GA GENÉTICA

M CATEGORIAS DAS DOENÇAS GENÉTICAS

DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS (GERALMENTE SEGUE PADRÕES

CLÁSSICOS)
Mutação em genes individuais.
 Doenças autossômicas recessivas
 Doenças autossômicas dominantes
PARA TREINAR  Doenças ligadas ao x

DISTÚRBIOS NÃO CLÁSSICOS

Fazer exercícios de heredograma.  Doenças mitocondriais
 Mutação dinâmicas
 Epigenética
COMPOSIÇÃO
DISTÚRBIOS CROMOSSÔMICOS
ALÉLICA NO LOCUS DISTÚRBIOS MULTIFATORIAIS

Homozigoto → par de alelos

idênticos para o locus gênico
Heterozigoto → alelos diferentes
para o locus gênico LEI DE MENDEL

1ª LEI
Segregação dos fatores.
Separação dos cromossomos homólogos na primeira divisão meiótica.
EXPRESSÃO DO
FENÓTIPO DADO 2ª LEI DE MENDEL
Segregação independente
UM ALELO Quando os cromossomos homólogos se separam uns dos outros, a
MUTANTE segregação de Y e y é aleatória em relação à segregação de R e r

Dominante 3ª LEI DE MENDEL

● Fenótipo expresso em Dominância e recessividade
heterozigotos e homozigotos para Dominância é simplesmente uma função da maneira pela qual a regulação
o alelo bioquímica dos fenótipos pode tamponar contra a influência deletéria de
mutante uma mutação recessiva..
Recessivo .
● Fenótipo expresso
exclusivamente em homozigotos
para o alelo
 SN SEU NOME

Mutante

EXPERIÊNCIA VOLUNTÁRIA OU DE
HOMOZIGOTO LIDERANÇA
VERDADEIRO X Você comandou uma equipe em seu clube, liderou um projeto para a sua
HETEROZIGOTO instituição de caridade preferida ou editou o jornal da sua escola? Descreva
experiências que ilustrem suas habilidades de liderança.
COMPOSTO
Um fenótipo recessivo (aa)
apresenta-se ao nível molecular de
duas formas:
 Mudança de aminoácido que gera um fenótipo de doença diferente, mas mesmo assim não é funcional.
 Heterozigoto composto é mais comum.
 A gravidade vai depender do gene.

DOMINANCIA INCOMPLETA
Um alelo não produz enzima ativa suficiente para catalisar pigmento vermelho o bastante no heterozigoto como dois
alelos fazem no homozigoto. Tal dominância incompleta afeta as formas nas
quais os genótipos são expressos fenotipicamente.
Em nível bioquímico, quase todos os traços provavelmente apresentam dominância incompleta até certo ponto.

VARIAÇÕES FENOTÍPICAS
 Interações gênicas
Um gene pode mascarar o efeito do outros (calvice x cor do cabelo)

 Ambiente
Temperatura e exposição ao sol x produção de melanina (Ex: Fenilcetonúria)
 SN SEU NOME

 Penetrância
- Probabilidade de que um gene tenha qualquer expressão fenotípica
- Penetrância completa
Expressão do fenótipo é 100% entre os indivíduos que apresentam o genótipo apropriado
- Penetrância incompleta
Expressão do fenótipo é menor que 100% entre os indivíduos que apresentam o genótipo apropriado.

 Expressividade
- Gravidade da expressão fenotípica entre os indivíduos que têm o mesmo genótipo deletério.
- Expressividade variável
Gravidade da doença difere nas pessoas que tem o mesmo genótipo.
 O desafio do clínico no cuidado de famílias é não deixar passar sinais sutis de um distúrbio em um membro da
família e, como resultado, tanto confundir expressividade leve ou falta de penetrância quanto inferir que esse
indivíduo não tem o genótipo deletério.

 Pleiotropia
Um único gene ou par de genes frequentemente produz múltiplos efeitos fenotípicos diferentes em vários sistemas.

 Heterogeneidade genética
Fenótipos similares → genes ou alelos diferentes que levam ao mesmo fenótipo (ex: retinose pigmentar)
- Até padrões de Herança podem ser diferentes.

