o diagnstico de FC. Deve ficar bem claro que, na maioria absoluta dos casos, o diagnstico ser confirmado pelo teste de suor positivo e no pela identificao de duas mutaes da FC. Entretanto a anlise gentica dos pacientes com FC desejvel no sentido de se obter informaes prognsticas complementares. 3. Medidas da diferena de potencial do epitlio nasal O transporte ativo de ons atravs do epitlio respiratrio, inclusive o nasal, gera uma diferena de potencial eltrico atravs desse epitlio. Essa diferena de potencial pode ser medida in vivo. O transporte anormal dos ons atravs do epitlio nasal de pacientes com FC corresponde a uma alterao no padro de diferena de potencial nasal em relao aos indivduos sadios12. Na realidade, essas diferenas refletem a disfuno da protena CFTR nos pacientes com FC. Nos EEUU e no Canad utiliza-se esse mtodo diagnstico em situaes especiais, j citadas acima e menos de 2% dos pacientes necessitaram de seu uso para confirmao do diagnstico43. A tcnica relativamente complexa, necessitando de equipamento especial e caro, alm de ser necessria a padronizao da mesma atravs de protocolo bem elaborados, e ainda no realizada no Brasil. 4. Testes de triagem neonatal O diagnstico da FC tem sido feito tardiamente: mdia da idade ao diagnstico de 4,5 anos no Brasil44 e de 2,9 anos nos EE UU63. Nessa poca, 44% dos pacientes j se encontravam desnutridos. Em 1970, Swachman j recomendava a triagem neonatal para FC. No passado j se usou o teste do mecnio (fita), que um mtodo qualitativo para a presena de
albumina no digerida no mecnio, demonstrando insuficincia pancretica. Em vrias partes do mundo tem-se usado a dosagem quantitativa da tripsina imunoreativa (TIR), que tem sido acrescentada ao teste do pezinho, que obrigatrio no Brasil (teste plus). Os nveis elevados de TIR no sangue do recm nascido refletiria um certo grau de insuficincia pancretica64. Alguns pases, como a Nova Zelndia, adotaram como rotina a triagem com a TIR. Alguns estados norte americanos tambm o adotaram, e assim tambm, algumas regies da Itlia e da Holanda. Os valores de referncia so diferentes, dependendo do padro usado (valor de corte): 70 ng/ml ou 140 ng/ml. A dosagem da TIR extremamente sensvel, ou seja, deixa de selecionar poucos casos: sensibilidade de 99,8%. Entretanto, pode apresentar um nmero razovel de testes falso positivos (quase 10%). Afim de se evitar esse nmero elevado de falso positivos, quando a TIR for positiva deve-se repetir o teste em 15 a 30 dias, o que reduz em 90% os resultados falso positivos (em 717.333 testes, 3.230 (0,45%) foram positivos no primeiro teste; 327/ 3.230 (10%) foram positivos no segundo teste; e, destes, 198/327 (60,5%) foram confirmados como portadores de FC pelo teste de suor). Deixaram de ser detectados pela triagem com TIR 31 pacientes com FC65. A idade mdia ao diagnstico de FC, quando se usou a triagem neonatal foi de 9 semanas (2 meses) de idade. Sem usar a triagem neonatal a idade mdia ao diagnstico foi de 50 semanas (1 ano) de idade66. Mesmo com o diagnstico precoce de FC com a TIR, dois teros desses pacientes j apresentavam sintomas poca do diagnstico e, alm disso, no melhoram o prognstico67. A instituio da TIR, para triagem neonatal de FC, no Brasil, acarretaria um custo aproximado de quinze mil reais por paciente diagnosticado. 5. Diagnstico pr-natal O diagnstico pr-natal de FC pode ser conseguido de duas maneiras: a primeira seria atravs de bipsia de vilosidade corinica com subseqente anlise gentica do material biopsiado, no feto, aproximadamente pela 12 semana de gestao. A outra tcnica seria para se evitar uma segunda gestao de feto fibrocstico. feita uma induo de ovulao mltipla, com coleta de vrios vulos para inseminao artificial extra-uterina. Na fase de mrula, fazem-se uma micro puno bipsia celular com aspirao do material gentico dessa clula e uma anlise para identificar a presena de mutao da FC. Dessa maneira, pode-se selecionar o ovo fecundado, sem a FC, que ser reimplantado no tero materno.
