Doenas Complexas e Multifatoriais DM 2023

DOENÇAS COMPLEXAS E MULTIFATORIAIS
DOENÇAS COMPLEXAS Prof: Daniella Martins

Daniella.martins@ufrn.br
HERANÇA MULTIFATORIAL
DOENÇAS COMPLEXAS
ALGUMAS CARACTERÍSTICAS OU DOENÇAS 'COMUNS‘, COMO:
ALTURA, PESO, COR DA PELE ASPECTOS DO COMPORTAMENTO,
CÂNCER, DIABETES DOENÇAS CARDÍACAS
"AGREGAÇÃO FAMILIAL"
SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM PADRÃO DE HERANÇA

DEFINIDO.
DOENÇAS COMPLEXAS
DOENÇAS COMPLEXAS
DOENÇAS COMPLEXAS
SOMATÓRIO DO EFEITO DE CADA GENE

Loci de característica quantitativa (QTL): múltiplos genes que contribuem para um traço
quantitativo/ regiões do genoma responsáveis pela expressão de caracteres fenotípicos
Herança Complexa-Multifatorial-
Características Humanas
CARACTERES QUALITATIVOS:
são controlados por um ou poucos genes (classes fenotípicas
distinguíveis umas das outras).
Ex.: cor de flor, textura dos grãos de milho, etc...
CARACTERES QUANTITATIVOS
são controlados por muitos genes, as classes não são facilmente
distinguíveis, havendo uma distribuição contínua do fenótipo. Referem-se
a mensurações de quantidades
Ex: pesos, volumes, medidas: kg, m, cm, g, m2, etc
GENÉTICA QUANTITATIVA
o Parte da genética que estuda os caracteres quantitativos,
os quais distinguem-se dos caracteres qualitativos em
três aspectos.
1. Herança poligênica: os caracteres quantitativos são, em geral,

regulados por vários genes;
2. Estudo a nível de populações e baseado na estimação de
parâmetros tais como média, variância e covariância;
3. Variações contínuas e efeito do meio.
Classificação das Características Humanas:
1. Qualitativas ou descontínuas
2. Quantitativas ou contínuas
3. Semicontínuas ou quase contínuas (multifatorial)
1. Características Qualitativas:
✓ Condicionada por herança Monogênica
✓ Sem efeito ambiental
o O fenótipo depende de quais genes estão presentes
no genótipo.
Estudos qualitativos são realizados por indivíduos

Condicionados pelas herança mendeliana
2. Características Quantitativas:
✓Conceito:
É um evento especial onde o fenótipo é condicionado por dois
ou mais pares de alelos. Em cada um deles, há um alelo
aditivo e outro indiferente ou não aditivo.
o O fenótipo depende de quantos genes dominantes estão
presentes no genótipo.
2. Características Quantitativas
✓ Distribuição contínua na população
✓ Fenótipos intermediários, de um extremo ao outro
✓ Distribuição populacional se dá em forma de sino:
diferenças entre as características do indivíduos são
pequenas e mensuráveis.
Herança Quantitativa ou
Poligênica
Herança Multifatorial-
2. Característica Quantitativa
Expressividade do caráter
a = mínima, b = média, c = máxima

Curva de Gauss- forma de Sino
A variação de estatura humana apresenta uma distribuição em forma de

sino, chamada de curva normal ou gaussiana.
2. Características quantitativas
o Herança Poligênica:
✓ apresenta vários genes (poligenes) situados em
diferentes loci, cada um produz mudanças
quantitativas mensuráveis.
✓ Expressão do caráter tem efeito aditivo , cumulativos.
o Nenhum dos genes é dominante ou recessivo em
relação ao outro.
2. Características Quantitativas
Exemplos: Coloração da Pele
✓ fenótipos diferentes: o branco, o mulato claro, o mulato
médio,o mulato escuro, negro.
Variação genotípica: quantidade de genes que vão acrescentar a
mais melanina.
Alelos: A e B: Intensificam a produção de melanina.
FENÓTIPOS GENÓTIPOS
a eNegros
b: produção mínimaAABB
de melanina.
Mulatos escuros AABb, AaBB
Mulatos médios AAbb, AaBb, aaBB
Mulatos claros Aabb, aaBb
Brancos aabb
Heredograma de genes múltiplos aditivos influenciando doenças

