Mitocondriopatias

• Capacidade semi-autônoma de replicação

• DNA mitocondrial é circular não possui íntrons
• 37 genes
 Nascimento da Medicina Mitocondrial
(1959-1962)

• 1959
− Paciente com sintomas neurológicos desconhecidos;
− Taxa de metabolismo basal elevada;
− Hipótese:
• Acometimento de regulação do consumo de O2 pela célula;
− Estudos na mitocôndria do músculo esquelético.
• 1960 (Estudos com ratos)
 Em humanos, cerca de 90% do
Está mais presente nas células do
ATP celular são gerados por
cérebro, dos músculos
forforilação oxidativa
esqueléticos, do coração, dos rins
na mitocôndria
e do fígado
Herança Mitocondrial (Materna)
As mitocôndrias dos espermatozóides são marcadas com a
proteína ubiquitina para serem destruídas após a
fertilização
Herança Mitocondrial (Materna)
Doenças Genéticas
Mitocondriopatias
Mitocondriopatias
Sintomatologia
Variação Clínica
Heteroplasmia x Homoplasmia
• Homoplasmia
− Coleção uniforme de DNAmt na célula;
• 100% DNAmt normal;
• 100% DNAmt mutado;
• Heteroplasmia
− Concentração variável de DNAmt na célula;
Heteroplasmia x Homoplasmia
A severidade da doença
mitocondrial em uma
criança depende da
porcentagem de
mitocondrias mutantes
na célula que a formou
Casos Clínicos
 Miopatia

Designação genérica das afecções e doenças musculares que resulta em fraqueza muscular

Ataxia

Equilíbrio ou coordenação motora prejudicados, possivelmente devido a danos no cérebro, nos nervos ou nos músculos

Mioclônus
Contração, tremor ou espasmo involuntário do músculo
ptose Oftalmoplegia Externa Progressiva
Nistagmo

Atrofia Óptica
Relato de caso de menino de 12 anos de idade que apresentou
diversas crises convulsivas, cefaléia e vômitos de difícil controle,
concomitantes a sinais neurológicos focais. Esses episódios eram
recorrentes e apresentavam regressão, com permanência de
discreto déficit. A investigação revelou aumento do ácido láctico
plasmático e lesões semelhantes a infartos cerebrais. A biópsia
muscular mostrou inúmeras fibras granulares e diminuição da
citocromo c oxidase no tecido muscular
Encefalopatia mitocondrial
com acidose lática e
episódios tipo derrame
(MELAS)
 Acredita-se atualmente que a deficiência de um
composto chamado óxido nítrico nos pequenos
vasos sanguíneos do cérebro possa ser responsável
pelos episódios semelhantes a um derrame

Derrames
O Óxido Nítrico serve como um dilatador e age sobre as células das
paredes dos vasos sanguíneos, causando o relaxamento do músculo liso
e aumentando o fluxo sanguíneo
 Acidose lática
Aumento da concentração de piruvato, em que o
excesso é reduzido a ácido lático, que se acumula
no sangue ou em outros líquidos corpóreos

A acidose lática ocorre quando

as células do corpo não têm
oxigênio em nível suficiente
• É a mais comum doença mitocôndrial.
• Em geral heteroplásmico.
• Derrames recorrentes antes dos 40 anos, miopatia,
ataxia, mioclônus, demência e surdez são
frequentes.
• Vômitos recorrentes, enxaqueca, diabetes,
oftalmoplegia externa progressiva, ptose e baixa
estatura também são observados em menor grau.
Etiologia do MELAS
• Mais de 80% dos casos
• Mutação ocorre no gene RNAt Leu

• Se > 90% do mtDNA muscular= derrames recorrentes,

demência, epilepsia e ataxia.

• Se entre 40 a 50% = oftalmoplegia crônica, miopatia

e surdez.
Tratamento MELAS
Epilepsia mioclônica e fibras
vermelhas anfractuadas
(MERRF)
As fibras com borda vermelha de espessura
irregular são praticamente sinônimo de
acúmulo de mitocôndrias
• Sintomas parecidos com MELAS;
• Aglomerações de mitocôndrias anormais nas células
musculares;
• Mutação no gene de RNAt de lisina;
MELAS X MERRF
MERRF

• Distúrbio raro
• Heteroplásmico
• Debilitante, multissistêmico
• Caracterizada por: epilepsia, ataxia,
miopatia. Geralmente início na infância.
 Aspectos Clínicos e Diagnóstico
Histopatológico da MERRF
• Os pacientes com MERRF podem ser normais durante os anos
iniciais do desenvolvimento. Contudo, com o tempo desenvolvem
epilepsia mioclônica e ataxia progressiva associadas à disartria e
nistagmo; alguns tem atrofia óptica (fraqueza 39%, demência 25%;
epilepsia 43%,miopatia 70%, atrofia ótica 13%, neuropatia 24%, ataxia 50% e
mioclonia 61%).

