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HERANÇA MONOGÊNICA

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HERANÇA MONOGÊNICA

PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA 

É aquela determinada por um gene apenas, apresentando genótipos e fenótipos distribuídos conforme padrões característicos. característicos. Tipos básicos de herança: herança: Autossômica dominante Autossômica recessiva Recessiva ligada ao X Dominante ligada ao X 

-

GENES DOMINANTES 
Nossas

células somáticas têm, naturalmente, dois genes de cada tipo, que podem ser idênticos ou diferentes. Se os diferentes. alelos são diferentes, digamos A e a, pode ser que fabriquem proteínas diferentes, ou que um deles nada produza. produza.  Ex: indivíduos HbAHbS têm nas hemácias Ex: uma mistura de dois tipos de hemoglobina: hemoglobina: A (normal) e S (a da siclemia). Neste caso siclemia). os dois alelos estão produzindo. produzindo.

Já no caso do albinismo, o alelo anormal a provavelmente nada produz; e é por isso que o produz; homozigoto aa, não tendo a enzima tirosinase, que aa, transforma a tirosina em dopa, não pode formar melanina. melanina. 

Considere, agora, o pai e a mãe de um albino, os quais são heterozigotos, Aa. Sua pigmentação normal demonstra que o gene A, mesmo em dose simples, produz enzima suficiente para a síntese da quantidade normal de melanina. Dizemos, portanto, que alelos dominantes normais são os que produzem o mesmo resultado final, tanto em dose simples (Aa), como em dose dupla (AA).

Esta definição não se estende, porém, ao caso dos alelos patogênicos humanos. São raros os casos de afetados por um gene dominante em homozigose (AA); o comum são os heterozigotos (Aa) afetados. Não podemos, na prática, determinar se AA produz fenótipo igual a Aa. Portanto, chamaremos de alelo dominante patogênico aquele que afeta o indivíduo em dose simples, produza ou não o mesmo efeito em dose dupla.

GENES DOMINANTES RAROS
‡ Quando a característica dominante é comum, como a capacidade de enrolar a língua, qualquer genótipo pode ser encontrado em alta freqüência na população, portanto qualquer tipo de casamento é igualmente possível. ‡ Se a característica for rara na população (por que o gene que a determina tem freqüência muito baixa), nem todos os tipos de genótipos serão freqüentes; em conseqüência, nem todos os tipos de casamentos serão igualmente verificados.

Na herança autossômica dominante rara, é mais difícil que o afetado seja homozigoto, por dois motivos: 

Para que um indivíduo afetado seja homozigoto é preciso que ambos os genitores possuam o gene em questão (sejam heterozigotos); sendo tão rara a heterozigotos); freqüência desse gene, será muito difícil que dois heterozigotos encontrem-se e se casem. encontremcasem. SabendoSabendo-se que muitos genes que determinam características dominantes raras são letais em homozigose, quando ocorrer o casamento entre dois heterozigotos a probabilidade de nascer um indivíduo homozigoto é muito pequena. pequena. 

CRITÉRIOS PARA O RECONHECIMENTO DA HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE RARA  

A característica é autossômica porque: porque: - aparece igualmente em homens e mulheres; mulheres; - pode ser transmitida diretamente de homem para homem. homem. A característica é dominante porque: porque: - ocorre em todas as gerações (não há saltos); saltos); - só os afetados possuem filhos afetados; afetados; - em média, um afetado tem 50% dos seus 50% filhos também afetados. afetados.

Heredograma de herança autossômica dominante rara

EXEMPLOS DE DOENÇAS AUTOSSÔMICAS DOMINANTES RARAS 

Acondroplasia Características clínicas É o tipo de nanismo genético mais comum. comum. Apresenta nanismo acentuado, membros curtos e tronco de tamanho normal; inteligência normal; normal; normal; cabeça grande com testa saliente, nariz em sela, com hipoplasia do centro da face; lordose lombar; face; lombar; mãos em tridente; nádegas salientes. Morte intratridente; salientes. intrauterina elevada. Idade paterna em geral está elevada. aumentada. aumentada.

