HERANÇA MONOGÊNICA

PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA

 É aquela determinada por um gene apenas,

apresentando genótipos e fenótipos distribuídos
conforme padrões característicos.

 Tipos básicos de herança:

- Autossômica dominante
- Autossômica recessiva
- Recessiva ligada ao X
- Dominante ligada ao X
 GENES DOMINANTES
 Nossas células somáticas têm,
naturalmente, dois genes de cada tipo, que
podem ser idênticos ou diferentes. Se os
alelos são diferentes, digamos A e a, pode
ser que fabriquem proteínas diferentes, ou
que um deles nada produza.
 Ex: indivíduos HbAHbS têm nas hemácias
uma mistura de dois tipos de hemoglobina:
A (normal) e S (a da siclemia). Neste caso
os dois alelos estão produzindo.
 Já no caso do albinismo, o alelo anormal a
provavelmente nada produz; e é por isso que o
homozigoto aa, não tendo a enzima tirosinase, que
transforma a tirosina em dopa, não pode formar
melanina.

• Considere, agora, o pai e a mãe de um albino, os

quais são heterozigotos, Aa. Sua pigmentação
normal demonstra que o gene A, mesmo em dose
simples, produz enzima suficiente para a síntese da
quantidade normal de melanina.

• Dizemos, portanto, que alelos dominantes normais

são os que produzem o mesmo resultado final, tanto
em dose simples (Aa), como em dose dupla (AA).
 Esta definição não se estende, porém, ao
caso dos alelos patogênicos humanos. São
raros os casos de afetados por um gene
dominante em homozigose (AA); o comum
são os heterozigotos (Aa) afetados.

Não podemos, na prática, determinar se AA

produz fenótipo igual a Aa.

Portanto, chamaremos de alelo dominante

patogênico aquele que afeta o indivíduo em
dose simples, produza ou não o mesmo efeito
em dose dupla.
GENES DOMINANTES RAROS

• Quando a característica dominante é comum, como a

capacidade de enrolar a língua, qualquer genótipo
pode ser encontrado em alta freqüência na população,
portanto qualquer tipo de casamento é igualmente
possível.
• Se a característica for rara na população (por que o
gene que a determina tem freqüência muito baixa),
nem todos os tipos de genótipos serão freqüentes; em
conseqüência, nem todos os tipos de casamentos serão
igualmente verificados.
Na herança autossômica dominante rara, é
mais difícil que o afetado seja homozigoto,
por dois motivos:
 Para que um indivíduo afetado seja homozigoto é
preciso que ambos os genitores possuam o gene em
questão (sejam heterozigotos); sendo tão rara a
freqüência desse gene, será muito difícil que dois
heterozigotos encontrem-se e se casem.

