AULA 09

HERANÇA MONOGÊNICA

GENÉTICA
Profa. Dra. Daniela Granella Gomes Guidoti
E-mail: danielaguidoti@live.com
HUMANA
INTRODUÇÃO

►Herança monogênica é caracterizada

por apresentar doenças cuja origem é
determinada por mutação em um
único gene.
►Uma característica marcante desta
classe de distúrbios é o fato de serem
estudadas em famílias, porque o gene
mutante causador da doença exibe um
claro padrão de distribuição
hereditária.
►De acordo com o tipo de gene afetado
pela mutação, a manifestação clínica se
dá de forma diferente.
INTRODUÇÃO

► Quando o gene considerado

localiza-se em cromossomos
autossômicos, caracteriza-se
uma herança autossômica e
o gene é autossômico.
► Quando ele se situa nos
cromossomos sexuais, a
herança é ligada ao sexo e o
gene é ligado ao sexo.
ANÁLISE DE GENEALOGIAS

►O estudo é feito pela análise da

genealogia ou heredograma, que
representa os dados de uma
família.
►A montagem de uma genealogia
é realizada a partir de
informações prestadas pelo
probando, propósito ou caso-
índice, que é o indivíduo da
família que chama
primeiramente a atenção dos
pesquisadores, apresente ele ou
não a característica em estudo.
ANÁLISE DE GENEALOGIAS

►A coleta de informações sobre a família deve ser cuidadosa;

►Procura-se abranger o maior número gerações e a maior parte de
seus membros.
►Devendo estar
representados não só os
indivíduos afetados, mas
também os normais,
abortos e natimortos,
pois o objetivo principal
é identificar o tipo de
herança da característica
em estudo.
ANÁLISE DE GENEALOGIAS

► A história familiar desempenha um papel central na genética clínica e nos

estudos das doenças genéticas.
► Obtida e interpretada de maneira adequada, é uma das mais úteis e acessíveis
ferramentas para os clínicos que cuidam de pacientes com doenças genéticas.
ANÁLISE DE GENEALOGIAS

A história familiar auxilia na determinação correta do diagnóstico e do

prognóstico e permite a interpretação mais exata das informações,
possibilitando que o profissional ofereça o aconselhamento genético
aos indivíduos afetados ou seus familiares. A história não necessita ser
longa, mas deve ser cuidadosa, abrangendo os seguintes aspectos:

►Dados importantes sobre a doença em questão (data de início,

progressão da doença, por ex.),
►Dados sobre os parentes de primeiro grau do afetado (pais e irmãos)
e outros familiares informativos,
►Cosanguinidade,
►Origem étnica, etc.
►Deve ser sempre mantida atualizada.
ANÁLISE DE GENEALOGIAS

Principais
Símbolos
ANÁLISE DE GENEALOGIAS

Através da análise de heredogramas (análise de genealogias), é possível

diagnosticar se a doença na família é causada por um gene dominante ou
recessivo; ou mesmo se o alelo mutante está presente nos cromossomos
autossomos ou sexuais, portanto, podemos diferenciar quatro tipos
diferentes de padrões monogênicos:

Autossômico Dominante Ligado ao X Dominante

Autossômico Recessivo Ligado ao X Recessivo

HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE

Quando um distúrbio monogênico for

ocasionado por um alelo autossômico
dominante, é possível observarmos nas famílias,
as seguintes características:

► Há ampla distribuição de afetados, com

ocorrência em todas as gerações;
► Afeta indiscriminadamente ambos os sexos;
► A probabilidade de recorrência de um
afetado, sendo ele filho de um afetado, é de
50%;
► Casais normais não geram indivíduos
afetados;
► Podem ser observados famílias em que o
afetado é proveniente de mutação nova.
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE

I aa Aa

II aa Aa Aa Aa Aa aa

III aa aa aa aa aa aa Aa aa Aa

IV aa aa aa aa Aa Aa aa Aa

Na maioria dos casos, a acentuação da doença é maior em indivíduos homozigóticos e,

menor em heterozigóticos, devido a compensação da expressão gênica.
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE

Um exemplo simples de uma característica hereditária comum determinada

por um par de alelos autossômicos é a presença de sardas, que é dominante
sobre a sua ausência. Designando por S o gene para sardas e o seu alelo s
para sua ausência, resultarão os seguintes genótipos e fenótipos:

Alelos Genótipos Fenótipos

Ses SS Presença de sardas
Ss Presença de sardas
ss Ausência de sardas

Como a característica “sardas” é dominante sobre a sua ausência, os

indivíduos que a apresentam podem ter genótipo SS ou Ss, enquanto os que
não a possuem só podem ter genótipo ss.
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE

EXEMPLOS DE DOENÇAS AUTOSSÔMICAS DOMINANTES:

► Acondroplasia: não formação de tecido cartilaginoso. Apresenta nanismo
acentuado. Quase sempre resultante de mutação no gene FGFR3, que
codifica um tipo de receptor para o fator de crescimento de fibroblastos.
► Doença de Huntington: é uma doença neurológica progressiva e
incapacitante, sendo considerada uma das mais temidas doenças
hereditárias do homem. Geralmente ocorre na meia idade ou na vida
adulta avançada, tendo início em torno dos 40 anos e a média de duração
da doença é de cerca de 15 anos.
► Neurofibromatose Tipo I: manchas “café com leite” que podem evoluir
em tumores. O gene NF1 codifica uma proteína chamada neurofibromina
(supressor tumoral), com possível papel na transdução de sinal, está no
cromossomo 17q11.2, próximo ao centrômero.
 B

C
A. Acondroplasia
A B e C. Neurofibromatose tipo 1
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA

► Nesta classe de distúrbios monogênicos,

estão incluídos todas aquelas doenças
cuja origem se dá por mutação em
alelos recessivos, presentes nos
cromossomos autossomos.
► São distúrbios relativamente raros, em
que somente indivíduos homozigotos
manifestam o fenótipo alterado.
► O tipo mais provável de casamento no
qual venha ocorrer prole afetada é
aquele entre dois indivíduos normais
fenotipicamente, mas heterozigotos,
que poderão ter 25% de seus filhos
afetados.
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA

Para que se possa diagnosticar este tipo de herança é necessário que se

observe nas famílias as seguintes propriedades:

► Há poucos indivíduos afetados, raramente mais do que um. Quando são

observados mais do que um afetado, geralmente são irmãos;
► Estes distúrbios podem acometer homens e mulheres em igual proporção;
► Casais onde ambos os genitores sejam fenotipicamente normais, podem
originar filhos afetados;
► Geralmente, estes distúrbios se manifestam a partir de casamentos
consanguíneos;
► Podem ser observados casos em que o indivíduo afetado é decorrente de
mutação nova;
► O risco de recorrência para o irmão do afetado é de 25%, pois são filhos de
pais heterozigóticos;
► Há salto de gerações.
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA

Casamentos cosanguíneos aumentam a probabilidade de homozigose de genes

autossômicos recessivos raros na prole. Isso é tanto mais evidente quanto mais
rara for a frequência desses genes na população geral.

II

III Aa Aa

IV aa aa A_
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA

EXEMPLOS DE DOENÇAS AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS:

► Albinismo: não há produção de melanina;
► Fibrose cística: a proteína produzida favorece a entrada de Cl-,
aumentando os níveis de salinidade.
► Fenilcetonúria: defeito ou ausência de enzima que catalisa a conversão
de fenilalanina em tirosina. É detectada pelo teste do pezinho.
► Síndrome Orofaciodigital II: estatura discretamente mais baixa, surdez
condutiva, lábio leporino parcial mediano, clinodactilia (encurvamento
da falange média) do quinto dedo, polidactilia bilateral nas mãos e nos
pés.
► Hipotireoidismo: insuficiência funcional da tireoide (cretinismo).
► Intolerância hereditária à frutose: retardo no desenvolvimento, vômitos,
icterícia, convulsões.
► Hemofilia C: causada por deficiência do fator XI da coagulação.
C