Freqüência 1/10.000 a 1/12.000. Seu valor adaptativo é de 20%, significando que a capacidade reprodutiva dos afetados(número médio de filhos) está reduzida a 20% do normal, por isso a maioria dos casos observados é esporádica, causada por mutações novas. Genética É quase sempre causada por uma mutação no gene FGFR3, que codifica um tipo de receptor para o fator de crescimento fibroblástico. Esse gene está situado no cromossomo 4p16.

Acondroplasia

Acondroplasia

‡ DISTROFIA MIOTÔNICA (DM) Características Clínicas Fraqueza e perda muscular progressiva, começando na face e causando fácies característico da doença, com ptose palpebral e grande fraqueza e destruição dos músculos mandibulares; falta de expressão facial e miotonia; catarata e defeitos no músculo cardíaco. Os homens têm atrofia testicular e calvície frontal. Ocorrem ainda anormalidades nas imunoglobulinas, retardo mental leve e atraso no desenvolvimento. O diagnóstico baseia-se nas descargas miotônicas vistas na eletromiografia.

Freqüência 1/8.000, em média. A distrofia muscular miotônica é considerada a doença neuromuscular hereditária mais prevalente em adultos, variando com a população. Genética A base genética da DM é uma instabilidade no códon CTG, que se apresenta repetido e está presente na região não-traduzida do gene DMPK que codifica a proteína-quinase da distrofia miotônica. No gene normal essa seqüência se encontra repetida entre 5 e 35 vezes; nos afetados ela se encontra repetida no mínimo 50 vezes. O gene se encontra no cromossomo 19q13.3.

Distrofia miotônica

Distrofia miotônica

‡ Doença de Huntington (DH) Também conhecida como coréia de Huntington, é uma doença neurológica progressiva e incapacitante, sendo considerada uma das mais temidas doenças hereditárias do homem. Ela geralmente ocorre na meia-idade ou na vida adulta avançada, sendo sua idade de início em torno dos 40 anos. Características clínicas Lenta e progressiva anormalidade dos movimentos e prejuízo das funções intelectuais. A coréia (movimentos involuntários dos membros) é a anormalidade mais comum entre as alterações motoras, acarretando face crispada, caminhar instável e fala pouco clara.

Freqüência Afeta cerca de 1:20.000 indivíduos. Genética A DH é de herança autossômica dominante, com idade de início variável, penetrância praticamente completa e taxa de mutação muito baixa. Essa doença mostra freqüentemente o fenômeno da antecipação, isto é, o início da doença vai ocorrendo mais cedo nas gerações sucessivas, particularmente quando transmitida por um homem. Seu gene está localizado no cromossomo 4p16.3. Os indivíduos homozigotos para esse gene não são mais gravemente afetados do que os heterozigotos.

Heredograma de doença de Huntington

‡ Retinoblastoma Características clínicas O retinoblastoma é um tumor ocular maligno que se inicia na retina. Como conseqüências surgem: descolamento de retina, reações inflamatórias, microftalmia, e ainda metástases por via nervosa, sangüínea e linfática. Freqüência 1:20.000 recém-nascidos. A mortalidade é 20%. Genética Todos os casos bilaterais (isolados ou não) e os unilaterais com recorrência na mesma família, são hereditários.

Retinoblastoma

‡ Epidermólise bulhosa Características Clínicas Grupo de doenças cutâneas não-inflamatórias crônicas, que se caracterizam por grandes bolhas e erosões na pele, resultantes de traumas mecânicos leves. Há vários tipos com diferentes gravidades, resultando de anormalidades em diversas proteínas da pele. Genética Os genes responsáveis pelas formas simples são encontrados nos cromossomos 7p, 7q e 17q. Nas formas mais graves, em que os indivíduos afetados geralmente morrem nas primeiras semanas de vida, o gene está localizado no cromossomo 1q.

Epidermólise bulhosa

‡ Neurofibromatose tipo I (NF1) Características Clínicas Pequenas lesões pigmentadas na pele, conhecidas como manchas café-com-leite, neurofibromas, que são nódulos cutâneos moles, nódulos de Lisch, que se apresentam na íris como pigmentação marrom ou azul, macrocefalia, retardo mental, hipertensão, escoliose. Freqüência De 1:3.000 a 1:5.000 nascimentos. Genética A NF1 apresenta penetrância completa, mas sua expressividade é muito variável. O gene encontra-se no cromossomo 17q11.2.

