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Herança monogênica
- As doenças genéticas podem ser causadas por:
● Desordens cromossômicas: anormalidades numéricas e anormalidades estruturais dos
cromossomos.
● Herança mendeliana: defeitos em um único gene.
● Herança não mendeliana: desordens multifatoriais, desordens genéticas de células somáticas e
desordens mitocondriais.
*Os distúrbios multifatoriais envolvem mais de um gene e também o ambiente.
- Herança monogênica é o tipo de herança determinada por um gene apenas, apresentando genótipos e
fenótipos distribuídos conforme padrões característicos.
- A constituição gênica de um indivíduo chama-se genótipo, sendo denominada fenótipo a manifestação
externa de seu genótipo.
- A posição que o gene ocupa no cromossomo é denominada lócus. Os genes que ocupam os mesmos
lócus no par de cromossomos homólogos, são chamados alelos.
- Quando os dois membros de um par de alelos são
iguais o indivíduo é homozigoto (AA, aa), quando
ambos os alelos se diferem o indivíduo é heterozigoto
(Aa).
OBSERVAÇÃO: *A maioria das malformações
congênitas é tida como multifatorial e provavelmente
apresenta componentes genéticos e ambientais. *Essa
tabulação não inclui a maioria dos casos das doenças
mais comuns em adultos, como doenças cardíacas,
diabetes e câncer, embora se saiba que elas também
apresentam componentes genéticos.

*Tipos de herança
- A herança monogênica também é chamada de
mendeliana.
- Os tipos de genealogia dependem de dois fatores: se o gene está em um autossomo ou em um
cromossomo sexual, e se a característica é dominante ou recessiva.

HERANÇA AUTOSSÔMICA
- Quando os genes responsáveis pelas características estão localizados nos autossomos (demais
cromossomos exceto sexuais).

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🧬 Herança autossômica dominante

- A característica é determinada por um gene localizado em um autossomo e se manifesta
mesmo em dose simples.
Exemplo: polidactilia pós-axial (dedo extra ao lado do dedo mínimo). Sendo AA afetado,
Aa afetado e aa normal.

🧬 Herança autossômica recessiva

- É aquela cujo gene que a determina está localizado em um autossomo e se
manifesta apenas se esse gene está presente em dose dupla no genótipo.
Exemplo: albinismo (indivíduos portadores são apenas aa). Nesse caso, a grande
maioria da população é AA (para essa possível determinação, basta ser analisada
a genealogia familiar, porém não é 100% verídica).

- A característica é autossômica porque:

● aparece igualmente em homens e mulheres;
● pode ser transmitida diretamente de homem para homem;
- A característica é dominante porque:
● ocorre em todas as gerações (não há saltos de gerações);
● só os afetados têm filhos afetados;
● em média, um afetado tem 50% de chance dos seus filhos serem afetados.
- A característica é recessiva porque:
● há saltos de gerações;
● os afetados, em geral, possuem genitores normais, portanto, indivíduos não afetados podem ter
filhos afetados;
● em média, 25% dos irmãos de um afetado são também afetados.
- O casamento entre indivíduos consanguíneos aumenta a probabilidade de homozigose e de genes
autossômicos recessivos raros. Quanto mais rara for uma característica na população, maior será a
frequência de consanguinidade entre os genitores afetados (prevista no artigo 1.521 do Código Civil).

*Variação na expressão dos genes

- Penetrância incompleta: o indivíduo apresenta o gene para a
doença, mas não se manifesta, ou seja, apenas uma parcela dos
portadores do genótipo apresenta o fenótipo correspondente. Essa
variação na expressão dos genes é mais facilmente observada em
características dominantes, cujos indivíduos portadores dos genes
não manifestam a característica.
- Expressividade variável: refere-se ao grau com que um gene se manifesta no fenótipo, indo da expressão
mais leve à mais grave, ou seja, há variação na intensidade da expressão gênica em indivíduos diferentes.
Apresenta fenótipos brandos ou severos.
EX 1: polidactilia - doença de herança autossômica dominante com penetrância incompleta
(aproximadamente 10 vezes mais comuns em indivíduos negros do que em caucasoides) e expressividade
variável.
EX 2: ptose palpebral congênita hereditária 1 - tem caráter autossômico dominante com penetrância
incompleta e expressividade variável.
- Pleiotropia: é a denominação utilizada para definir um gene que apresenta efeitos fenotípicos múltiplos. Ou
seja, é um mecanismo genético controlador de várias características a partir da expressão de um único
gene.