A e B. Albinismo
C e D. Síndrome Orofaciodigital II
D
B
A
HERANÇA LIGADA AO SEXO

► Corresponde aos genes situados nos cromossomos

sexuais.
► Sabe-se, entretanto, que os cromossomos X e Y, no
sexo masculino, apresentam poucas regiões
homólogas, motivo pelo qual a maioria dos genes
situados no X não têm locos correspondentes no Y.
► Além disso, o cromossomo Y apresenta poucos
genes, entre os quais relacionados com a
determinação do sexo masculino (estatura,
fertilidade).
► A herança pelo cromossomo Y é denominada
holândrica, isto é, a transmissão dá-se apenas de
homem para homem. Visto que são poucos os
genes situados no Y (20 - 30 conhecidos), quando
se fala em herança ligada ao sexo, nos referimos a
herança ligada ao X.
HERANÇA LIGADA AO SEXO

► No cromossomo X, já foram mapeados 300 genes funcionais.

► Nas mulheres, a relação de dominância e recessividade são semelhantes
aos autossomos, pois apresentam dois cromossomos X.
► Assim, elas podem ser homozigotas para o alelo H (por exemplo) XHXH,
heterozigotas XHXh, ou homozigotas recessivas XhXh.
► Nos homens, que para os genes situados no X são hemizigotos, pois só
apresentam um X, qualquer gene manifesta-se no seu fenótipo.
HERANÇA LIGADA AO X DOMINANTE

Quando estudamos famílias acometidas por distúrbios monogênicos

gerados a partir de genes dominantes presentes nos cromossomos X, é
possível que sejam observados as seguintes características:

► O número de afetados pertencentes ao sexo feminino é superior aos do

sexo masculino;
► Quando um homem afetado se reproduz com uma mulher normal, nunca
é gerado um filho homem afetado e nem filha normal;
► Uma mulher afetada, quando se reproduz com homem normal, tem
probabilidade de 50% de ter um filho (de qualquer sexo), afetado.

Pode ser confundida com a herança autossômica dominante, mas se distingue

pela descendência dos homens afetados, pois todas as filhas são afetadas, mas
nenhum dos filhos o é.
HERANÇA LIGADA AO X DOMINANTE

I XAY XaXa

II XaY XAXa XaY XaY XAXa

III XAY XaY XAXa XaY XaXa

IV XaY XAY XaXa XAXa XaY XaXa

HERANÇA LIGADA AO X DOMINANTE

EXEMPLOS DE DOENÇAS LIGADAS AO X DOMINANTE:

► Incontinência Pigmentar: meninas afetadas (em geral, heterozigotas)
apresentam lesões de pele vesiculares eritematosas inflamatórias, ao nascer.
Os homens afetados morrem intrauterinamente.
► Raquitismo Hipofosfatêmico: defeito relacionado à absorção intestinal do
cálcio ou reabsorção do fósforo, acarretando altos níveis urinários de fosfato.
As mulheres afetadas costumam ter uma forma da doença um pouco mais
suave do que os homens afetados, devido ao efeito da inativação casual do
cromossomo X.
► Síndrome Orofacial Tipo I: consiste numa série de malformações orais,
dentre inúmeras outras características.
► Síndrome do X frágil: homens adultos afetados apresentam normalmente um
aspecto facial característico, com testa alta, orelhas grandes, face alongada e
queixo proeminente. Depois da puberdade a maioria apresenta testículos
grandes, com retardo mental de moderado à grave.
C

A e B. Incontinência pigmentar
C e D. Síndrome do X frágil
D
A

B
HERANÇA LIGADA AO X RECESSIVO

Famílias que apresentam, através das gerações, distúrbios monogênicos

determinados por genes recessivos localizados no cromossomo X, podem
ser analisadas através das seguintes características:

► Os indivíduos afetados são na grande maioria pertencentes ao sexo

masculino;
► Mulheres homozigotas dominantes e mulheres heterozigotas são
fenotipicamente iguais;
► Todos os homens afetados dentro de uma família podem ser interligados
através de uma sequência de mulheres portadoras;
► Homens afetados nunca transmitem aos seus filhos o distúrbio, mas
transmitem o gene mutante a todas as suas filhas;
► Uma mulher portadora tem 50% de chance de transmitir o gene mutante
para seus filhos de ambos os sexos.
HERANÇA LIGADA AO X RECESSIVO

I XaY XAXA

II XAY XAXa XAY XAY XAXa

III XAX? XaY XAXa XAY XAY

IV XaY XAY XAX?