acinar e ductal anormal. Os sinais e sintomas de m digesto alimentar somente se tornaro evidentes aps o pncreas perder 98% de sua capacidade de excretar enzimas digestivas68. So vrios os testes diretos e indiretos para se avaliar a funo excrina pancretica. Todos apresentam pelo menos um problema. Assim sendo, no existe um exame ideal 68. Os testes diretos so muito especficos, entretanto requerem habilidades especiais para serem executados e para serem interpretados alm de serem de natureza invasiva o que impede que sejam utilizados na prtica diria. A dosagem de gordura fecal, usando-se coleta total das fezes de 72 horas, pelo mtodo de Van der Kamer, o mais amplamente empregado e provavelmente o mais informativo. Para uma ingesto de dieta padronizada em 60g de gordura por dia, o valor da excreo de gordura fecal de at 3,0g/24 horas (< que 5% de excreo). 2. Bacteriologia respiratria A determinao ou isolamento das bactrias presentes no escarro ou nas secrees respiratrias de pacientes com manifestaes atpicas de FC pode ser til para o diagnstico de FC. A tpica predileo da Pseudomonas aeruginosa em colonizar e infectar as vias respiratrias dos fibrocsticos muito bem conhecida69. A cultura positiva para P. aeruginosa do tipo mucide em escarro, em esfregao orofarngeo, em aspirado sinusal ou em lavado bronco alveolar, especialmente se persistente, muito sugestivade FC. Tambm a colonizao persistente por outros organismos tais como Staphylococcus aureus ou Burkholderia cepacea sugerem o diagnstico de FC, embora esses patgenos possam ser encontrados em outras patologias respiratrias70. 3. Avaliao urogenital Uma das caractersticas fenotpicas mais marcantes na FC a azoospermia obstrutiva, que ocorre em 96 a 98% dos fibrocsticos71. Na maioria das vezes ela secundria sndrome de ausncia congnita bilateral dos vasos deferentes (ACBVD) ou quando esses so rudimentares. Por esse motivo, quando as manifestaes da FC so atpicas necessrio que se faa uma avaliao cuidadosa da parte urogenital. Indivduos que se apresentam com ACBVD normalmente no apresentam manifestaes respiratrias, nem insuficincia pancretica e podem, inclusive, ter concentraes de cloro no suor normais, suspeitos ou elevados 53. Somente se poderia afirmar o diagnstico de FC em pacientes com ACBVD ou azoospermia obstrutiva, se existir evidncia de disfuno da protena reguladora do transporte inico atravs das membranas (CFTR), demonstrada por concentraes elevadas de cloro no suor, coletado em duas ocasies diferentes, ou ento identificao de duas mutaes da FC ou, na ausncia delas, pela demonstrao, in vivo, do transporte anormal de eletrlitos atravs do epitlio nasal. O prognstico desses pacien-
Outros testes que contribuem para o diagnstico 1. Testes de funo excrina pancretica A grande maioria dos pacientes com FC, incluindo aqueles sem esteatorria bvia, tem funo pancretica
tes que so considerados como fibrocsticos, somente nestas circunstncias, parece ser excelente. O julgamento clnico continua sendo essencial para o diagnstico, seja naqueles pacientes com manifestaes clnicas tpicas ou atpicas, mas que no apresentam evidncias conclusivas de disfuno da CFTR. Eles necessitam de acompanhamento clnico freqente e reavaliaes laboratoriais peridicas, quando julgado pertinente
Diagnstico diferencial O diagnstico diferencial deve ser feito com todas as causas de doena pulmonar obstrutiva crnica, sinusite crnica, plipo nasal, tosse persistente e outras causas de manifestaes respiratrias crnicas ou recorrentes. O diagnstico de RGE mais freqente no paciente com FC, devido ao aumento da presso abdominal, desencadeado pela tosse e pelo rebaixamento diafragmtico. O diagnstico de RGE como causa de pneumopatia crnica ou de repetio, principalmente quando associado ao diagnstico de dficit de crescimento, pode muitas vezes retardar o diagnstico de FC. Asma brnquica: a hiperreatividade brnquica apresenta-se tanto na asma como na FC. Pode inclusive haver resposta aos broncodilatadores na FC. Chama a ateno para o diagnstico de FC o fato de que, nessa situao, os sintomas aparecem muito precocemente na vida: por exemplo, tosse e sibilncia j nos primeiros meses de vida. Nessa situao, entra tambm no diagnstico diferencial a bronquiolite viral aguda, ou asma de difcil controle. A sinusite crnica ocorre tanto associada com a asma brnquica (40%) quanto com a FC (90%). Se houver infeco bacteriana secundria, por exemplo, bronquite por S. aureus ou P. aeruginosa, o controle sintomtico com bronco dilatadores se torna muito difcil. Bronquiolite viral aguda: a maioria dos lactentes que so infectados, pela primeira vez na vida, pelo vrus respiratrio sincicial (VRS) desenvolvem bronquiolite com quadro clssico de infeco das vias areas superiores, com propagao da virose para as vias areas inferiores e sintomas de coriza, espirros e tosse, seguidos por sibilncia e cansao. Aqueles pacientes com predisposio gentica para asma (histria familiar de asma) reagem mais intensamente ao VRS, e este poderia se constituir no primeiro estmulo para desencadear o processo de hiperreatividade da asma. Nos pacientes com FC, a infeco pelo VRS pode iniciar o processo de colonizao/infeco bacteriana crnica pelo S. aureus ou pela P. aeruginosa, caractersticas da FC. Dessa maneira, bronquiolite recorrente ou de repetio ou a chamada bronquiolopatia psviral podem muito bem mascarar um diagnstico de FC. Os aspectos radiolgicos da bronquiolite viral aguda e da FC so perfeitamente superponveis. Refluxo gastroesofgico (RGE): o refluxo gastroesofgico pode estar presente em mais de 40% dos lactentes com FC e em at 60% dos pacientes com asma brnquica.