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EX 1: fenilcetonúria - doença autossômica recessiva, decorrente de mutações no gene da enzima PAH. É

uma doença rara, congênita e genética , na qual a pessoa nasce sem a capacidade de quebrar
adequadamente moléculas de um aminoácido chamado fenilalanina.
EX 2: Síndrome de Marfan - Afetados, possuidores do alelo dominante para a síndrome (afeta a produção
de elastina) apresentam aracnodactilia, que se caracteriza pelos dedos curvos, longos e afilados como
pernas de aranha, acompanhada de outras anomalias ósseas e defeitos nos olhos.

*Xeroderma pigmentoso
- Herança autossômica recessiva.
- Caracterizada pela alta sensibilidade à radiação ultravioleta.
- Vilarejo de Goiás: incidência de 1 para 338, no planeta a média é de um caso em 1 milhão de pessoas.

*Síndrome de Ehlers-Danlos
- É predominantemente autossômica dominante, apesar de existir variáveis recessivas.
- Mutações dos genes que codificam os tipos de colágeno.
- Caracterizada: hiperextensibilidade da pele, hipermobilidade das articulações, cicatrizes atróficas…

*Herança ligada ao sexo ou herança ligada ao X

- A herança ligada ao sexo corresponderia aos genes situados nos cromossomos sexuais X e Y.
- Doenças genéticas humanas ligadas ao X são muito mais comuns em homens do que em mulheres devido
ao padrão de herança ligada ao X (apenas um X).
- Nas mulheres, as relações de dominância e recessividade dos genes situados no X são semelhantes aos
dos autossomos, pois elas possuem dois cromossomos X. Assim, as mulheres podem ser homozigoto
𝐴 𝐴 𝐴 𝑎 𝑎 𝑎
dominante (𝑋 𝑋 ), heterozigotas (𝑋 𝑋 ) ou dominante recessiva (𝑋 𝑋 ).
- Nos homens, que são hemizigotos para os genes situados no cromossomo X, pois só possuem um deles,
𝐴 𝑎
qualquer gene se manifesta no seu fenótipo. Genotipicamente, os homens podem ser 𝑋 𝑌 ou 𝑋 𝑌.
- A característica é ligada ao sexo, pois não se distribui igualmente nos dois sexos, e não há transmissão
direta de homem para homem.
- Herança recessiva ligada ao sexo: distrofia muscular progressiva de duchenne (DMD). A característica é
recessiva porque:
● há mais homens afetados que mulheres afetadas;
● os homens afetados geralmente têm filhos e filhas normais;
- Herança dominante ligada ao sexo: Sìndrome de Rett (deficiência mental e neurodegeneração). A
característica é dominante porque:
● há mais mulheres afetadas do que homens afetados;
● os homens afetados têm 100% das suas filhas afetadas, mas 100% dos seus filhos do sexo
masculino são normais; já as mulheres afetadas podem ter 50% de seus filhos de ambos os
sexos também afetados.

*Herância holâmbrica ou restrita ao sexo

- São exclusivas do cromossomo Y, só ocorrem nos indivíduos do sexo masculino.
- Passam de geração a geração, sempre pela linhagem masculina.
- Exemplo: gene SRY, azoospermia (fatores de fertilidade), hipertricose auricular.

*Herança limitada pelo sexo

- São características determinadas por genes autossômicos.
- Afetam uma estrutura ou função do corpo presente apenas em um dos sexos.
- Exemplos:
● virilização de crianças do sexo feminino, que leva a formação do pseudo-hemafrodita feminino;

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● desenvolvimento de mamas e lactação em mulheres.

*Herança influenciada pelo sexo

- São características determinadas por genes autossômicos.
- Se comportam como dominantes em um sexo e recessivo em outro.
- Exemplo: calvície- o gene C atua como dominante na presença de testosterona:
● homem calvo: Cc e CC;
● mulher calva: cc.

Hemoglobinopatias
*Hemoglobina
- A hemoglobina é uma proteína presente nos glóbulos vermelhos,
responsável pela sua coloração.
- Presente no citoplasma das hemácias.
- Tem como função realizar o transporte de oxigênio ao organismo.
- Pode se apresentar de diferentes formas, sendo a hemoglobina A a mais
comum em indivíduos adultos.
- A hemoglobina A é formada por duas unidades de alfa e duas unidades de
beta.
- Os genes que darão origem às globinas são produzidas em dois
grupamentos gênicos (famílias multigênicas): grupamento Alfa, no
cromossomo 16 e grupamento Beta, no cromossomo 11.
- Existem outras variantes normais da globina, que são sintetizadas
conforme o desenvolvimento do homem. Ex. Globinas delta, gama,
épsilon e zeta.