• O músculo é o tecido ideal para a investigação morfológica e

bioquímica dos efeitos patogênicos das mutações no mtDNA, por
terem essas células grandes necessidades energéticas e um índice
muito baixo de renovação.
Comparando
Tratamento MERRF
Paciente do sexo feminino, 34 anos de idade, recorreu à
Consulta Externa por alteração da visão das cores (percepção
do vermelho como castanho) com evolução de 6 meses, seguida
de diminuição da Acuidade Visual bilateral, um mês após o
início das queixas. Referia hábitos alcoólicos moderados há
cerca de cinco anos, não apresentando outros antecedentes
pessoais ou familiares relevantes. Ao exame oftalmológico
apresentava uma AV melhor corrigida de conta dedos a meio
metro, bilateralmente. Os reflexos pupilares estavam
preservados e simétricos e a biomicroscopia não apresentava
alterações. O exame do fundo ocular revelava uma palidez da
papila bilateral
 Neuropatia óptica
hereditária de Leber
(LHON)
• Raro distúrbio mitocondrial do olho;
• Degeneração do nervo óptico e de
neurônios da retina;
• Sintomas:
− Visão Borrada de perda de visão indolor
completa ou quase completa
Inchaço do nervo óptico (edema na papila) e vasos
dilatados
 Outras alterações: deterioração dos nervos
periféricos, tremores, defeitos de condução
cardíaca, distonia, cegueira bilateral
 Início: geralmente, meados dos 20 anos
 Aproximadamente 5 vezes mais homens que
mulheres
apresentam esse distúrbio

 Fatores extras que podem estar envolvidos:

– alcoolismo e/ou tabagismo
– gases tóxicos como Monóxido de Carbono
– doenças como a Diabetes
– altos níveis de estresse
– deficiência de vitamina B12
Uma possível explicação para essas mutações LHON perturbarem

preferencialmente o nervo óptico e a camada de células ganglionares

da retina, é o fato do complexo I ter um papel crítico na transmissão

nervosa induzida pela luz, independente de seu papel geral na

produção de ATP.
O Raxone® ** que contém a substância ativa idebenona é a única
opção de tratamento disponível atualmente para pessoas que foram
diagnosticadas com LHON

O medicamento é importado no Brasil ao preço

médio de R$ 800

Fonte: Agência Câmara de Notícias

R.S.S., 30 anos, feminina, branca, natural e procedente de
Laranjeiras do Sul (PR) apresentava baixa da acuidade visual havia
oito meses, associada a ptose bilateral progressiva há um ano e
fraqueza generalizada, sem nenhum antecedente significativo
pessoal ou familiar. A oftalmoscopia binocular indireta evidenciou
áreas atróficas de retina e epitélio pigmentar macular limitadas,
assim como dispersão pigmentar do tipo “sal e pimenta” até a
periferia. Essa paciente também foi encaminhada para investigação
cardiológica e neurológica, sendo acompanhada sem qualquer
intervenção. O bloqueio de condução parcial foi diagnosticado.
 Síndrome
Kearns-Sayre (KSS)
 Síndrome Kearns-Sayre (KSS)
• DNA de células musculares portadoras
apresentaram, principalmente, deleções
(>1.000pb) e duplicações;
− deleção produção de energia.
− genomas duplicados pode interferir na
montagem de moléculas da cadeia respiratória
• Características clínicas comuns:

Tríade clínica:
Oftalmoplegia Externa Progressiva,degeneração
da camada pigmentar da retina e anomalias
de condução cardíacas.

Ptose palpebral superior: primeira manifestação

Menor grau:
surdez, demência e diabetes
N.V.P., 10 anos, branca, natural do Rio de Janeiro. Encaminhada ao serviço de
oftalmologia do Hospital Universitá-rio Clementino Fraga Filho - UFRJ pelo
departamento de neuropediatria. A paciente desenvolveu-se normalmente até
a idade de 1 ano e 3 meses. A partir daí, começou a involuir seu
desenvolvimento, não apresentando ganhos psico-motores. Mãe relatava que a
menor mostrava-se com regressão do aprendizado motor e intelectual, além de
crises convulsivas e alterações do sono. Nega história familiar positiva, irmão
mais velho normal. Apresentava hipotonia muscular grave. Distonia. A TC
evidenciou desmielinização e atrofia cortical. Aminograma plasmático:
aumento dos níveis de amônia, cistina, ornitina, asparagina, citrulina e
glutamina.

Aminoacidúria e aumento dos níveis de lactato e piruvato no sangue.

Exame Oftalmológico: • constatou-se pequeno grau de nistagmo, sem
outras alterações; • motilidade ocular preservada, acompanhando a luz; •
reflexo fotomotor e consensual, preservados; • acuidade visual
impossibilitada de avaliação pela não cooperação da paciente;
Síndrome de Leigh
 Síndrome de Leigh
 Distúrbio infantil fatal
Elliott Willis, 16 months, England
 Características patológicas:
– degeneração dos neurônios dos gânglios basais e
do tronco cerebral
– encefalopatia
– retardo psicomotor
– acidose lática
– paralisia bulbar
Tipos de Herança