No existem caractersticas clnicas do RGE que nos faa pensar mais em asma do que em FC ou vice-versa. Como esse distrbio digestivo faz parte do quadro clnico (manifestao clnica) da FC, importante fazer o teste de suor nos lactentes com RGE que no respondem ao tratamento adequado. Tuberculose: devido s dificuldades em se fazer o diagnstico etiolgico da tuberculose na infncia, ou seja, de se isolar o bacilo de Koch, os achados clnicos e radiolgicos da tuberculose se confundem com os da FC. Em ambos pode haver perda de peso, emagrecimento, febrcula, tosse crnica, bronquiectasias e hemoptise. Os dados epidemiolgicos so portanto muito importantes na sua diferenciao. O teste tuberculnico pode estar elevado pela vacinao prvia com BCG. Alm disso, as duas patologias podem coexistir com maior freqncia. Tem sido descrita na literatura a associao de FC com doenas granulomatosas, inclusive a tuberculose. No , portanto, de se estranhar que vrios pacientes com FC sejam encaminhados para diagnstico diferencial de pneumopatia crnica, j tendo sido tratado duas ou trs vezes para tuberculose, porm, sem resultados. AIDS (SIDA): a incidncia da sndrome da imuno deficincia adquirida tem aumentado de maneira assustadora. Pelas caractersticas dessa doena, ocorrem infeces respiratrias de repetio causadas por agentes oportunistas tais como Pneumocystis carinii, M. avium intracelularis (MAC), tuberculose, etc., alm de uma grande incidncia de diarria crnica. Nesse sentido, necessrio fazer a dupla checagem, tanto para pacientes com suspeita de AIDS, como para pacientes com suspeita de FC. Para se fazer o diagnstico diferencial de qualquer pneumopatia crnica na infncia, absolutamente necessrio que se inclua a dosagem quantitativa de cloro no suor teste do suor como propedutica complementar, para que no se deixe passar o diagnstico de FC e, assim, se perder a oportunidade de se instituir uma teraputica adequada e precoce da mesma.
Tratamento A dieta para pacientes FC deve ser livre, sem restrio de gorduras devido ao seu grande valor calrico e com acrscimo de sal. importante observar que o gasto calrico elevado mesmo em pacientes FC com doena pulmonar leve. A combinao de 1) demanda calrica basal aumentada; 2) aumento da demanda calrica pela doena pulmonar crnica; 3) dificuldade para manter balano calrico positivo pela m-absoro nos pacientes insuficientes pancreticos; 4) anorexia em pacientes com inflamao ativa pulmonar pode tornar muito difcil a manuteno de peso normal para altura. Se o paciente no consegue ingerir calorias alimentares suficientes, devem-se indicar suplementos alimentares orais, e, no havendo resposta favorvel, sonda nasogs-
trica para alimentao pode algumas vezes melhorar o peso. Alguns pacientes podem requerer suplementos calricos apenas durante as exacerbaes pulmonares ou gravidez. Raramente, necessita-se de nutrio parenteral. Em pacientes em que essas medidas falham e no conseguem ganhar peso h indicao de gastrostomia. Em geral, nutrio enfocada com doena pancretica, entretanto, aps os primeiros anos de vida, crescimento linear e peso - altura esto muito mais relacionados doena pulmonar que insuficincia pancretica (IP). Freqentemente a melhor conduta nesses pacientes a terapia pulmonar vigorosa, pois melhorando o estado pulmonar restaura-se o estado nutricional. Na maioria dos pacientes, a IP facilmente tratada pela reposio de enzimas, disponveis em microesferas encapsuladas para evitar destruio pelo cido gstrico e liberar as enzimas no intestino, onde o pH propcio para a atividade. Entretanto, sem a capacidade neutralizante do bicarbonato pancretico, as enzimas exgenas nunca so completamente ativas na FC, porque atuam em pH subtimo. Em geral, calcula-se 250U e 500U de lipase por kg de peso, respectivamente, em pequenas e grandes refeies inicialmente, ajustando-se individualmente essas dosagens para que se obtenha controle clnico-laboratorial da esteatorria e ganho adequado de peso. Quando doses de 1000U a 2000U de lipase por kg de peso por refeio so insuficientes para o controle dos sintomas, inibidores da secreo de cido gstrico como os bloqueadores H2 (cimetidina ou ranitidina) devem ser considerados, embora raramente a esteatorria seja completamente eliminada. Altas doses de suplementos enzimticos devem ser evitadas porque tm sido associadas com estenose de clon72. Insuficincia pancretica predispe m-absoro de vitaminas lipossolveis, e deficincias sintomticas podem ocorrer. Via de regra, recomenda-se o dobro da dose normal, excepto a vitamina E que deve ser suplementada na forma aquosa em doses de 100 a 200 U/dia. A vitamina K deve ser suplementada durante antibioticoterapia, doena heptica e aleitamento materno, na dose de 2,5mg/dia para lactentes e 5 mg/dia em pacientes maiores. A destruio dos cinos pancreticos pode tambm comprometer as ilhotas pancreticas, e eventualmente 15 a 32% dos pacientes adultos desenvolvem diabetes, em mdia aos 18 a 20 anos de idade. A produo de glucagon est tambm comprometida, e o diabetes comumente no cetognico. A incidncia tambm aumenta com a idade, e alguns pacientes requerem insulina73. Cirrose biliar tpica associada fibrose cstica tem sido relatada em algumas sries em mais de 50% de estudos de
necrpsia e em 25% dos adultos FC. comumente detectada baseada no aparecimento de esplenomegalia, porm testes de funo heptica alterados podem ser os nicos indicadores. O cido ursodeoxiclico a primeira droga potencialmente capaz de tratar a doena heptica. Tem sido utilizado na dose de 15-30 mg / kg / dia, e vrias triagens clnicas tm demonstrado que reduz nveis das enzimas hepticas, triglicerdeos e colesterol74.