*Ontogenia
- As diferentes cadeias da hemoglobina são formadas em estágios
diferentes, antes e após o nascimento, e em células e órgãos
específicos.
- A globina épsilon é embrionária, e predomina até o 3° mês de
desenvolvimento embrionário.
- A Hb F predomina no oitavo mês de vida fetal (em torno de 90% do conteúdo total hemoglobínico),
diminuindo seu conteúdo de 50% a 80% ao nascimento.
- A Hb A atinge concentrações próximas ao nascimento, passando a aumentar, até que no sexto mês de vida
pós-natal constitui 95% do conteúdo total de hemoglobina do indivíduo.

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*Variantes normais da hemoglobina

- Há centenas de hemoglobinas variantes normais, principalmente devido a mutações na cadeia beta.
- Hb Porto Alegre: tem cisteína em vez de serina, na posição 9 da cadeia beta.
- Hb Campinas: há troca da alanina por valina, na posição 26 da cadeia alfa.

*Hemoglobinas anormais
- As hemoglobinas anormais costumam abranger as que são consideradas variantes, bem como as
hemoglobinas normais com alterações quantitativas.
- Essas principais variantes podem ser classificadas em duas categorias principais:
● variantes estruturais;
● defeitos de síntese das hemoglobinas.
- Nas hemoglobinopatias estruturais ocorre a alteração em uma ou mais cadeias da
hemoglobina. Na grande maioria dos casos, tais alterações são causadas por mutações
de ponto, que determinam a troca de um aminoácido por outro.
Exemplo: Hemoglobina S - a única diferença estrutural entre a HbS e a HbA ocorre na
posição 6 da cadeia beta da hemoglobina, onde o ácido glutâmico é substituído por
valina.
- Entre as hemoglobinopatias estruturais, a hemoglobina S é a mais
comum das alterações hematológicas hereditárias conhecidas no
homem;
- Sua etiologia é gênica, com padrão autossômico recessivo;
- Em sua forma homozigótica (HbS/HbS) é denominada anemia
falciforme/siclemia;
- Em sua forma heterozigótica (HbA/HbS) é denominada traço
falcêmico;
- As células falcizadas passam, então, a apresentar a forma de foice com manifestações
variáveis em seu portador, dependentes da quantidade de hemoglobina S produzida.
- Os altos índices falcêmicos das populações africanas e algumas populações brasileiras coincidem com
áreas endêmicas com um tipo de malária que é fatal. Os heterozigotos (HbA/HbS) com traço falcêmico são
mais protegidos do que os homozigotos normais (HbA/HbA), devido à estrutura das hemácias e sua relação
com a multiplicação dos parasitas.
- Nas hemoglobinopatias por deficiência de síntese, ocorre uma depressão parcial ou total da síntese de
um ou mais tipos de cadeias polipeptídicas da globina, determinando as talassemias (mar de sangue).
Existem dois tipos: talassemias do tipo alfa (afeta as cadeias Alfa) e talassemias do tipo beta (afeta as
cadeias Beta).
- A talassemia Alfa caracteriza-se pela deficiência na produção da globina Alfa. Há, em cada
indivíduo, 4 genes para a globina Alfa no cromossomo 16. A causa primária das Alfa
Talassemias é deleção gênica, que acarreta fenótipos diferentes, ao ocorrer em 1, 2, 3 ou nos 4
loci do globina Alfa.
- A talassemia Beta caracteriza-se pela deficiência na produção da globina Beta. Há, em cada
indivíduo, 2 genes para a globina Beta; um gene em cada um dos cromossomos 11. A causa
primária das Beta Talassemias não é deleção gênica, mas redução ou supressão da síntese da
cadeia Beta, resultante de mais de 100 diferentes mutações pontuais.
● portadores heterozigotos (deleção de um alelo beta), que geralmente
são assintomáticos, pertencem ao grupo da talassemia menor ou traço β
-talassêmico;
● já a deleção do dois alelos beta, é a mais grave, onde o paciente é
dependente de transfusões, pertencente ao grupo da talassemia maior.