HERANÇA MONOGÊNICA
Distúrbios monogênicos (geralmente segue padrões clássicos)
- Mutações em genes individuais (monogênica)
Autossômica ou Ligada ao Sexo

HERANÇA LIGADA AO SEXO

Genes mutados presente em locus nos cromossosmos X ou Y
❒ Herança holândrica (cromossomo Y) → significado
clínico limitado
❒ Genes funcionais no cromossomo X → entre 800- 1400
Herança ligado ao sexo = Herança ligada ao X
Fenótipos mais graves em homens (hemizigotos para genes ligados ao X)
 SN SEU NOME

❒ Transmissão homem-homem não é observada

❒ Fenótipo em mulheres dependem da Lyonização
Lyonização → inativação aleatória do cromossomo X em cada célula durante a embriogênese

HERANÇA LIGADA AO X RECESSIVA

❒ Quase exclusivamente homens afetados
❒ Transmissão de mulheres não afetadas ou portadoras para seus filhos
❒ Homens afetados podem transmitir para seus netos através de suas filhas portadoras obrigatórias

RISCO DE RECORRÊNCIA – HERANÇA MENDELIANA

Homem normal x Mulher portadora
 25% → filho afetado
 25% → filha portadora
 50% → filhos normais
❒ Homem afetado x Mulher normal
 Todas filhas portadoras
 Todos filhos não afetados
 50% → filho normal
 50% → filha portadora
❒ Homem afetado x Mulher portadora
 25% → filho afetado
 25% → filha afetada (raro)
 25% → filha portadora

DISPLASIA ECTODÉRMICA HIPOIDRÓTICA

Alterações nos derivados da ectoderme causam problemas na pele, no cabelo, nos dentes e nas unhas.
❒ A consequência médica mais grave dessa condição é que homens afetados terão uma escassez de glândulas
sudoríparas (superaquecimento → lesão cerebral e morte).
❒ Mutação no gene EDA1
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DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

❒ Fraqueza muscular progressiva iniciada na infância
❒ Comprometimento cardíaco e/ou respiratório
❒ Ligada à ausência de uma proteína chamada Distrofina
❒ Prevalência 1:3.500 meninos
❒ 1/3 dos casos são mutações novas
❒ 2/3 dos casos são herdados através de uma mãe portadora assintomática

HERANÇA LIGADA AO X DOMINANTE

❒ Homens e mulheres são afetados, frequência maior em mulheres
❒ Mulheres menos gravemente afetadas que homens
❒ Excesso de mulheres afetadas nos heredogramas (hemizigose letal em homens)
 Risco de Recorrência – Herança Mendeliana
❒ Homem afetado
 Todas filhas afetadas
 Nenhum filho afetado
❒ Mulher afetada
 25% filho afetado
 25% filha afetada
 25% → filho normal
 25% → filha normal
 50% filho e filha afetada
❒ Homem e Mulher afetados (raro)
 Heterozigoze → 75% da prole afetada
 Homozigoze → toda prole afetada
 SN SEU NOME

SÍNDROME DE AICARDI
❒ Mulheres afetadas apresentam acentuado atraso no desenvolvimento neurológico e convulsões difíceis de serem
controladas.
❒ Achados oculares acentuadamente anormais que incluem atrofia óptica, coloboma do nervo óptico,
coriorretinopatia, lacuna coriorretinal, deslocamento da retina, catarata e nistagmo.
❒ Letalidade masculina

LIMITADA PELO SEXO

 Existem genes que apesar de estarem situados em autossomos, se expressam somente em um ou outro sexo, como
por exemplo características sexuais secundárias (formação do espermatozoides ou útero prolapso)
 Ex: Puberdade precoce limitada ao sexo masculino

INFLUENCIADA PELO SEXO

 Genes localizados nos autossomos com manifestação diferenciada nos sexos - Ex. Maior frequência de lábio
leporino e gota em homens e uma maior frequência de fenda palatina, espinha bífida e câncer de mama em mulheres.
 Pode ser devido à influência dos hormônios sexuais.
 Predominante em homens

HERANÇA NÃO CLÁSSICO

❒ Herança mitocondrial (pode ser monogênica)
❒ Herança epigenética
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HERANÇA MITOCONDRIAL
Nem todo RNA ou proteína sintetizados em uma célula são codificados pelo DNA nuclear; uma quantidade pequena,
porém importante, é codificada por genes no DNAmt.
 37 genes que codificam 13 subunidades de enzimas envolvidas na fosforilação oxidativa
rRNAs e tRNAs → tradução dos transcritos dos polipeptídeos codificados pela mitocôndria.
 Células somáticas 1000 a 2000 mitocôndrias por célula 2 a 10 cópias de DNAmt por mitocôndria
Células que demandam mais energia irão possuir mais mitocôndrias.
 A taxa de mutação do DNAmt é 10x maior que a do DNA nuclear

❒ Fosforilação oxidativa
Cerca de 1300 Proteínas mitocondriais
> 250 genes associados com distúrbios da cadeia respiratória
Cerca de 70 Proteínas participam diretamente dos 5 complexos de fosforilação oxidativa.