 Sabendo-se que muitos genes que determinam

características dominantes raras são letais em
homozigose, quando ocorrer o casamento entre dois
heterozigotos a probabilidade de nascer um
indivíduo homozigoto é muito pequena.
 CRITÉRIOS PARA O
RECONHECIMENTO DA HERANÇA
AUTOSSÔMICA DOMINANTE RARA
 A característica é autossômica porque:
- aparece igualmente em homens e mulheres;
- pode ser transmitida diretamente de homem
para homem.
 A característica é dominante porque:
- ocorre em todas as gerações (não há saltos);
- só os afetados possuem filhos afetados;
- em média, um afetado tem 50% dos seus
filhos também afetados.
Heredograma de herança autossômica dominante rara
EXEMPLOS DE DOENÇAS
AUTOSSÔMICAS DOMINANTES RARAS
 Acondroplasia
Características clínicas
É o tipo de nanismo genético mais comum.
Apresenta nanismo acentuado, membros curtos e
tronco de tamanho normal; inteligência normal;
cabeça grande com testa saliente, nariz em sela,
com hipoplasia do centro da face; lordose lombar;
mãos em tridente; nádegas salientes. Morte intra-
uterina elevada. Idade paterna em geral está
aumentada.
Freqüência
1/10.000 a 1/12.000. Seu valor adaptativo é de 20%,
significando que a capacidade reprodutiva dos
afetados(número médio de filhos) está reduzida a
20% do normal, por isso a maioria dos casos
observados é esporádica, causada por mutações
novas.
Genética
É quase sempre causada por uma mutação no gene
FGFR3, que codifica um tipo de receptor para o fator
de crescimento fibroblástico. Esse gene está situado
no cromossomo 4p16.
Acondroplasia
Acondroplasia
• DISTROFIA MIOTÔNICA (DM)
Características Clínicas
• Fraqueza e perda muscular progressiva, começando
na face e causando fácies característico da doença,
com ptose palpebral e grande fraqueza e destruição
dos músculos mandibulares; falta de expressão facial
e miotonia; catarata e defeitos no músculo cardíaco.
Os homens têm atrofia testicular e calvície frontal.
• Ocorrem ainda anormalidades nas imunoglobulinas,
retardo mental leve e atraso no desenvolvimento. O
diagnóstico baseia-se nas descargas miotônicas vistas
na eletromiografia.
Freqüência
1/8.000, em média. A distrofia muscular miotônica é
considerada a doença neuromuscular hereditária mais
prevalente em adultos, variando com a população.
Genética
A base genética da DM é uma instabilidade no códon
CTG, que se apresenta repetido e está presente na
região não-traduzida do gene DMPK que codifica a
proteína-quinase da distrofia miotônica. No gene
normal essa seqüência se encontra repetida entre 5 e
35 vezes; nos afetados ela se encontra repetida no
mínimo 50 vezes. O gene se encontra no
cromossomo 19q13.3.
Distrofia miotônica
Distrofia miotônica
• Doença de Huntington (DH)
Também conhecida como coréia de Huntington, é
uma doença neurológica progressiva e incapacitante,
sendo considerada uma das mais temidas doenças
hereditárias do homem. Ela geralmente ocorre na
meia-idade ou na vida adulta avançada, sendo sua
idade de início em torno dos 40 anos.
Características clínicas
Lenta e progressiva anormalidade dos movimentos e
prejuízo das funções intelectuais. A coréia (movimentos
involuntários dos membros) é a anormalidade mais
comum entre as alterações motoras, acarretando face
crispada, caminhar instável e fala pouco clara.
Freqüência
Afeta cerca de 1:20.000 indivíduos.
Genética
A DH é de herança autossômica dominante, com
idade de início variável, penetrância praticamente
completa e taxa de mutação muito baixa. Essa
doença mostra freqüentemente o fenômeno da
antecipação, isto é, o início da doença vai ocorrendo
mais cedo nas gerações sucessivas, particularmente
quando transmitida por um homem. Seu gene está
localizado no cromossomo 4p16.3. Os indivíduos
homozigotos para esse gene não são mais
gravemente afetados do que os heterozigotos.
Heredograma de doença de Huntington
• Retinoblastoma
Características clínicas
O retinoblastoma é um tumor ocular maligno que se
inicia na retina. Como conseqüências surgem:
descolamento de retina, reações inflamatórias,
microftalmia, e ainda metástases por via nervosa,
sangüínea e linfática.
Freqüência
1:20.000 recém-nascidos. A mortalidade é 20%.
Genética
Todos os casos bilaterais (isolados ou não) e os
unilaterais com recorrência na mesma família, são
hereditários.
Retinoblastoma
• Epidermólise bulhosa
Características Clínicas
Grupo de doenças cutâneas não-inflamatórias
crônicas, que se caracterizam por grandes bolhas e
erosões na pele, resultantes de traumas mecânicos
leves. Há vários tipos com diferentes gravidades,
resultando de anormalidades em diversas proteínas
da pele.
Genética
Os genes responsáveis pelas formas simples são
encontrados nos cromossomos 7p, 7q e 17q. Nas
formas mais graves, em que os indivíduos afetados
geralmente morrem nas primeiras semanas de vida, o
gene está localizado no cromossomo 1q.
Epidermólise bulhosa
• Neurofibromatose tipo I (NF1)
Características Clínicas
Pequenas lesões pigmentadas na pele, conhecidas como
manchas café-com-leite, neurofibromas, que são nódulos
cutâneos moles, nódulos de Lisch, que se apresentam na íris
como pigmentação marrom ou azul, macrocefalia, retardo
mental, hipertensão, escoliose.
Freqüência
De 1:3.000 a 1:5.000 nascimentos.
Genética
A NF1 apresenta penetrância completa, mas sua
expressividade é muito variável. O gene encontra-se no
cromossomo 17q11.2.
 Neurofibromatose