Neurofibromatose
Manchas café-com-leite Neurofibromas

GENES RECESSIVOS
‡ Critérios para o reconhecimento autossômica recessiva rara -há saltos de gerações; -os afetados, em geral, possuem genitores normais; portanto os não-afetados podem ter filhos afetados; -em média, 25% dos irmãos de um afetado são também afetados; -A característica aparece em irmandades e não nos genitores ou netos dos afetados; -Os genitores consangüíneos. dos afetados freqüentemente são da herança

Heredograma de herança autossômica recessiva rara

EXEMPLOS DE DOENÇAS RECESSIVAS RARAS ‡ Albinismo Características clínicas

AUTOSSÔMICAS

O albinismo óculo-cutâneo caracteriza-se por uma acentuada hipopigmentação da pele, cabelos e olhos. A pele é branco-leitosa. O cabelo é branco, amarelado ou pardo-amarelado. Os olhos não têm pigmento na retina e a íris é azul-acinzentada. Ocorrem nistagmo, fotofobia e diminuição da acuidade visual (10% ou menos da visão normal). Apresentam grande susceptibilidade ao câncer de pele, porisso sua longevidade está em média diminuída.

Freqüência 1:20.000 caucasóides e 1:10.000 negros americanos. Genética O albinismo óculocutâneo é determinado por gene autossômico recessivo. A consangüinidade entre os pais dos afetados ocorre em 20 a 30% dos casos.

‡ Fibrose Cística (FC) Características clínicas Caracteriza-se por anormalidades nas secreções exócrinas, incluindo enzimas pancreáticas e duodenais, cloretos da transpiração e secreções brônquicas; o muco espesso dos brônquios torna os afetados muito suscetíveis à pneumonia. Freqüência 1/2.000 1/3.000, sendo de 1/20 a freqüência dos heterozigotos. Genética É uma das mais graves doenças autossômicas recessivas. O loco da FC foi mapeado em 7q31.

Tecido pulmonar normal

Tecido pulmonar de um paciente com Fibrose Cística

‡ Hemocromatose hereditária É um dos distúrbios autossômicos recessivos mais comuns entre os caucasóides, caracterizado pelo acúmulo de ferro nos indivíduos afetados. Características clínicas Fadiga, dor nas articulações, diabete, aumento de pigmentação da pele, cardiomiopatia, aumento do fígado. Freqüência 1/200 a 1/400, sendo de 1/8 a prevalência dos heterozigotos. Genética O gene se localiza no cromossomo 6p.

‡ Síndrome orofaciodigital tipo II (S. de Mohr) Características clínicas Estatura discretamente mais baixa, surdez, ponte nasal baixa, lábio leporino parcial, duplicação parcial do hálux e primeiro metatarso, mãos relativamente pequenas com clinodactilia do quinto dedo, polidactilia bilateral nas mãos e nos pés. Freqüência Baixa Genética Autossômica recessiva. Gene ainda não mapeado.

Tipos especiais de herança monogênica   

Alelos múltiplos- normalmente são consideradas características que envolvem dois alelos, o normal e o mutante. Quando uma característica apresenta mais de dois alelos diferentes para o mesmo locus, esses alelos são denominados alelos múltiplos. Várias mutações do gene normal produzem alelos diferentes, que podem ser dominantes ou recessivos em relação ao original. Ex: genes do sistema sangüíneo ABO; cor da pelagem em coelhos.

‡ Co-dominância ± quando ambos os alelos de um par de genes se expressam independentemente no heterozigoto, sendo seus fenótipos perfeitamente independentes. Exemplos: Os genes A e B do sistema sangüíneo ABO, onde o heterozigoto AB produz os antígenos A e B. Os genes para hemoglobinas HbA e HbS que expressam-se no heterozigoto HbA/HbS, independentemente, produzindo dois tipos diferentes de hemoglobina, A e S.