Tratamento da doena pulmonar Terapia antimicrobiana Antibiticos so dirigidos para os organismos bacterianos caractersticos da FC como Staphylococcus aureus, Haemophylus influenza e Pseudomonas aeruginosa e administrados de forma intermitente para tratar as exacerbaes pulmonares, ou continuamente para controlar a multiplicao de bactrias em pacientes que exacerbam a doena a curtos intervalos. Infeco crnica por PA definida como a presena persistente da bactria no escarro obtido por expectorao, suco nasolarngea ou swab farngeo por pelo menos seis meses consecutivos ou menos, quando combinados com a presena de dois ou mais anticorpos precipitantes contra PA. Infeco intermitente definida como a presena de PA em pelo menos uma cultura de escarro em associao com valores normais de precipitinas contra PA. Em nosso meio no se dispe da dosagem de anticorpos e utilizam-se rotineiramente apenas as culturas das secrees respiratrias com testes de suscetibilidade antibitica. Com a instalao da infeco crnica por PA so sugeridos alguns esquemas teraputicos, no havendo protocolo nico aceito globalmente. Alguns preconizam antimicrobianos apenas quando os pacientes ficam sintomticos; outros, como o centro de tratamento FC da Dinamarca, tratamento supressivo bacteriano programado, com intervalo trimestral, o que justificado por trabalhos cientficos que demonstram retardo na infeco crnica, melhor funo pulmonar e maior sobrevida31,75. Antibiticos intravenosos, orais e inalatrios so utilizados nesses casos, obedecendo certos princpios. A durao da teraputica orientada pela resposta clnica, em mdia por 2 a 3 semanas. Recentemente, um trabalho conduzido por 44 meses resultou em nova proposta teraputica diante da infeco inicial por PA, pois demonstrou eficcia de 78% em reduzir o risco de infeco crnica e melhor funo pulmonar no grupo de pacientes tratados76.
S88 Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998 Tabela 3 - Princpios de quimioterapia para infeco pulmonar em pacientes FC Realizar diagnstico microbiolgico baseado nas culturas das secrees do trato respiratrio inferior antes de iniciar quimioterapia. Administrar altas doses de antibiticos bactericidas por 14 dias. Preferentemente, usar antibiticos para os quais raramente existe resistncia ou usar combinaes de antibiticos. Evitar quimioterapia profiltica. Ter cuidado com os efeitos colaterais acumulativos resultantes do uso freqente de antibiticos. Ter cuidado com as diferenas farmacocinticas de alguns antibiticos quando administrados a pacientes com FC, especialmente, pela excreo renal aumentada. Lembrar que inalao de antibiticos pode ser til para potencializar ou substituir a quimioterapia sistmica.
WHO Bulletin OMS. v.72, 1994
Outra proposta teraputica sob triagem clnica em vrios centros americanos consiste na inalao de tobramicina 300 mg, especificamente manipulada sem preservativo, 3 doses dirias por 4 semanas e repetidas a intervalos de 4 semanas, ainda sem a publicao das concluses. Infeces virais em pacientes FC esto associadas com grande declnio da funo pulmonar. Imunizao antiviral recomendada em pacientes FC. Imunizao contra influenza diminui a incidncia anual da infeco e subseqente deteriorao.
Tabela 5 - Protocolo em 3 etapas para adiar a infeco crnica por Pseudomonas aeruginosa em pacientes com FC 1 etapa: Isolamento inicial de PA: ciprofloxacina oral (2550 mg/k/dia 2 doses) + colistin 106 UI (diludo em 3 ml de gua estril, via inalatria, 1 vez ao dia) durante 3 semanas. 2 etapa: PA isolada mais que uma vez: ciprofloxacina oral (mesma dosagem anterior) + colistin 2x 106 IU (diludo em 4 ml de gua estril, via inalatria, 3 vezes ao dia) durante 3 semanas.* 3 etapa: PA isolada pela terceira vez dentro de seis meses: ciprofloxacina oral e colistin inalatrio como na 2 etapa, porm por 3 meses.