Manchas café-com-leite Neurofibromas

 GENES RECESSIVOS
• Critérios para o reconhecimento da herança
autossômica recessiva rara
-há saltos de gerações;
-os afetados, em geral, possuem genitores normais;
portanto os não-afetados podem ter filhos afetados;
-em média, 25% dos irmãos de um afetado são também
afetados;
-A característica aparece em irmandades e não nos
genitores ou netos dos afetados;
-Os genitores dos afetados freqüentemente são
consangüíneos.
Heredograma de herança autossômica recessiva rara
EXEMPLOS DE DOENÇAS AUTOSSÔMICAS
RECESSIVAS RARAS
• Albinismo
Características clínicas
O albinismo óculo-cutâneo caracteriza-se por uma
acentuada hipopigmentação da pele, cabelos e olhos.
A pele é branco-leitosa. O cabelo é branco,
amarelado ou pardo-amarelado. Os olhos não têm
pigmento na retina e a íris é azul-acinzentada.
Ocorrem nistagmo, fotofobia e diminuição da
acuidade visual (10% ou menos da visão normal).
Apresentam grande susceptibilidade ao câncer de
pele, porisso sua longevidade está em média
diminuída.
Freqüência
1:20.000 caucasóides e
1:10.000 negros
americanos.
Genética
O albinismo óculo-
cutâneo é determinado
por gene autossômico
recessivo.
A consangüinidade
entre os pais dos
afetados ocorre em 20
a 30% dos casos.
• Fibrose Cística (FC)
Características clínicas
Caracteriza-se por anormalidades nas secreções
exócrinas, incluindo enzimas pancreáticas e
duodenais, cloretos da transpiração e secreções
brônquicas; o muco espesso dos brônquios torna os
afetados muito suscetíveis à pneumonia.
Freqüência
1/2.000 –1/3.000, sendo de 1/20 a freqüência dos
heterozigotos.
Genética
É uma das mais graves doenças autossômicas
recessivas. O loco da FC foi mapeado em 7q31.
Tecido pulmonar normal Tecido pulmonar de um paciente
com Fibrose Cística
• Hemocromatose hereditária
É um dos distúrbios autossômicos recessivos mais
comuns entre os caucasóides, caracterizado pelo
acúmulo de ferro nos indivíduos afetados.
Características clínicas
Fadiga, dor nas articulações, diabete, aumento de
pigmentação da pele, cardiomiopatia, aumento do
fígado.
Freqüência
1/200 a 1/400, sendo de 1/8 a prevalência dos
heterozigotos.
Genética O gene se localiza no cromossomo 6p.
• Síndrome orofaciodigital tipo II (S. de Mohr)
Características clínicas
Estatura discretamente mais baixa, surdez, ponte
nasal baixa, lábio leporino parcial, duplicação
parcial do hálux e primeiro metatarso, mãos
relativamente pequenas com clinodactilia do quinto
dedo, polidactilia bilateral nas mãos e nos pés.
Freqüência
Baixa
Genética
Autossômica recessiva. Gene ainda não mapeado.
Tipos especiais de herança
monogênica
 Alelos múltiplos- normalmente são consideradas
características que envolvem dois alelos, o normal e o
mutante.
 Quando uma característica apresenta mais de dois
alelos diferentes para o mesmo locus, esses alelos são
denominados alelos múltiplos.
 Várias mutações do gene normal produzem alelos
diferentes, que podem ser dominantes ou recessivos
em relação ao original. Ex: genes do sistema
sangüíneo ABO; cor da pelagem em coelhos.
• Co-dominância – quando ambos os alelos de um par
de genes se expressam independentemente no
heterozigoto, sendo seus fenótipos perfeitamente
independentes.

Exemplos:
Os genes A e B do sistema sangüíneo ABO, onde o
heterozigoto AB produz os antígenos A e B.

Os genes para hemoglobinas HbA e HbS que

expressam-se no heterozigoto HbA/HbS,
independentemente, produzindo dois tipos diferentes de
hemoglobina, A e S.
• Alelos letais – a manifestação fenotípica de alguns genes é
a morte do indivíduo, seja esta na fase pré-natal ou na pós-
natal, anterior ao período de maturidade sexual.