‡ Alelos letais ± a manifestação fenotípica de alguns genes é a morte do indivíduo, seja esta na fase pré-natal ou na pósnatal, anterior ao período de maturidade sexual. ‡ Um alelo letal inteiramente dominante (que causa a morte em ambas as condições, hetero e homozigose) surge, ocasionalmente, através da mutação de um alelo normal. ‡Indivíduos com um letal dominante morrem antes de deixar descendentes. Pôr conseguinte, o mutante letal dominante é removido da população na geração em que se originou. ‡Os alelos recessivos letais provocam a morte somente quando em homozigose, podendo ou não exibir um fenótipo distinto quando em heterozigose.

Exemplos de alelos letais recessivos ‡ Alelos recessivos sem efeito distinto no heterozigoto Ex: Ausência de pernas nos bovinos (amputado) Genótipos Fenótipos AA , Aa Normal aa Letal ‡ Alelos recessivos com fenótipo distinto no heterozigoto Ex: Quantidade de clorofila na flor boca-de-leão é controlada por um gene incompletamente recessivo que exibe efeitos letais quando em homozigose, e um efeito fenotípico distinto quando em heterozigose. Genótipos Fenótipos CC Verde (normal) Cc Verde pálido cc Branco (letal)

‡ Herança mitocondrial- a grande maioria das doenças genéticas é causada por defeitos no genoma nuclear. Entretanto, um número pequeno porém significativo de doenças é o resultado de mutações nos genes do DNA mitocondrial (DNAmt). ‡ Uma doença causada por mutação no DNAmt é herdada exclusivamente da mãe, que passa as mutações para toda a sua prole de ambos os sexos. Devido as propriedades peculiares das mitocôndrias e a alta taxa de mutação do DNAmt, essas doenças, geralmente, exibem um grande grau de variabilidade fenotípica. Ex: neuropatia óptica hereditária de Leber, que é caracterizada por perda rápida da visão no campo visual central, como resultado da morte do nervo óptico. A perda da visão começa na terceira década de vida e é em geral irreversível.

Heredograma de herança mitocondrial

Variações na expressão dos genes 
Alguns

genes mutantes no homem mostram irregularidades na transmissão e expressão que podem ser devidos a vários fatores. fatores. 

Desse

modo, muitas doenças autossômicas podem exibir um padrão de herança mais complexo, ao contrário dos padrões clássicos de herança monogênica. monogênica.

Mutação nova  

Se uma criança nasceu com uma doença genética e não existe história da doença na família, é possível que a doença seja o produto de uma mutação nova (mais provável se a doença for autossômica dominante). Isto é, o gene transmitido por um dos genitores sofreu uma mudança no DNA, resultando em uma mutação de um alelo normal para um alelo causador da doença. Os genes nesse locus nas outras células germinativas dos pais seriam ainda normais. Nesse caso, o risco de recorrência para a prole subseqüente dos pais não estaria elevado acima daquele da população em geral. Entretanto, a prole da criança afetada pode ter um risco de ocorrência elevado. Uma grande proporção dos casos observados de muitas doenças autossômicas dominantes são resultado de mutações novas.

Penetrância reduzida do gene
É a ausência de sua manifestação no fenótipo. Um indivíduo que possui um genótipo para uma doença pode não ter a expressão fenotípica, mesmo que possa transmitir o gene da doença para a próxima geração. É detectada mais facilmente em características dominantes, quando um indivíduo que certamente deve possuir o alelo mutante não mostra o fenótipo correspondente. A penetrância de um gene pode ser quantificada e é obtida a partir da seguinte proporção: Nº de irmandades com pelo menos Penetrância (%) = um irmão e seu genitor afetados Nº total de irmandades com pelo menos um irmão afetado

Genealogia da ptose palpebral congênita que é uma herança autossômica dominante com penetrância reduzida

Exemplos de características condicionadas por genes autossômicos dominantes com penetrância reduzida
Ptose palpebral Polidactilia

Penetrância dependente da idade  

Enquanto algumas doenças genéticas são expressas ao nascimento ou logo após, muitas outras não se tornam aparentes até a idade adulta. Um retardo na idade de início de uma doença genética é conhecido como penetrância dependente da idade. Ex: doença de Huntington, distúrbio autossômico dominante cujos sintomas não são normalmente vistos até os 30 anos de idade ou mais. Assim, aqueles que desenvolvem a doença freqüentemente têm filhos antes de terem consciência de que são portadores do gene. Se a doença fosse congênita, praticamente todas as pessoas afetadas morreriam antes de atingir a idade reprodutiva e a freqüência do gene na população seria muito menor.