* A segunda etapa poder ser repetida quando as culturas mensais forem positivas para PA at 3 vezes dentro de seis meses.
Em nosso meio, no dispomos do antibitico Colistin (sulfato de colymicin), podendo ser substitudo por tobramicina ou outro aminoglicosdeo em razo do custo, embora com menor eficcia.
Tabela 4 - Quimioterapia para infeco pulmonar em pacientes FC Organismos infectantes Staphylococcus aureus: Oxacilina 200-400 mg/k/dia Alternativas: Resistente: clindamicina 40mg/k/dia, ou cefalexina 75-100mg /k/dia vancomicina 40-60 mg/k/dia Antibiticos
Haemophilus influenzae: Amoxicilina 25-50mg/k/dia Alternativas: amoxicilina + clavulanato, ou cloranfenicol 50-100mg /k/dia
Pseudomonas aeruginosa: *Ceftazidima 150-300 mg/k/dia, ou Aztreonam 150-250 mg/k/dia, ou Tienamicina 75-100 mg/k/dia, + Tobramicina IV. 10 - 20 (30) mg /k/dia Alternativas: Netilmicina 10-20 mg/k/dia, ou Gentamicina 10-20 mg/k/dia, ou Amicacina 30mg/k/dia. ** Ciprofloxacina 20-40 mg/k/dia + Antibiticos aerossolizados: Tobramicina ou Gentamicina ou Amicacina na dose de150-300 mg 2- 4 vezes/dia
* infeco crnica ** infeco intermitente WHO Bulletin OMS. v.72, 1994
Terapia do clearance areo Fisioterapia torcica convencional (drenagem postural com percusso do trax e vibrao, manualmente ou com percussor mecnico) indicada j no diagnstico e por toda a vida. Tcnicas alternativas como drenagem autognica, ciclo ativo da respirao, flutter, ventilao torcica de alta freqncia, vlvula de presso expiratria positiva e ventilao intrapulmonar percussiva so efetivas. Por exemplo, o flutter, em alguns estudos tem demonstrado aumentar em at 4 vezes a quantidade do muco expectorado quando comparado fisioterapia tradicional. Os resultados superiores e a independncia dessas novas tcnicas tornam-as indicadas para pacientes mais velhos. Crianas pequenas, aos 4 ou 5 anos, j podem utilizar muitas dessas tcnicas alternativas. A escolha da melhor tcnica deve ser individualizada, com ou sem aparelho, mas importante que seja aceita pelo paciente e seja efetiva77.
Broncodilatadores Broncodilatadores, comumente agonistas ou bloqueadores colinrgicos so administrados por inalaes ou inaladores dosimetrados antes da fisioterapia respiratria para dilatar as pequenas vias areas e facilitar o clearance do muco. De modo geral, os broncodilatadores so benficos em pacientes com FC, mas, para alguns pacientes individuais, essas drogas podem at ser danosas. Uso regular de broncodilatadores so indicados para pacientes que tm aumento significativo nas medidas de funo pulmonar aps inalao dos mesmos. Para pacientes que tem deteriorao paradoxal da funo pulmonar aps inalao com broncodilatadores, estes agentes so contraindicados. Tal resposta provavelmente ocorre em pacientes que dependem do tnus da musculatura lisa para prevenir colapso respiratrio77,78. Agentes que alteram a propriedade do muco Quando a DNase recombinante humana (Dornase alfa) tornou-se disponvel, os estudos em grande nmero de pacientes demonstraram que a aerossolizao de 2,5 mg dirios para pacientes maiores de 5 anos, com doena leve ou moderada (CVF> 40% do previsto), elevou o VEF1 em mdia 5,8% em 2 semanas e essa melhora manteve-se durante a triagem de 24 semanas. O nmero de tratamentos antibiticos IV tambm reduziu nos pacientes tratados. Estudos que comprovem a eficcia e segurana em criana menores de 5 anos e em doentes com CVF < 40% do previsto esto sendo realizados. Outras drogas que atuam no muco como gelsolin e timosina 4, protenas que atuam na actina, outro produto das clulas inflamatrias que contribui para a viscosidade do escarro, esto em estudo77,78. Terapias dirigidas para inflamao Infiltrao neutroflica e presena de elastase neutroflica ativa parecem ocorrer muito precocemente no curso da doena pulmonar e tm sido detectadas at mesmo em pacientes estveis com doena pulmonar leve e que no apresentaram surto de exacerbao pulmonar. Logo, a terapia antiinflamatria pode ser necessria precocemente na vida e continuada indefinidamente para limitar a destruio pulmonar. Alguns agentes tm sido utilizados com esse objetivo77,78. Corticosterides So utilizados para tratar pacientes com FC, com hiperreatividade das vias areas asma ou ABPA (aspergilose bronco pulmonar alrgica). Seu uso para tratar a inflamao pulmonar na FC tem sido controverso. Um extenso estudo com prednisona em dias alternados (multicntrico, duplo cego, controlado com placebo) durante 4 anos confirmou a alta incidncia de efeitos colaterais.