3. Características Semicontínuas ou quase
contínuas:
✓ Apresentam aspectos tanto das características
poligênicas quanto das monogênicas.
✓ Determinadas por vários genes, com influência
ambiental variável, com distribuição descontínua na
população.
Herança
Multifatorial
Herança
Multifatorial
Conceito:
o Resultado fenotípico
(características físicas ou pré-disposição a
doenças) determinado por mais de um gene.
Exemplos:
Diabetes Melitus, hipertensão, câncer,
dislipidemias...
o Algumas características da herança multifatorial não

apresenta distribuição contínua na população,
Ex: malformações congênitas.
o Há um limiar que as separa
Limiar separa a população em grupos:
o Saudáveis
o Doentes ( anomalias variam de moderadas à graves).
Características das malformações congênitas são denominadas

multifatoriais com efeito de limiar
Alterações ou Malformações
Congênitas
Caracteres com limiar (tudo ou nada)
o pessoas afetadas herdaram uma combinação de genes de
alta suscetibilidade → excede o limiar → manifesta a
característica
o Defeito de fechamento de tubo neural:

anencefalia, encefalocele, espinha bífida
o Palato fendido e lábio leporino

o Estenose pilórica
o Malformações cardíacas
Congênitas
Gráfico: Herança Multifatorial-Limiar entre a população

Congênitas
Gráfico: Herança Multifatorial-Limiar entre a população
Alterações ou Malformações Congênitas
Lábio e palato fendido unilateral
Lábio e palato fendido bilateral

Alterações ou Malformações Congênitas
DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN
• Falha no fechamento do tubo neural: 25-28

dias
• incidência varia de acordo com a população:
(1/700 RN)
• mais freqüente no sexo feminino
• mais freqüente após casos mais graves
• influência ambiental ( risco) :
– hipertermia gestacional
– uso de drogas na gestação (ácido valpróico)
– Diabetes materna
– deficiência de ácido fólico
HERANÇA
MULTIFATORIAL
o Exemplo de características:
• Susceptibilidade ou Resistência -
determinado patógeno desencadeador da doença.
Limiar genotípico:
Quantidade mínima de genes necessários para quea
característica se manifeste em um determinado
ambiente.
HERANÇA
MULTIFATORIAL
Critérios para o reconhecimento da Herança Multifatorial

o Condicionada por vários genes com efeitos
aditivos.
o A associação familial (não mendeliana)

decorre da maior probabilidade de encontro
dos genes, que determinam esses
caracteres, em indivíduos consanguíneos do
probando.
o São influenciados por fatores ambientais.

HERANÇA
MULTIFATORIAL
Doenças de adultos
DOENÇA DE ALZHEIMER
FORMAS:
Início precoce: as vezes mendeliana (AD):
• 10-15% dos casos
✓ TRÊS GENES: DEPOSIÇÃO DA PROTEÍNA B-
AMILÓIDE (APP)
• APP (21q21): mutações no gene da proteína
precursora amilóide → depósito de amilóide
• Presenilina-1 (14q24): clivagem da proteína
precursora → amilóide quando não clivada se
acumula no cérebro (forma longa)
© 2015 Alzheimer's Association.
• Presenilina-2 (1q42): função correlata a PS1
Os pequenos agrupamentos podem bloquear a sinalização
entre as células nas sinapses. Eles também podem ativar as
células do sistema imunológico que causam inflamações e
DESTROEM células deficientes.
HERANÇA
MULTIFATORIAL
Doenças de adultos
DOENÇA DE ALZHEIMER
➢ Início tardio (>60 anos): não mendeliana e pouca agregação familial
– evidências de ligação com o cromossomo 19
– 19q13.2: gene Apo E (apolipoproteína E) → componente das placas amilóides
→ liga-se ao peptídeo amilóide
• Alelo E4: suscetibilidade (risco)

• Alelo E2: resistência (protetor)
• Indivíduos: E3/E4: risco de 3-5 x maior que E3/E3
• Indivíduos E4/E4: risco de 5-10 x maior que E3/E3 (início da doença antecipado)
• ApoE: parece contribuir com ~50% da suscetibilidade da doença de início tardio.