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Transtornos metabólicos
- Todos nós somos compostos por moléculas complexas, e essas podem ser sintetizadas endogenamente ou
obtidas do ambiente.
- Alterações nos processos de construção ou desconstrução por fatores genéticos podem alterar qualquer
etapa da via.
- Essas moléculas são permanentemente sintetizadas, degradadas, excretadas e, algumas vezes,
recicladas, por meio de processos metabólicos, por sequências de passos anabólicos ou catalíticos,
mediados por enzimas, essas codificadas por genes.
- A maioria dos erros metabólicos hereditários, nos quais seja identificado um produto gênico deficiente ou
anormal, pode ser diagnosticada pré-natalmente.
- A via metabólica pode ser bloqueada em qualquer etapa, se a enzima necessária para a via estiver
deficiente ou ausente.
- Os transtornos metabólicos, são chamados de “erros inatos do metabolismo”, ou seja, o indivíduo já nasce
com ele.
- Uma avaliação conservadora estima que a incidência de distúrbios metabólicos seja de aproximadamente
um em cada 2.500 nascimentos, ou de 10% de todas as condições monogênicas em crianças.

*Alcaptonúria (AKU)
- É causada pela deficiência da enzima oxidase do ácido homogentísico, que
converte este ácido em ácido maleilacetoacético.
- A enzima não é produzida, ou produzida de modo defeituoso.
- Deficiência determinada por um gene autossômico recessivo.
- Portanto, o ácido homogentísico (HGA) não é degradado e é excretado em
grandes quantidades na urina, escurecendo-a em contato com o ar.
- Assim, foi classicamente referida como “a doença da urina negra”.
- A diminuição da ingestão de fenilalanina retarda a progressão da doença.
- Frequência: 1/200.00.

*Fenilcetonúria (PKU clássica)

- O bloqueio enzimático é causado pela falta da enzima fenilalanina-hidroxilase,
que converte a fenilalanina em tirosina no fígado.
- O bloqueio enzimático acarreta também deficiência de tirosina, com a
consequente redução na formação de melanina, motivo pelo qual os afetados
tendem a ter pele, cabelos e olhos claros.
- Por essa via, o paciente com fenilcetonúria é albino, porém existem outras
vias responsáveis pela síntese de dopamina.

*Albinismo oculocutâneo
- É provocado pela ausência completa de melanina ao nascer (tirosina negativo) ou pela baixa produção de
melanina (tirosina- positivo) ao longo da vida.
- A falta de tirosinase no melanócito bloqueia a via metabólica que leva a tirosina em melanina por meio da
DOPA, não havendo portanto o pigmento melanina no cabelo, na pele e na íris.
- Esse tipo de albinismo apresenta heterogeneidade genética e bioquímica.

*Tirosinemia
- A tirosinemia é causada pela falta da enzima necessária para metabolizar o aminoácido tirosina.
- Classificadas em três tipos, cada qual com a deficiência de uma enzima ou fator.

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*Galactosemia
- Herança autossômica recessiva.
- Resulta da deficiência da enzima galactose-1-fosfato-uridiltransferase que normalmente converte a
galactose em glicose.
- A triagem neonatal para galactosemia é muito difundida. A
identificação precoce permite um tratamento imediato, que
consiste basicamente na exclusão da galactose da dieta.
- Mutações no gene que codifica a GAL-1-P-uridil transferase são
as causas mais comuns da galactosemia.
- A não realização de testes para a doença e o não tratamento
adequado tem como consequências, a sepse, a hiperamonemia e
choque, levando à morte.
- Mas no longo prazo, acarreta a deficiência de crescimento,
atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual e falência
ovariana nas mulheres.

*Hipercolesterolemia
- Herança autossômica dominante.
- Caracterizada pela elevação do nível plasmático de colesterol acima dos valores considerados normais.
- Os altos níveis de colesterol em pessoas com hipercolesterolemia hereditária são devido aos níveis
elevados de LDL, em consequência da deficiência de receptores de LDL ou de sua função defeituosa.

*Teste do pezinho
- Exame responsável por identificar várias doenças incluindo alguns Transtorno Metabólicos e
Hemoglobinopatias.
- A versão básica é oferecida tanto pela rede pública (SUS), quanto pela rede privada e identifica seis tipos
de doença:
● Fenilcetonúria
● Hipotireoidismo congênito
● Deficiência de biotinidase
● Fibrose cística
● Anemia falciforme
● Hiperplasia adrenal congênita (HAC)- é uma das causas de pseudo-hermafrodita feminino
(46,XX), determinado pela genitália externa masculinizada. Na HAC há a produção de uma
substância análoga a testosterona.
- Teste do Pezinho Expandido: disponibilizado exclusivamente pela rede particular, que detecta muitas outras
doenças (até 60), verificando, dentre elas, a presença de metabólitos anormais no sangue.