O grupo que recebeu 2mg/kg foi interrompido devido a retardo no crescimento, anormalidades da glicose e cataratas. O grupo que recebeu 1mg/kg tambm tinha retardo do crescimento linear que foi significante a partir de 24m de terapia, mas os pacientes tambm tinham melhor VEF1 e CVF. Os investigadores sugerem uso por tempo inferior a 2 anos, 1mg/kg em dias alternados, em pacientes com doena leve a moderada, com monitorizao assdua para complicaes e com resposta clnica evidente com 6 meses de uso. Corticides inalados podem ter menos riscos, mas em 4 meses de estudo duplo cego, controlado com placebo, em 26 pacientes, nenhum benefcio da beclometasona na funo pulmonar ou produtos inflamatrios pode ser demonstrado77,78. Antiinflamatrios no esteroidais Ibuprofeno em altas concentraes tem atividade especfica contra neutrfilos, incluindo inibio da migrao e liberao de enzimas lisossomais. Em um estudo de ibuprofeno (duplo cego, controlada com placebo), em pacientes com FC maiores de 5 anos, com doena pulmonar leve, os pacientes tratados com ibuprofeno tiveram significativo menor declnio na funo pulmonar e escore radiolgico de trax, preservaram peso corpreo ideal e tenderam a menos hospitalizaes. Pacientes que completaram o estudo tinham taxa anual de declnio do percentual (%) previsto de VEF1, 59% mais baixa no grupo tratado. Esse efeito foi mais evidente no grupo mais jovem (5 a 13 anos) nos quais % VEF1 previsto foi 88% mais baixo. O uso de broncodilatadores e antibiticos foi maior no grupo placebo. No houve diferenas significativas de efeitos adversos entre os dois grupos77,78. Antiproteases Os nveis de anticorpos endgenos nos pulmes da FC esto aumentados, mas so ainda inadequados. O inibidor a1 - Protease (a1 - PI) o maior inibidor endgeno de protease no alvolo. Em teste preliminar com pacientes FC, a1 protease derivada do plasma, liberada por aerossol na dose de 1,5 a 3,0 mg/kg, 2 vezes/dia por 1 semana, suprimiu a elastase ativa no fluido epitelial e reverteu o efeito inibitrio do fluido epitelial na lise das Pseudomonas por neutrfilos. Essa teraputica no disponvel comercialmente em nosso meio77,78. Drogas moduladoras do transporte eletroltico Algumas drogas como ATP (trisfofato de adenosina) e UTP (trifosfato de uridina) atuam na via area humana aumentando a concentrao intracelular do clcio e, dessa forma, ativam a conduo do cloro por via alternativa77,78. Em acrscimo, uma diferena de potencial basal muito alta nas vias areas do FC, pode ser reduzida pela aplica-
o de amiloride, um diurtico que administrado por via inalatria bloqueia a reabsoro de sdio aumentando sua concentrao e, conseqentemente, a de gua na luz area diminuindo a viscosidade da secreo. Terapia combinada com UTP e amiloride objetivam corrigir as concentraes de ambos os ons. Um estudo piloto com amiloride aerossolizado foi efetivo em reduzir a taxa de declnio da funo pulmonar aps intensa terapia, porm uma extensa triagem no confirmou esse resultado77,78. Terapia gnica FC uma excelente candidata para terapia gnica pois trata-se de doena cujo defeito est em um nico gene. Pequenas quantidades de CFTR funcional (estimada em 10% dos nveis totais normais) so suficientes para prevenir a doena pulmonar. Apenas uma pequena proporo de clulas no epitlio necessita expressar CFTR para correo total das propriedades do transporte de cloro no mesmo. Vetores virais e no virais esto sendo estudados77,78. Transplante pulmonar Na ltima dcada, o transplante pulmonar tornou-se uma opo teraputica para pacientes FC com doena pulmonar no estgio final. A taxa de sobrevida nos grandes centros de 85% com 1 ano e 67% com 2 anos para pacientes que receberam transplante duplo. Morte nos primeiros 6 meses aps o transplante foi predominantemente devida infeco, enquanto as tardias foram por bronquiolite obliterante, mas 59% dos pacientes aps 2 anos no tinham bronquiolite obliterante significativa. Rejeio aguda comumente vista nos primeiros 3 a 6 meses ps transplante79.