Doenças de adultos
OBESIDADE
Susceptibilidade a doenças complexas

DMT2
Fatores de risco: história familiar; obesidade

Doenças de adultos
OBESIDADE
-7 genes conhecidos como causadores de
obesidade: neuropeptídeo Y, receptor de
melanocortina 4 (MC4R), etc
Fatores genéticos
-vários mecanismos levam a obesidade
Leptina / receptor
Camundongos geneticamente obesos

(ob/ob)
Doenças de adultos
OBESIDADE
Conceito: deficiência da produção de

insulina pelo pâncreas, ou de uma
redução da sensibilidade das células do
organismo a este hormônio.
Quando ocorre?
 quando há falta de insulina ou ela não
atua de forma eficaz, causando um
aumento da taxa de GLICOSE no
sangue (HIPERGLECEMIA).
 A insulina é importante para o bom
funcionamento do organismo,
permitindo a utilização da glicose
(açúcar) como principal fonte de
ENERGIA.
Susceptibilidade a doenças complexas:
DMT2
Destruição das células beta

TIPOS: Herança Multifatorial-Diabetes Mellitus
o Tipo 1 - DIABETES MELLITUS INSULINODEPENDENTE
Geralmente ocorre em crianças, jovens e adultos jovens e necessita de insulina
para o seu controle.
o Tipo 2 - DIABETES MELLITUS NÃO INSULINODEPENDENTE

É o tipo mais freqüente de Diabetes, aparece geralmente após os 40 anos de
idade
o DIABETES GESTACIONAL
É o tipo que aparece na gravidez, sobretudo se a mulher:
· tem mais de 30 anos,
· tem parentes próximos com Diabetes,
· já teve filhos pesando mais de 4 Kg ao nascer,
· já teve abortos ou natimortos,
· é obesa ou aumentou muito de peso durante a gestação.
Loci associados à diabetes tipo 2 comum
Material Complementar
1.https://pt.khanacademy.org/science/ap-biology/heredity/environmental-effects-on-
phenotype/a/polygenic-inheritance-and-environmental-effects
2. https://www.youtube.com/watch?v=x2E-d5Xfl8M

Doenas Complexas e Multifatoriais DM 2023

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DOENÇAS COMPLEXAS E MULTIFATORIAIS

DOENÇAS COMPLEXAS Prof: Daniella Martins

SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM PADRÃO DE HERANÇA

SOMATÓRIO DO EFEITO DE CADA GENE

1. Herança poligênica: os caracteres quantitativos são, em geral,

Classificação das Características Humanas:

Estudos qualitativos são realizados por indivíduos

a = mínima, b = média, c = máxima

A variação de estatura humana apresenta uma distribuição em forma de

Heredograma de genes múltiplos aditivos influenciando doenças

o Algumas características da herança multifatorial não

Características das malformações congênitas são denominadas

o Defeito de fechamento de tubo neural:

o Palato fendido e lábio leporino

Gráfico: Herança Multifatorial-Limiar entre a população

Lábio e palato fendido unilateral

Lábio e palato fendido bilateral

DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN

• Falha no fechamento do tubo neural: 25-28

Critérios para o reconhecimento da Herança Multifatorial

o A associação familial (não mendeliana)

o São influenciados por fatores ambientais.

• Alelo E4: suscetibilidade (risco)

• ApoE: parece contribuir com ~50% da suscetibilidade da doença de início tardio.

Susceptibilidade a doenças complexas

Fatores de risco: história familiar; obesidade

Camundongos geneticamente obesos

Conceito: deficiência da produção de

Destruição das células beta

o Tipo 2 - DIABETES MELLITUS NÃO INSULINODEPENDENTE

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