HERANÇA LIGADA AO X RECESSIVO

EXEMPLOS DE DOENÇAS LIGADAS AO X RECESSIVO:

► Distrofia Muscular de Duchene: mais comum e mais grave forma de distrofia
muscular. Primeiras manifestações: 3 - 5 anos de idade (fraqueza muscular
lentamente progressiva que resulta em um caminhar desajeitado e dificuldade
para levantar-se do chão.
► Distrofia Muscular de Becker: clinicamente semelhante à anterior, mas seu curso
é bem mais suave.
► Hemofilia A (Hemofilia Clássica): é causada por uma deficiência do fator VIII da
coagulação. Caracteriza-se, clinicamente, por episódios recorrentes de
sangramento que podem ocorrer espontaneamente ou em decorrência de
pequenos traumas.
► Hemofilia B (Doença de Christmas): causada por deficiência do fator IX ou fator
Christmas, com o quadro clínico semelhante ao da hemofilia A e frequência cerca
de 6 a 10 vezes menor.
► Daltonismo: distúrbio que envolve os cones, um dos dois principais tipos de
células da retina. São responsáveis pela visão em cores.
 Olho normal

Discernimento correto da cor

DALTONISMO

Cegueira para o vermelho Cegueira para amarelo e azul

HERANÇA MITOCONDRIAL

► É a herança de distúrbios codificados por genes contidos no DNA mitocondrial. Uma doença
causada por mutação no DNAmt é herdada exclusivamente da mãe. Assim, apenas as
mulheres podem transmitir as doenças mitocondriais, passando as mutações para toda a
sua prole de ambos os sexos.
► No entanto, essa transmissão não parece ser tão simples, pois a expressão de alguns genes
mitocondriais depende da interação com genes nucleares, cujo mecanismo ainda é
desconhecido. As doenças mitocondriais caracterizam-se mais frequentemente por
miopatias e encefalopatias.
HERANÇA MITOCONDRIAL

EXEMPLO DE DOENÇAS DE HERANÇA MITOCONDRIAL

► MELAS: diabetes mellitus, convulsão, episódios AVC-like, encefalopatia, surdez, baixa estatura,
desenvolvimento psicomotor normal.
► LHON: episódios AVC-like, redução da acuidade visual aguda/subaguda na 2ª-3ª década de
vida;
► SKS: Disfunção do SNC, demência, encefalopatia, síncope, baixa estatura, ataxia surdez
bilateral, oftalmoplegia externa, defeito de condução cardíaco, hiperproteinorraquia, ptose,
fraqueza muscular, deficiência endócrina, retinose pigmentar.
► CPEO: ptose, miopatia proximal, oftalmoplegia externa.
► MERRF: demência, cardiomiopatia, retinose pigmentar, oftalmoparesia, ataxia, miopatia,
epilepsia mioclônica, baixa estatura, sinais piramidais, lipomas múltiplos, surdez, atrofia
óptica, intolerância ao exercício.
► ALPERS: retardo psicomotor, epilepsia, insuficiência hepática na infância.
► PEARSON: anemia sideroblastária, pancitopenia, insuficiência pancreática, renal, endócrina.
► NARP: fraqueza muscular neurogênica, ataxia, retinose pigmentar.
► LEIGH: retardo psicomotor, hipotonia, espasticidade, distonia, fraqueza muscular, hipo/hiper-
reflexia, crises convulsivas, atrofia óptica, retinose pigmentar, distúrbio do movimento do
olho, cardiomiopatia hipertrófica, tubulopatia renal, hepatomegalia.