A proporo de pacientes com mais de 18 anos de idade aumentou quatro vezes entre 1969 (8%) e 1990 (32%). A sobrevida mediana dobrou nesse mesmo perodo de 14 para 27,6 anos de vida81. Em 1989, enquanto a sobrevida mediana era de 27 anos nos EE UU e de 30 anos no Canad, na Amrica Latina, era de apenas 6 anos, aps o diagnstico82. Em Minas Gerais, com nmeros ainda pequenos (menos de 200 pacientes), a estimativa de sobrevida mediana na dcada de 70 foi de 5,4 anos de vida, na dcada de 80 subiu para 9,2 anos e, nos primeiros quatro anos da dcada de 90, a sobrevida mdia foi de 12,6 anos. Isso demonstra bem uma diferena de quase 20 anos em relao aos ndices dos EE UU e Canad83. Para as crianas que nascem atualmente (1990), a expectativa de vida de 40 anos de acordo com Elborn84. Os problemas pulmonares so os fatores prognsticos mais importantes, pois determinam a maior parte da morbidade e da mortalidade. 80% dos bitos so devidos s complicaes pulmonares85. As possveis causas que tm levado a um melhor prognstico na sobrevida dos pacientes com FC so diagnstico mais precoce, melhor abordagem no leo meconial, melhor suporte nutricional, terapia antibitica mais agressiva e mais precoce, desenvolvimento de centros regionais de referncia para o diagnstico e tratamento da FC, promoo de suporte mdico e educao para todos os pacientes com FC. Como em toda doena crnica, muito importante que todo paciente portador de FC seja avaliado peridica e individualmente, para melhor estimativa de seu prognstico.
Prognstico Fatores prognsticos e de sobrevida Sem tratamento, a maioria dos pacientes com FC morrem na infncia. Entre 1930 e 1940, quando a doena foi descrita por Dorothy Anderson5, a sobrevida mediana no atingia os 5 anos de idade. Nessa ocasio, 80% das crianas com FC morriam no primeiro ano de vida. Embora a sobrevida tenha aumentado substancialmente nas ltimas dcadas, 15% a 20% dos pacientes com FC, nos Estados Unidos (EE UU) e no Canad, morrem antes de seu dcimo aniversrio80. Com o aumento da sobrevida, o nmero de pacientes registrados nos EE UU subiu de 8.000 em 1969 para mais de 22.000 em 1997. O sexo masculino tem sido mais prevalente nas ltimas dcadas, mas o sexo feminino tem apresentado sobrevida menor.
leo Meconial O leo meconial a manifestao clnica mais precoce da FC e ocorre em 10 a 20% dos pacientes. A mortalidade precoce dos pacientes com FC era associada, no passado, com elevada morbidade e baixas taxas de sobrevida dos pacientes com leo meconial. Considerava-se que pacientes com leo meconial tinham taxa de sobrevida menor que pacientes sem leo meconial. Posteriormente se chegou concluso de que esse fato no era relevante e que a sobrevida dos pacientes com leo meconial era a mesma da populao de pacientes com FC, sem leo. No houve diferena significativa at a idade de 13 anos, em relao funo pulmonar, entre os pacientes com ou sem leo meconial. Entretanto, os pacientes com leo meconial foram colonizados mais precocemente pela P. aeruginosa. Com a melhoria da sobrevida dos pacientes com leo meconial, considera-se atualmente que essa condio tem menor relevncia como fator prognstico80.
Nutrio A grande melhora na sobrevida na dcada de 80 coincide com a mudana de conduta em relao dieta: passou-se a recomendar uma dieta com elevado teor de gordura no lugar de uma dieta com restrio de gorduras. Esse fato tem sido considerado como o principal fator de melhoria no prognstico na maioria dos centros de tratamento de FC. Apesar dessa mudana de conduta, uma grande percentagem dos pacientes no consegue se nutrir adequadamente. H uma clara associao entre desnutrio e deteriorao da funo pulmonar. O ndice de massa corporal, como medida do estado nutricional, correlaciona-se com a funo pulmonar, sugerindo que desnutrio e funo pulmonar anormal tm um impacto negativo no prognstico. O estado nutricional geralmente declina paralelamente com a funo pulmonar, e essa um importante fator prognstico27. Uma melhor compreenso de como esses dois fatores se correlacionam e de sua influncia na sobrevida pode contribuir para uma melhor abordagem desses pacientes86. A desnutrio pode ser conseqncia da demanda calrica aumentada, baixa ingesto de calorias e m absoro. A demanda de energia est aumentada, entre outras causas, pelo aumento do trabalho respiratrio secundrio doena pulmonar crnica. As deficincias de vitaminas A e E ocorrem freqentemente. A deficincia de vitamina K ocorre mais provavelmente durante a infncia ou em associao com doena colesttica do fgado. J a deficincia de vitamina D ocorre mais raramente. A m absoro de gorduras, secundria insuficincia pancretica, a principal anormalidade com repercusses nutricionais. Manifesta-se na infncia atravs de dficit no crescimento e esteatorria. Apesar dessa m absoro poder ser corrigida pela reposio de enzimas pancreticas, pacientes com FC perdem em torno de 15% das calorias ingeridas diariamente. Outras duas situaes, mais comuns em adolescentes e adultos jovens, interferem com o estado nutricional: diabetes mellitus e doena colesttica do fgado. O diabetes pode aumentar a perda calrica como resultado da glicosria. Doena heptica com cirrose biliar focal pode exacerbar a gravidade da desnutrio devida secreo inadequada de cidos biliares. Dessa maneira, consensual que um adequado suporte nutricional tem uma contribuio fundamental para uma melhoria do prognstico da FC. A deficincia nutricional entre os pacientes com FC varia desde uma depleo moderada de gordura at uma franca manifestao de sinais e sintomas de desnutrio energtico protica. Colonizao com Pseudomonas aeruginosa Alguns estudos tm procurado correlacionar a colonizao por P. aeruginosa e o prognstico na FC. Cultura
