Neurofibromatose

L.M. é um menino de dois anos de idade encaminhado devido a cinco

manchas café com leite, três das quais com diâmetro maior que 5 mm.
Ele não possuía sardas axilares ou inguinais, malformações ósseas
ou neurofibromas. O exame físico de ambos os pais não revelou
estigmas de neurofibromatose. O geneticista informou aos pais e ao
pediatra que L.M não havia atingido os critérios clínicos para
neurofibromatose tipo 1. L.M. retornou à clínica de genética aos cinco
anos de idade. Ele agora possuía nódulos de Lisch em ambos os
olhos, e 12 manchas café com leite, oito das quais com pelo menos
5 mm de diâmetro. Ele também possuía sardas axilares bilaterais. Ele
foi diagnosticado com neurofibromatose 1; foi dito a seus pais que ele
possuía uma mutação de novo e o risco de recorrência era, portanto,
baixo, mas o mosaicismo gonadal não poderia ser excluído. Os pais
de L.M. se recusaram a fazer o teste molecular em L.M. e o exame
pré-natal durante sua gravidez seguinte.
(Caso 34- Thompson & Thompson Genética Médica).
❑Princípios:
• Herança autossômica dominate- 50% dos casos surgem por mutação
nova.
• Afeta gene supressor de tumor.
• Idade de início: pré-natal ao fim da infância.
• Expressividade variável.

❑Principais características:
• Manchas café com leite- 6 ou mais.
• Sardas axilares e inguinais.
• Neurofibromas.
• Nódulos de Lisch.
Síndrome de Rett
P.J. teve crescimento e desenvolvimento normais até os 18 meses de idade. Aos
24 meses, ela começou a apresentar desaceleração do crescimento da cabeça e
perda progressiva das habilidade motora e de linguagem. Ela teve perda de
movimentos voluntários das mãos e desenvolveu a contração repetitiva das
mãos em torno dos 30 meses. Apresentou também microcefalia leve, ataxia
troncular, marcha apráxica e linguagem receptiva e expressiva gravemente
prejudicada. Nenhum outro membro da família tinha doenças neurológicas.
Como base nestes achados, o neurologista sugeriu que P.J. tinha síndrome de
Rett. O médico explicou que a síndrome de Rett é resultante de mutações no
gene da proteína de ligação ao metil-CpG (MECP2) na maioria dos pacientes, e
que um teste para esta mutação poderia ajudar na confirmação do diagnóstico.
O teste subsequente do DNA de P.J. identificou uma mutação heterozigota em
MECP2; ela tinha a transição 763C>T, que causa Arg255Ter. Nenhum dos
genitores era portador da mutação.
(Caso 40- Thompson & Thompson Genética Médica).
❑Princípios:
• Mutação ligada ao cromossomo X.
• Idade de início: neonatal ou primeira infância.
• Expressividade variável.

❑Principais características:
• Microcefalia adquirida.
• Regressão no desenvolvimento neurológico.
• Movimentos repetitivos das mãos.
Epilepsia Mioclônica com Fibras Vermelhas Anfractuadas
R.S., um menino de 15 anos de idade, foi encaminhado para a clínica de
neurogenética devido à epilepsia mioclônica; seu eletroencefalograma era
caracterizado por explosões de ondas lentas e picos complexos. Antes do
desenvolvimento das convulsões, ele havia estado bem e se desenvolvia
normalmente. Sua história familiar era extraordinária, pois um tio materno
havia morrido de um distúrbio miopático não diagnosticado aos 53 anos;
uma tia materna com demência progressiva tinha apresentado ataxia aos
37 anos e uma avó de 80 anos, também materna, com surdez, diabetes e
disfunção renal. Nos exames, R.S. apresentou desgaste e fraqueza
musculares generalizados, mioclonia e ataxia. Uma avaliação inicial
detectou perda sensorioneural da audição, velocidades de condução
nervosa diminuídas, e níveis levemente aumentados de lactato no sangue e
líquido cefalorraquidiano.
Os resultados de uma biópsia muscular subsequente identificaram
mitocôndrias anormais, coloração deficiente para citocromo oxidase e
fibras vermelhas anfractuadas – fibras musculares com mitocôndrias
subsarcolêmicas, que se coram de vermelho com a coloração tricrômica
de Gomori. O teste molecular de uma amostra de biópsia de músculo
esquelético para mutações no genoma mitocondrial (DNAmt) identificou,
em 80% do DNAmt muscular, uma mutação heteroplásmica (8344G>A,
gene RNAtlis), uma mutação reconhecidamente associada à epilepsia
mioclônica com fibras vermelhas anfractuadas (MERRF). Testes
subsequentes de amostras de sangue da mãe também eram
heteroplásmicas para esta mutação. Uma revisão da autópsia do tio
falecido identificou fibras vermelhas em alguns grupos musculares. O
médico informou aos membros da família (irmãos de R.S. e de sua mãe)
de que eles eram portadores sintomáticos ou não, de uma mutação
deletéria no DNAmt que compromete a fosforilação oxidativa. Nenhum
outro membro da família quis ser testado para esta condição.
(Caso 33- Thompson & Thompson Genética Médica).
❑Princípios:
• Mutações no DNA mitocondrial- Alteração nos complexos enzimáticos que
constituem a cadeia transportadora de elétrons.
• Acúmulo de mutações com a idade- segregação replicativa aleatória.
• Idade de início: da infância à idade adulta.
• Fenótipo variável- heteroplasmia.

❑Principais características:
• Miopatia.
• Demência.
• Convulsões mioclônicas.
• Ataxia.
• Surdez