• Um alelo letal inteiramente dominante (que causa a morte

em ambas as condições, hetero e homozigose) surge,
ocasionalmente, através da mutação de um alelo normal.

•Indivíduos com um letal dominante morrem antes de deixar

descendentes. Pôr conseguinte, o mutante letal dominante é
removido da população na geração em que se originou.

•Os alelos recessivos letais provocam a morte somente

quando em homozigose, podendo ou não exibir um fenótipo
distinto quando em heterozigose.
 Exemplos de alelos letais recessivos
• Alelos recessivos sem efeito distinto no heterozigoto
Ex: Ausência de pernas nos bovinos (amputado)
Genótipos Fenótipos
AA , Aa Normal
aa Letal
• Alelos recessivos com fenótipo distinto no heterozigoto
Ex: Quantidade de clorofila na flor boca-de-leão é
controlada por um gene incompletamente recessivo que
exibe efeitos letais quando em homozigose, e um efeito
fenotípico distinto quando em heterozigose.
Genótipos Fenótipos
CC Verde (normal)
Cc Verde pálido
cc Branco (letal)
• Herança mitocondrial- a grande maioria das doenças
genéticas é causada por defeitos no genoma nuclear.
Entretanto, um número pequeno porém significativo de
doenças é o resultado de mutações nos genes do DNA
mitocondrial (DNAmt).
• Uma doença causada por mutação no DNAmt é herdada
exclusivamente da mãe, que passa as mutações para toda a
sua prole de ambos os sexos. Devido as propriedades
peculiares das mitocôndrias e a alta taxa de mutação do
DNAmt, essas doenças, geralmente, exibem um grande
grau de variabilidade fenotípica.
Ex: neuropatia óptica hereditária de Leber, que é
caracterizada por perda rápida da visão no campo visual
central, como resultado da morte do nervo óptico. A perda
da visão começa na terceira década de vida e é em geral
irreversível.
Heredograma de herança mitocondrial
 Variações na expressão dos genes
 Alguns genes mutantes no homem mostram
irregularidades na transmissão e expressão
que podem ser devidos a vários fatores.

 Desse modo, muitas doenças autossômicas

podem exibir um padrão de herança mais
complexo, ao contrário dos padrões clássicos
de herança monogênica.
 Mutação nova
 Se uma criança nasceu com uma doença genética e não
existe história da doença na família, é possível que a doença
seja o produto de uma mutação nova (mais provável se a
doença for autossômica dominante). Isto é, o gene
transmitido por um dos genitores sofreu uma mudança no
DNA, resultando em uma mutação de um alelo normal para
um alelo causador da doença. Os genes nesse locus nas
outras células germinativas dos pais seriam ainda normais.
 Nesse caso, o risco de recorrência para a prole subseqüente
dos pais não estaria elevado acima daquele da população em
geral. Entretanto, a prole da criança afetada pode ter um
risco de ocorrência elevado. Uma grande proporção dos
casos observados de muitas doenças autossômicas
dominantes são resultado de mutações novas.
 Penetrância reduzida do gene
É a ausência de sua manifestação no fenótipo. Um indivíduo
que possui um genótipo para uma doença pode não ter a
expressão fenotípica, mesmo que possa transmitir o gene da
doença para a próxima geração. É detectada mais facilmente
em características dominantes, quando um indivíduo que
certamente deve possuir o alelo mutante não mostra o
fenótipo correspondente. A penetrância de um gene pode ser
quantificada e é obtida a partir da seguinte proporção:

Nº de irmandades com pelo menos

Penetrância (%) = um irmão e seu genitor afetados
Nº total de irmandades com pelo
menos um irmão afetado
Genealogia da ptose palpebral congênita que é uma
herança autossômica dominante com penetrância reduzida
Exemplos de características condicionadas por
genes autossômicos dominantes com penetrância
reduzida
Ptose palpebral
Polidactilia
 Penetrância dependente da idade
 Enquanto algumas doenças genéticas são expressas ao
nascimento ou logo após, muitas outras não se tornam
aparentes até a idade adulta. Um retardo na idade de início
de uma doença genética é conhecido como penetrância
dependente da idade. Ex: doença de Huntington, distúrbio
autossômico dominante cujos sintomas não são
normalmente vistos até os 30 anos de idade ou mais.
 Assim, aqueles que desenvolvem a doença freqüentemente
têm filhos antes de terem consciência de que são
portadores do gene. Se a doença fosse congênita,
praticamente todas as pessoas afetadas morreriam antes de
atingir a idade reprodutiva e a freqüência do gene na
população seria muito menor.
 Expressividade variável
 A expressividade refere-se ao grau com que um gene se
manifesta no fenótipo, indo da expressão mais leve à
mais grave, ou seja, os sintomas variam de intensidade
em diferentes indivíduos.
 Um genitor com a expressão moderada da doença
poderá ser confundido com uma pessoa normal,
entretanto pode transmitir o gene para uma criança que
poderá ter a expressão mais grave.
 Assim como na penetrância reduzida, a expressão
variável proporciona um mecanismo de sobrevivência
aos genes de doença em freqüências maiores nas
populações.
 Genealogia de uma família com Polidactilia
Exemplo de penetrância reduzida e expressividade variável
Osteogênese imperfeita- autossômica dominante com
expressividade variável
 Osteogênese imperfeita

Fraturas de membros
Esclerótica azulada
Pleiotropia
Genes que possuem mais de um efeito discernível no
corpo são chamados pleiotrópicos ou seja, genes com
efeitos múltiplos. Algumas síndromes clínicas são bons
exemplos de pleiotropia.

Fonte: Borges-Osório e Robinson,2001.

Fenilcetonúria Síndrome de Waardenburg
Síndrome de Marfan

Dedos longos Pectus excavatum Escoliose

 Heterogeneidade genética
 Várias doenças hereditárias humanas mostram
heterogeneidade genética, significando que diferentes
mutações podem causar fenótipos idênticos ou
similares.
 Quando as mutações ocorrem em loci distintos é
denominado heterogeneidade de locus. Ex: surdez
congênita- existem mais de 100 formas de surdez, a
maioria autossômica recessiva, outras autossômicas
dominantes ou dominantes ligadas ao X, ou ainda
tipos não-genéticos, causados por defeitos no
desenvolvimento embrionário, rubéola ou otites
médias recorrentes.
 Em geral, pela dificuldade de comunicação, os surdos
tendem a casar-se entre si.
Genealogia de surdez infantil profunda
Exemplos de heterogeneidade de locus
• Heterogeneidade alélica se refere a mutações diferentes no
mesmo locus. Ex: distrofias musculares tipos Duchenne e
Becker, que são doenças clinicamente diferentes devidas a
mutações alélicas diferentes no locus DMD, localizado no
cromossomo Xq21. Os indivíduos que possuem duas
mutações diferentes no mesmo locus são denominados
heterozigotos compostos.
• Provavelmente muitos dos afetados por uma doença
autossômica recessiva seriam heterozigotos compostos e não
homozigotos verdadeiros, a menos que seus genitores sejam
consangüíneos e provavelmente homozigotos para a mesma
mutação alélica por descendência.
• Desse modo, doenças idênticas sob o ponto de vista clínico
podem ter diferentes etiologias, diferentes alelos ou locus
gênicos, sendo importante o estudo genealógico do paciente.
Exemplos de heterogeneidade alélica
 Características limitadas pelo sexo
 São características determinadas por genes
autossômicos, que afetam uma estrutura ou função do
corpo presente somente em um dos sexos, devido, por
exemplo, a diferenças anatômicas.

 Ex: no sexo feminino, o septo vaginal transverso e a

virilização de crianças do sexo feminino afetadas pela
síndrome adrenogenital que é determinada por um
gene autossômico recessivo; no sexo masculino, o
hipogonadismo e a puberdade precoce.
 Características influenciadas pelo sexo

 São características determinadas por genes

autossômicos, que se comportam como dominantes
em um sexo e recessivo no outro. Essa diferença na
expressão pode ser causada por diferenças hormonais
entre os sexos.
 Ex: com predominância no sexo masculino, a
calvície (é considerada dominante nos homens e
recessiva nas mulheres) e a hemocromatose
hereditária (autossômica recessiva); com
predominância no sexo feminino, o pseudo-
hermafroditismo feminino.