positiva para P. aeruginosa o principal fator preditivo de sobrevida dentro do perodo de 5 anos. HOIBY31 relatou rpida deteriorao clnica aps a colonizao pela P. aeruginosa. Foi relatada uma diferena de 10% na queda do VEF1 naqueles pacientes colonizados por P. aeruginosa quando comparados com os pacientes no colonizados, em todas as idades. A colonizao por P. aeruginosa aumenta o risco de mortalidade quando o VEF1 est abaixo de 40% do valor previsto. Colonizao com Burkholderia cepacea Uma outra bactria para a qual tem sido atribudo um significado prognstico a Burkholderia cepacea. Essa bactria foi descrita pela primeira vez como um patgeno oportunista na infeco pulmonar de pacientes com FC em 1972. Sua presena tem sido associada a um aumento na resposta humoral, a uma pior condio clnica e a uma pior sobrevida. A presena de B. cepacea foi associada com aumento da mortalidade em todos os nveis de funo pulmonar, sendo que o risco foi maior para pacientes mais jovens. Antibioticoterapia H um aumento da suscetibilidade s infeces respiratrias nos pacientes com FC. Geralmente a primeira bactria a colonizar e causar infeco das vias areas do fibrocstico o Staphylococcus aureus. Gradualmente essa bactria substituda por colonizao e infeco pela P. aeruginosa, que, uma vez presente e isolada na cultura de escarro ou aspirado brnquico, praticamente persistir para sempre infectando as vias respiratrias. A repetio ou a manuteno dessas infeces contribuem decisivamente para a destruio da mucosa e posteriormente das paredes dos brnquios causando bronquiectasias. Sendo a infeco crnica por P. aeruginosa um fator importante de prognstico, a preveno dessa cronificao pelo uso de esquemas de antibiticos de maneira intensiva melhoraria a sobrevida. Os fatores apontados para se explicar a grande diferena nas sobrevidas medianas entre trs centros norte americanos foram uso intensivo de antibiticos nas exacerbaes pulmonares, controles clnicos ambulatoriais mais freqentes e o nmero de dias internados no hospital para uso dos antibiticos. Centros de Tratamento A melhora na sobrevida observada nestas duas ltimas dcadas tem sido atribuda criao de centros de tratamento especializado em FC. A experincia adquirida nesses centros tem como objetivo principal melhorar a qualidade de vida desses pacientes. Pacientes tratados em servios especializados tm infeco pulmonar menos grave e apresentam maior ganho de peso. Centros que introduziram programas coordenados de controle e de tratamento padronizado obtiveram um grande aumento na sobrevida de seus pacientes80,81.
Funo Pulmonar A expectativa de vida dos pacientes com FC depende da gravidade e da evoluo do comprometimento pulmonar associado com a doena. A progresso da doena pulmonar crnica a causa mais proeminente de morbidade e morte em pacientes com FC. Muitos trabalhos relatam que a desnutrio e o declnio da funo pulmonar so relacionadas e dependentes, com declnio paralelo de ambos. A ocorrncia de desnutrio parece estar associada com pior funo pulmonar e menor sobrevida, e, ao contrrio, a preveno da desnutrio parece melhorar a funo pulmonar e aumentar a sobrevida. As infeces pulmonares induzem anorexia e aumentam o consumo de energia pelo aumento do catabolismo e do trabalho respiratrio. O fator prognstico que tem sido preditivo de mortalidade nesses pacientes, dentre as provas de funo pulmonar, o volume expiratrio forado no 1 segundo (VEF1). Esse teste avalia a obstruo de vias areas. tambm o teste que melhor reflete a funo pulmonar com a progresso da doena pulmonar. A taxa de declnio no VEF1, assim como a CVF (capacidade vital forada) para todos os pacientes com FC, em torno de 2% ao ano. evidente que essa taxa varia de acordo com a freqncia e gravidade das exacerbaes pulmonares Alguns autores no conseguiram determinar que as provas de funo pulmonar fossem adequados marcadores prognsticos. Entretanto, esses autores acompanharam, por perodo relativamente pequeno, apenas pacientes maiores de 18 anos. Por outro lado, estudo mais recente, com uma metodologia adequada, demonstrou que as provas de funo pulmonar so importantes marcadores prognsticos27.
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Figura 1 - Estrutura da protena CFTR

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Figura 2 - Representao esquemtica das anormalidades no processamento da CFTR

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* em pacientes caucasides (Raskin et al., com. Pessoal, 1994)

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