HERANÇA MATERNA
❒ As mitocôndrias do espermatozoide normalmente não estão presentes no zigoto, de modo que apenas o mtDNA
materno é transmitido para a geração futura.
As mutações podem ser por Deleções ou Mutações pontuais (SNP e SNV)

SEGREGAÇÃO REPLICATIVA
❒ Na divisão celular, as cópias múltiplas do mtDNA de cada mitocôndria em cada célula se replicam de forma
aleatória
❒ As mitocôndrias se distribuem de forma aleatória entre as duas células‐
filhas.
❒ Esse processo pode resultar numa variabilidade significativa de manifestações de distúrbios mitocondriais entre
diferentes tecidos e/ou entre diferentes pacientes.

❒ Homoplasmia → situação em que uma célula contém uma população pura de DNAmt normal ou de DNAmt
mutante
 SN SEU NOME

❒ Heteroplasmia → presença de uma mistura de moléculas de DNAmt normal e mutante dentro de uma
célula.

❒ O fenótipo associado a uma mutação de DNAmt dependerá da proporção relativa de DNAmt mutante e normal nas
células de um determinado tecido.

Divergência no padrão do DNA mitocondrial – Limiar para a expressão fenotípica é geralmente de 50% de DNA
mutado.

LIMIAR FENOTÍPICO
❒ O Efeito de Limiar Fenotípico é um fenômeno no qual a expressão fenotípica de uma doença mitocondrial dentro de
um sistema orgânico depende da(o):
 Gravidade da mutação (local importante onde acontece a mutação)
 O número relativo de mtDNA mutante
 Quantidade de energia que a célula necessita – Dependência da célula da energia mitocondrial

O fenótipo pode ser expresso mesmo se a porcentagem de mtDNA mutante for inferior a 50% se a mutação for
suficientemente grave.

GARGALO DE GARRAFA (BOTTLENECK)

Redução da diversidade durante a ovogênese.
Seleção das mitocôndrias normais.
Reduzindo as chances de uma doença mitocondrial.
 SN SEU NOME

CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA MITOCONDRIAL

❒ Quais os impactos da segregação replicativa, o limiar fenotípico e o efeito bottleneck para o estudo de uma doença
mitocondrial?

 Penetrância reduzida

 Expressão variável

 Pleiotropia

CARACTERÍSTICAS DA HERANÇA MITOCONDRIAL

❒ Todos os filhos e filhas de mulheres homoplasmáticas para uma mutação herdarão a mutação; os filhos e filhas de
um homem portador de uma mutação semelhante quase sempre não irão herdá‐las.

❒ Mulheres heteroplasmáticas para mutações irão passá‐las para todos os seus filhos e filhas. Contudo, o risco e a
gravidade da doença podem variar de forma considerável. As deleções em heteroplasmia geralmente não são
herdáveis.
❒ Pleiotropia e a expressividade variável são frequentes a entre os diferentes membros afetados da família
(heteroplasmia).

DOENÇAS MITOCONDRIAIS
❒ A gama de doenças clínicas resultantes de mutações do DNAmt é diversa

❒ A prevalência de mutações do DNAmt foi estimada em cerca de 1:8.000

❒ Três tipos de mutações foram identificadas no DNAmt:

 Rearranjos que geram deleções ou duplicações da molécula de DNAmt;
 Mutações pontuais em genes de RNAt ou RNAr que prejudicam a síntese proteica mitocondrial;
 SN SEU NOME

 Mutações missense em regiões codificantes de genes que alteram a atividade de uma proteína da fosforilação
oxidativa.

SÍNDROME DE KEARNS - SAYRE

❒ Múltiplas deleções únicas (ovócitos) no DNA mitocondrial (não herdada)
❒ Oftalmoplegia externa progressiva, retinopatia pigmentar e bloqueio de condução cardíaca
❒ Sinais iniciam antes dos 20 anos