Expressividade variável   

A expressividade refere-se ao grau com que um gene se manifesta no fenótipo, indo da expressão mais leve à mais grave, ou seja, os sintomas variam de intensidade em diferentes indivíduos. Um genitor com a expressão moderada da doença poderá ser confundido com uma pessoa normal, entretanto pode transmitir o gene para uma criança que poderá ter a expressão mais grave. Assim como na penetrância reduzida, a expressão variável proporciona um mecanismo de sobrevivência aos genes de doença em freqüências maiores nas populações.

Genealogia de uma família com Polidactilia
Exemplo de penetrância reduzida e expressividade variável

Osteogênese imperfeita- autossômica dominante com expressividade variável

Osteogênese imperfeita Fraturas de membros Esclerótica azulada

Pleiotropia
Genes que possuem mais de um efeito discernível no corpo são chamados pleiotrópicos ou seja, genes com efeitos múltiplos. Algumas síndromes clínicas são bons exemplos de pleiotropia.

Fonte: Borges-Osório e Robinson,2001.

Fenilcetonúria

Síndrome de Waardenburg

Síndrome de Marfan

Dedos longos

Pectus excavatum Escoliose

Heterogeneidade genética   

Várias doenças hereditárias humanas mostram heterogeneidade genética, significando que diferentes mutações podem causar fenótipos idênticos ou similares. Quando as mutações ocorrem em loci distintos é denominado heterogeneidade de locus. Ex: surdez congênita- existem mais de 100 formas de surdez, a maioria autossômica recessiva, outras autossômicas dominantes ou dominantes ligadas ao X, ou ainda tipos não-genéticos, causados por defeitos no desenvolvimento embrionário, rubéola ou otites médias recorrentes. Em geral, pela dificuldade de comunicação, os surdos tendem a casar-se entre si.

Genealogia de surdez infantil profunda

Exemplos de heterogeneidade de locus

‡ Heterogeneidade alélica se refere a mutações diferentes no mesmo locus. Ex: distrofias musculares tipos Duchenne e Becker, que são doenças clinicamente diferentes devidas a mutações alélicas diferentes no locus DMD, localizado no cromossomo Xq21. Os indivíduos que possuem duas mutações diferentes no mesmo locus são denominados heterozigotos compostos. ‡ Provavelmente muitos dos afetados por uma doença autossômica recessiva seriam heterozigotos compostos e não homozigotos verdadeiros, a menos que seus genitores sejam consangüíneos e provavelmente homozigotos para a mesma mutação alélica por descendência. ‡ Desse modo, doenças idênticas sob o ponto de vista clínico podem ter diferentes etiologias, diferentes alelos ou locus gênicos, sendo importante o estudo genealógico do paciente.

Exemplos de heterogeneidade alélica

Características limitadas pelo sexo 

São características determinadas por genes autossômicos, que afetam uma estrutura ou função do corpo presente somente em um dos sexos, devido, por exemplo, a diferenças anatômicas. Ex: no sexo feminino, o septo vaginal transverso e a virilização de crianças do sexo feminino afetadas pela síndrome adrenogenital que é determinada por um gene autossômico recessivo; no sexo masculino, o hipogonadismo e a puberdade precoce. 

Características influenciadas pelo sexo  

São características determinadas por genes autossômicos, que se comportam como dominantes em um sexo e recessivo no outro. Essa diferença na expressão pode ser causada por diferenças hormonais entre os sexos. Ex: com predominância no sexo masculino, a calvície (é considerada dominante nos homens e recessiva nas mulheres) e a hemocromatose hereditária (autossômica recessiva); com predominância no sexo feminino, o pseudohermafroditismo feminino.

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